一种西他列汀及其盐的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种西他列汀及其盐的合成方法，以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料，经过酯化、还原、氧化和Witting反应后，得到4-（2,4,5-三氟苯基）-2-丁烯乙酯，或经过还原、氧化和Witting反应后，得到4-（2,4,5-三氟苯基）-2-丁烯乙酯。然后在丁基锂或六甲基二硅氮烷钠作用下，与手性胺进行氢胺化反应，构筑手性氢胺化产物，再经过酯水解、缩合、氢化三步反应得到西他列汀。该西他列汀的合成方法的原料价廉易得，步骤较少，操作容易，可以有效地降低成本。该方法可以得到高纯度的西他列汀，经成盐后得到的磷酸西他列汀HPLC纯度和ee值都在99%以上，可以应用于医药领域。
【专利说明】一种西他列汀及其盐的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种西他列汀及其盐的合成方法。
【背景技术】
[0002]7-[ (3R)-3-氨基-1-氧-4- (2，4，5_ 三氟苯基)丁基]_5，6，7，8_ 四氢 _3_ (三氟甲基)-1，2，4_三唑并[4，3-a]吡嗪，又称为西他列汀(结构如式(1)所示)，是由美国默克公司研发的一种新型抗II型糖尿病药物，2006年10月被美国FDA批准上市，是第一个用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制剂类药物，常以磷酸盐形式入药。西他列汀能提高血浆中的GLP-1、GIP的活性，轻度增加其含量并能减弱GLP-1代谢物的拮抗作用，同时，西他列汀刺激胰岛素分泌具有血糖依赖性，故能大大降低传统口服降糖药低血糖副作用的发生率。
[0003]
【权利要求】
1.一种西他列汀的合成方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)2,4,5-三氟苯乙酸或2，4，5-三氟苯乙酸的酯在还原剂的作用下发生还原反应得到2,4, 5-三氟苯乙醇; 其中，所述的2，4，5-三氟苯乙酸的酯通过2，4，5-三氟苯乙酸与C1~C3烷基醇的酯化反应制备得到； (2)步骤(1)得到的2，4，5-三氟苯乙醇在氧化剂的作用下发生氧化反应得到2，4，5-三氟苯乙醛； (3)步骤(2)得到的2，4，5-三氟苯乙醛与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生第一Wittig反应，得到(E)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯； (4)步骤(3)得到的(E)-4-(2，4，5-三氟苯基)-丁-2-烯酸乙酯与(R)-(+)_N_苄基-1-苯乙胺发生氢胺化反应，得到氢胺化产物； (5)步骤(4)得到的氢胺化反应在酸性条件下进行酯水解反应，得到的水解中间体与3-(三氟甲基)_5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪在有机碱和酰氯存在的条件下，发生酰胺化反应得到酰胺化产物； (6)步骤(5)得到的酰胺化产物在催化剂和氢气的作用下发生脱苄反应，生成所述的西他列汀。
2.根据权利要求1或2所述的西他列汀的合成方法，其特征在于，步骤(1)的还原反应中，所述的2，4，5-三氟苯乙酸的酯所用的还原剂为二异丁基氢化铝； 所述的2，4，5-三氟苯乙酸所用的还原剂为硼烷。`
3.根据权利要求1所述的西他列汀的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的还原反应所用的溶剂为四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的西他列汀的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸或活性二氧化锰。
5.根据权利要求4所述的西他列汀的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸时，所述的氧化反应的溶剂为乙腈； 所述的氧化剂为活性二氧化锰时，所述的氧化反应的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯或乙酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的西他列汀的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的氢胺化反应在丁基锂或六甲基二硅氮烷钠的作用下进行。
7.根据权利要求1所述的西他列汀的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述的有机喊为二乙胺或N, N- 二异丙基乙胺； 所述的酰氯为三甲基乙酰氯。
8.根据权利要求1所述的西他列汀的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，所述的脱苄反应在C1~C5醇溶剂中进行。
9.根据权利要求1~8任一项所述的西他列汀的合成方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)替换为如下步骤: (A)在碱的作用下，(甲氧基甲基)三苯基氯化鱗与2，4，5-三氟苯甲醛发生第二Wittig反应，得到1，2, 4- 二氟-5- (2-甲氧基乙烯基)苯； (B)在酸性条件下，步骤(A)得到的1，2，4_三氟-5-(2-甲氧基乙烯基)苯发生去甲基化反应，得到2，4，5-三氟苯乙醛。
10.一种西他列汀盐的合成方法，其特征在于，包括:将由权利要求1~9任一项的合成方法得到的西他列汀与酸进行反应，得到所述的西他列汀盐； 所述的酸为盐酸、硫酸或磷酸。
【文档编号】C07D487/04GK103819475SQ201410047793
【公开日】2014年5月28日 申请日期:2014年2月11日 优先权日:2014年2月11日
【发明者】张玉红, 姚金忠, 钱洪胜, 林聪 , 鲁国斌, 唐家兴, 沈创 申请人:浙江新和成股份有限公司, 浙江大学