奈必洛尔中间体的制备及纯化方法
【专利摘要】本发明涉及一种奈必洛尔中间体的制备及纯化方法，具体地说，涉及一种制备及纯化式(I)的2-氯-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)乙酮改进方法，该化合物是合成奈必洛尔的关键中间体。通过本发明方法高收率(达到85％以上)、高纯度(99％以上)获得了该关键中间体高纯度的固体，操作简便，宜于工业化生产。
【专利说明】奈必洛尔中间体的制备及纯化方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及奈必洛尔中间体的制备及纯化方法，具体地说，涉及抗高血压药物盐酸奈必洛尔的关键中间体2-氯-1-(6-氟-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃_2_基)乙酮的一种改进的制备及纯化方法。属于药物化学领域。
【背景技术】
[0002]奈必洛尔(Nebivolol hydrochloride)是一种强效、选择性的第三代β受体阻滞剂，可以提高一氧化氮的水平，具有舒张血管效应。它具有碱性，可以制成各种相应的盐，市售产品是以盐酸盐的形式存在的。
[0003]已有很多文献报道了该物质的合成，例如专利CN200580025850.6公开了通过化合物a (含有2组对映异构体，分别为RR/SS和RS/SR)的其中一组对映异构体(如:RR/SS)为起始原料，与苄胺反应，再与化合物a另一组对映异构体(如:RS/SR)反应，接下来经氢化脱苄基、与HCl成盐，最后再重结晶得盐酸奈必洛尔成品。
[0004]且已有专利CN102471325A公开了可以通过精馏的方法来分离收集化合物a的2组对映异构体(RR/SS和RS/SR)。
[0005]因而，化合物a被认为是奈必洛尔制备过程中的重要中间体。
[0006]
【权利要求】
1.式⑴的2-氯-1-(6-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并批喃-2-基)乙酮的制备方法,其包括由式(II)的1-二甲基亚砜基亚甲基-1-(6-氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲酮与氯化氢反应生成式(I)化合物的步骤，其特征在于，在所述步骤中加入水和二氯亚砜以发生反应产生氯化氢，为所述步骤提供氯化氢，
2.根据权利要求1所述的方法，其中加入相同摩尔的水和二氯亚砜。
3.根据权利要求1一 2所述的方法，其中式(II)化合物、水、二氯亚砜的摩尔比为(I~2):1:1，优选为(1.5 ~1.9):1:1。
4.根据权利要求1一 3所述的方法，其中在O~15°C下(优选O~10°C下)依次加入水和二氯亚砜。
5.根据权利要求1一 4所述的方法，其还包括将生成式(I)化合物的反应产物通过后处理步骤和重结晶步骤制得式(I)化合物的固体。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述的后处理步骤为生成式(I)化合物的反应结束后，除去反应溶剂，向其中加入有机溶剂进行萃取，分别用碱水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后，除去溶剂后得含式(I)化合物的油状物。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述的重结晶步骤为将后处理步骤所制得的含式(I)化合物的油状物中加入非极性溶剂，溶解澄清后，搅拌析晶，分离所析出固体，即得式(I)化合物的固体。
8.根据权利要求5— 7所述的方法，其中，后处理步骤中，所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷或氯仿，所述碱水溶液中的碱选自NaHC03、NaCO3> KHCO3> K2CO3> NaOH或KOH。
9.根据权利要求5— 8所述的方法，其中，重结晶步骤中，所述的非极性溶剂为C4~CS的开环醚，其中优选异丙醚或者甲基叔丁基醚，更优选为异丙醚。
10.根据权利要求1一 9所述的方法，其特征在于，该方法包括下列步骤: (1)将式(II)化合物与四氢呋喃加入到反应器中开搅拌，得溶液，备用； (2)在O~15°C下依次加入水和二氯亚砜，维持该温度搅拌15~60分钟； (3)在50~70°C，搅拌反应2~10小时； (4)反应结束后，冷却，减压蒸溶剂至尽，向其中加入有机溶剂萃取，并分别用碱水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后，减压蒸溶剂至干，得油状物； (5)向上述油状物中加入非极性溶剂，在40~70°C下溶解澄清，于-5~10°C下搅拌析晶，抽滤，40°C下干燥，得式(I)化合物。
【文档编号】C07D311/04GK104016954SQ201410250939
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年6月6日 优先权日:2014年6月6日
【发明者】葛纪龙, 沈征, 董秀忠, 屠永锐, 彭文, 毛秋霞, 王艳 申请人:常州市第四制药厂有限公司