一锅法制备阿考替胺盐酸盐的方法
【专利摘要】本发明涉及一种一锅法制备阿考替胺盐酸盐（化合物V）的方法，该方法是以式（I）所示的2,4,5-三甲氧基苯甲酸和式（II）所示的2-氨基噻唑-4-甲酸甲酯为原料，经缩合反应得到化合物III；通过选择合适的溶剂和控制反应条件，中间体III不经分离纯化，直接与式（IV）所示的N,N-二异丙基乙二胺进行氨化反应，最后成盐一锅法制备阿考替胺盐酸盐（化合物V），本发明用一锅法制备阿考替胺盐酸盐，减少了反应步骤，简化了操作过程，提高了生产效率，且安全环保，适合工业化生产。
【专利说明】一锅法制备阿考替胺盐酸盐的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及阿考替胺盐酸盐的制备方法【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 阿考替胺（acotiamide)，化学名为N_{2 -[双（1_甲基乙基）氨基]乙基} _2 -[(2 -羟基-4，5- 二甲氧基苯甲酰基)氨基]噻唑-4-甲酰胺盐酸盐三水合物，由阿斯利康 (Astellas)制药和泽里新药株式会社联合开发，于2013年6月6日在日本被批准用于治疗 功能性消化不良（FD)，是世界上第一个FD治疗药物，具有良好的疗效，无耐药性并显示高 安全性。
[0003]目前文献上报道的制备阿考替胺盐酸盐(化合物V)的方法主要有以下几种： 路线一 ：（1. W02012077673 (CN103237781 A) (2011))
【权利要求】
1. 一种一锅法制备式（V)
所示阿考替胺盐酸盐的方法，其特征在于，将式（I)
所示的化合物与式（II)
所示的化合物在缩合剂和碱的溶剂中加热缩合，得到式（III)
所示的化合物，化合物III不经分离，与式（IV)
所示的化合物氨化，最后用氯化氢成盐，得到阿考替胺盐酸盐(化合物V)。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，以DMF或DMAc为反应溶剂，在缩合剂 和碱的存在下，以式（I)所示的2，4，5-三甲氧基苯甲酸与式（11)所示的2-氨基噻唑-4-甲 酸甲酯进行缩合反应后，再添加式（IV)所示的Ν, N- 二异丙基乙二胺进行氨化反应，最后成 盐一锅法制备阿考替胺盐酸盐(化合物V)。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的制备方法，其特征在于，化合物I与化合物II 的摩尔配比为1 :1.(Γ2. 0，优选为1 :1. f 1. 5 ;化合物I与缩合剂的摩尔配比为1 :1.(Γ3. 0， 优选为 1 :1. (Τι. 5。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，缩合剂可选自鎗盐类TBTU，HATU, HBTU, TSTU，优选为 TBTU。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的制备方法，其特征在于，缩合反应温度为 55-105°C，优选为70-90°C，反应时间为6-24小时。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为有机碱，其 中有机碱可选自二异丙基乙胺、三乙胺，吡啶，优选为二异丙基乙胺。
7.根据权利要求1或权利要求2所述的制备方法，其特征在于，化合物I与化合物IV 的投料摩尔比为1 :1. 0?5· 0，优选1 :2. 0?4· 0。
8.根据权利要求1或权利要求2所述的制备方法，其特征在于，氨化反应温度为 120-150°C，优选130-140°C ;反应时间为4-10小时。
【文档编号】C07D277/56GK104045606SQ201410329900
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2014年7月11日 优先权日:2014年7月11日
【发明者】杜焕达, 丁建圣, 何永富, 王万青, 刘艳华 申请人:杭州新博思生物医药有限公司