葛根素磺酸钠的制备及其用途
【专利摘要】利用磺酸钠合成方法的理论基础，葛根素首先与浓硫酸进行磺化反应，其磺化产物再与碳酸钠的成盐反应，完成了对葛根素的结构修饰，首次制备得到了水溶性的葛根素磺酸钠。同时阐明了葛根素磺酸钠对心肌缺血的保护作用。本发明工艺步骤简单，纯度高，色泽好，制备量大。葛根素磺酸钠对大鼠心肌缺血的保护作用强于葛根素。
【专利说明】葛根素横酸纳的制备及其用途 -、【技术领域】
[0001] 本发明设及一种由葛根素制备葛根素横酸钢的制备方法，W及葛根素横酸钢的应 用。属中药现代化领域。包括在葛根素中引入亲水基团横酸钢基（-SOsNa)，制备葛根素横 酸钢；W及葛根素横酸钢对屯、肌缺血的保护作用。 二、【背景技术】
[0002] 屯、血管疾病是造成人类死亡的"第一杀手"。葛根素药理活性强，药效明确，毒副作 用少，安全范围广，葛根素在临床上广泛应用于治疗屯、脑血管疾病。
[0003] 葛根素具有碳巧异黄酬类物质化学结构的特点，水溶性和脂溶性均较差，影响了 其药效，限制了其广泛的应用。葛根素在水中的溶解度比较低，仅为4. 6g/l，吸收不完全， 口服生物利用度低，临床口服较大剂量才能达到有效的血药浓度和治疗效果，所W目前临 床上广泛使用的剂型为注射剂。即使是葛根素注射液，也因为葛根素在水中的溶解度比较 低的缘故在配置过程中也难W在有限的体积内达到相应的药物浓度，不能直接加工成注射 剂，所W现阶段临床所用的注射液均采用较高浓度的丙二醇为助溶剂。目前临床应用的2ml 葛根素注射液内含5〇1113或10〇1113葛根素，在21111葛根素注射液内需加50%的丙二醇，有时 丙二醇甚至达到60%。由于治疗上每个疗程的葛根素注射液的用量都比较大，溶液中加入 大量的丙二醇，存在下列弊端；①使得制备的液体的粘度较大，在制备过程中增加了过滤的 难度，影响了物料的利用率；②大量的丙二醇注入人体内，对人体存在一些潜在的副作用， 作为辅料与溶剂，丙二醇具有一定的中枢神经系统和呼吸系统毒性反应；⑨体外研究显示， 丙二醇可引起家兔及人红细胞全溶血毒性作用；④葛根素在水、醇混合液中对光和热不稳 定，易分解变色，影响产品质量，不易长期储存。
[0004] 为了增强葛根素的生物利用度和疗效，也为了避免葛根素注射液中因大量丙二醇 的加入给药物制剂带来的困难W及避免其对人体潜在的副作用，本发明利用横酸钢合成方 法的理论基础，分两步进行了横化和成盐反应，完成了对葛根素的结构修饰，首次制备得到 了水溶性的葛根素横酸钢，并阐明了其对屯、肌缺血的保护作用。其合成路线如下：
[0005]
【权利要求】
1. 葛根素磺酸钠的制备，其特征在于按以下步骤进行： ⑴葛根素磺酸钠粗品的制备：精密称取一定量葛根素，按照质量体积比g/mL加入 10?50倍量的98%的浓硫酸置于三口烧瓶中，在25?40°C温度下搅拌使葛根素全部溶解 并开始反应，持续搅拌20?60min后停止反应，冷切至室温。用滴管慢慢的加入饱和的碳 酸钠水溶液调pH至5?6,静置24h，析出白色沉淀。抽滤，用饱和碳酸钠水溶液洗绦沉淀 至中性，干燥得白色粗品。 (2)葛根素磺酸钠粗品的纯化：白色粗品以1. 5?3倍量的水溶解，过滤，滤液以20? 30倍粗品量的预处理过的AB-8大孔树脂装柱，依次用水、20%乙醇水溶液洗脱，收集20% 洗脱液，减压回收溶剂，得白色固体（纯度约为90% )。白色固体再以甲醇重结晶，即得葛 根素磺酸钠纯品。其产率在60 %左右，纯度95 %左右。
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1)中98%的浓硫酸的用量，按照质 量体积比g/mL，为葛根素的10?50倍量。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤⑴中的温度控制在25?40°C，反 应时间控制在20?60min。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（1)是以饱和的碳酸钠调节磺化产 物的pH，pH控制在5?6左右。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤⑵白色粗品是以AB-8大孔树脂进 行柱层析，洗脱方式为水、20%的乙醇水溶液依次洗脱。收集20%洗脱液，减压回收溶剂，即 得葛根素磺酸钠固体。
6. 权利要求1所述的葛根素磺酸钠应用于心肌缺血的保护作用。
【文档编号】C07D407/04GK104447718SQ201410552425
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2014年10月10日 优先权日:2014年10月10日
【发明者】袁叶飞 申请人:泸州医学院