多取代菲环类他汀内酯脱水化合物及其用途
【专利摘要】发明属于药物化学领域，提供了一种化合物，其结构式如下描述：、、或，这类化合物经测试具有抑制HMG-coA还原酶活性的效果，可作为新一代的潜在HMG-coA还原酶抑制剂。
【专利说明】多取代菲环类他汀内酯脱水化合物及其用途
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，尤其涉及一种他汀类药物，具体来说是一种多取代菲 环类他汀内酯脱水化合物及其用途。
【背景技术】
[0002] 高血脂是各种心脑血管疾病的诱因，人群流行病学调查表明，对于中国男性人群 而言，低密度脂蛋白（人体血液中脂质大多与白蛋白结合形成脂蛋白而存在）浓度每升高 lmmol/L即可使冠心病发病率上升36 %，而缺血性脑卒中风险增加31 %，在当今世界"三 商"（商血脂，商血压，商血糖）是各种疾病的风险因素或是其直接病症。各种医学和生物 学代谢研究证明，人体血液中血脂（脂蛋白）的含量与肝脏中的3-羟基-3-甲基戊二酞辅 酶 A 还原酶（3-Hydroxy-3-methylglutaryl_CoA Reductase，HMGR)活性有决定性的关联： HMGR 酶同底物 3-轻基-3-甲基戊二酞辅酶 A(3-Hydroxy-3-methylglutaryl_CoA，HMG-Co A)结合发生两次涉及四电子转移的还原反应而生成人体脂质合成的关键原料3, 5-二羟基 戊酸。3-羟基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶抑制剂（即市售的他汀类药物）是市场上销售 的主流降血脂药物，其中由美国辉瑞公司开发销售的阿托伐他汀钙制剂截至2008年销售 额为124亿美元，堪称医药史上的"重磅炸弹"。该类型药物由于在人体中经代谢会暴露出 同HMGR酶结合底物HMG-CoA相同的3, 5-二羟基戊酸结构，同时其同HMGR的结合能力要远 远大于正常的底物HMG-coA (HMG-CoA同HMGR结合的Km为umol/L数量级，而他汀类药物的 IC5tl在nmol/L数量级，这样他汀类药物进入人体后即会争抢HMGR的催化活性位点，进而阻 止HMGR同HMG-coA的结合，即抑制了 HMG-CoA向3, 5-二羟基戊酸的转化，进而最终抑制了 人体内脂质的合成。
[0003] 他汀类药物从最为其原型药物的美伐他汀被发现到第一代洛伐他汀在美国由默 克公司开发上市销售以来，其已经历了天然发酵他汀，人工合成他汀，第三代超级他汀三 个阶段。随着对他汀类药物的作用机理和计算机辅助药物分子设计的不断深入研究和发 展，认识到在现有他汀类药物或其类似物的适当位点引入氟原子对提高药物分子的HMGR 酶抑制活性或降低药物的毒副作用有作用。国外专利如美国专利US5409820, US4965200， US5622985, US5691173, US20020183527, US4681893, US5354772, USRE37314, US685868, US6465447, US5753675, US5856336, US7022713, US5854259 和加拿大专利 CA1323836, CA2072945 等中国专利 CN101580497A，CN101230055A，CN1539417A 和文献（Science， 2001(292):1160-1164)等都直接或间接断言了 3S，5R-3, 5-二羟基戊酸结构是该3-羟 基-3-甲基戊二酞辅酶A还原酶抑制剂（他汀类药物）具有活性的必须结构，因而市面上 上市的他汀类抗高血脂药物都是该类结构，现有专利也都保留了该必须结构。然而，他汀类 药物也具有不良反应，如：肝病、致癌毒性、肌肉副反应，特别是横纹肌溶解，正是由于这个 严重的毒副作用，使得西立伐他汀（cerivastatin)撤市。
[0004] 利用计算机辅助药物设计中模型预测结果，设计合成了一系列含有2-己烯内酯 片段结构的他汀类药物衍生物，经过HMGR酶抑制活性实验测试，发现该系列化合物具有同 市面上销售的他汀类药物相同数量级或更低数量的IC5tl测试值，可作为抗高血脂药物使 用。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种多取代菲环类他汀内酯脱水 化合物及其用途，所述的这种多取代菲环类他汀内酯脱水化合物及其用途要解决现有技术 中的他汀类衍生物具有毒副作用，而且治疗高血脂的效果有限的技术问题。
[0006] 本发明提供了 一种化合物，其结构式如下所示，
[0007]
【权利要求】
1. 一种化合物，其结构式如下所示，
、或，其中，
Rll、R12、R13为氢、1-10个碳原子的直链饱和或不饱和 烷基或环丙基、取代苯基、或者1-10个碳原子的直链或支链烃基等小体积取代基团，M为钠 离子、钾离子、铵根离子、钙离子或者镁离子，R14为氢、或者1-10个碳原子的直链或支链烷 基、或者有机酸酯，Z为直链或支链的1-20个碳的一元或多元羧基，RUR2、R3、R4、R5、R6、 R7、R8、R9、R10分别为氢、羟基、羟基与含有1-3个碳原子所成的羧酸酯取代基团、1-3个碳 原子的烃基醚、卤素，或1-3个碳原子的卤代烃、直链或支链的1-10个碳原子的烃基基团、 3-7个碳原子的环烷烃、取代芳香环。
2. 根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的直链或支链的1-20个碳的 一元或多元羧基上具有一个或多个取代基团，所述取代基为卤素原子、羟基、或直链或支链 的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
3. 根据权利要求2所述的一种化合物，其特征在于：所述取代基也可以是3-7个碳原 子的环烧基。
4. 根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：Z为含有芳香环结构的取代基芳香 羧基，
其中η为0-20的整数，X，Y分别为卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳原子 的简单取代基团。
5. 根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的Rll、R12、R13为氢、甲基、 乙基、丙基、乙稀基、甲氧基或者乙氧基。
6. 根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的R14取代基团为甲基、乙 基、丙基、甲酯或乙酯。
7. 根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、 R8、R9、RlO为S立体构型的羟基或羟基甲酸酯、乙酸酯、S立体构型的甲氧基、乙氧基、氟或 氯甲基、S立体构型的异丙基、环丙基。
8. 根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的Z为硫酸根离子、磷酸根离 子、硝酸根离子、亚硫酸根离子、亚磷酸根离子、亚硝酸根离子、焦硫酸根离子、或者焦磷酸 根离子。
9. 根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：直链或支链的1-10个碳原子的烃 基基团中，任选被一个或多个取代基团取代，所述取代基选自卤素原子、羟基、或直链或支 链的包含1-3个碳原子的简单取代基团。
10. 根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：3-7个碳原子的环烷烃中，任选被 一个或多个取代基团取代，所述取代基选自：卤素原子、羟基或直链或支链的包含1-3个碳 原子的简单取代基团。
11. 根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的菲环结构被五元或六元的 饱和、不饱和或芳香的杂环所代替，所述的五元或六元的饱和、不饱和或芳香的杂环包含一 个或多个选自氮、氧、硫的杂原子。
12. 根据权利要求12所述的一种化合物，其特征在于：所述的五元或六元的饱和、不饱 和或芳香的杂环为
13. 根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的 为下 面的结构式所替代，所述的结构式为
14.根据权利要求1所述的一种化合物，其特征在于：所述的化合物的 结构式为 H
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15. 一种药用组合物，其特征在于：含有效量权利要求书1或14中任何一项中的化合物或 药学上可接受的盐、酯及药学上可接受的载体或复合物。
16. 权利要求书1、14中任何一项中的化合物及其类似物、其前体药物和活性代谢物、 以及前述化合物在药学上可接受的盐，酯、或权利要求15所述的药用组合物在制备治疗降 低血脂水平、或者防治冠心病、高血脂引发的动脉粥样硬化、糖尿病所引发的高血脂药物中 的用途。
17. 如权利要求16所述的用途，其特征在于：所述的降低血脂水平是指降低血脂的高 密度脂蛋白，低密度蛋白，甚低密度脂蛋白，甘油三酯，总脂质中的一个或任何几个。
18. -种基于药物拼合原理制得的化合物，其特征在于：包括利用权利1、14中所描述 的化合物的羟基，羧酸基团同防治高血脂，高血压，高血糖等相关疾病药物主要成分化合物 的对应羟基，羧酸，胺基等基团的酸碱成盐，成酯，成酰胺，成醚等拼合物。
【文档编号】C07D213/803GK104311517SQ201410553960
【公开日】2015年1月28日 申请日期:2014年10月17日 优先权日:2014年10月17日
【发明者】汪忠华, 吴范宏, 李兵, 俞晓东, 吴闯, 吕倩倩, 李丹丹, 巫辅龙 申请人:上海应用技术学院, 上海华理生物医药有限公司