制备去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的方法
【专利摘要】本发明为制备去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的方法。一方面提供一种制备式(I)所示化合物，(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺的方法其包括式(II)所示化合物，(S)-(-)-N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基)丙胺与式(III)所示化合物1-氟萘在二甲苯与二甲亚砜的混合溶剂中，在氢氧化钾存在下发生醚化反应，本发明另一方面提供一种高收率得到高纯度的度洛西汀盐酸盐的方法，具体包括：(1)将度洛西汀盐酸盐粗品溶解于丙酮与水的混合溶剂中，形成溶液；(2)加入丙酮进行结晶。
【专利说明】制备去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂的制备方法，具体涉及 (+) - (S) -N-甲基-γ - (1-萘氧基）-2-噻吩丙胺盐酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 度洛西汀，其结构如式（I)所示，其化学名称为（+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧 基）-2-噻吩丙胺盐酸盐，是一种5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂（SNRIs)， 用于治疗各种抑郁，尿失禁和治疗由糖尿病引起的周围神经疼痛症，纤维肌痛，广谱焦虑症 等，
[0003]
【权利要求】
1. 一种制备式（I)所示化合物，（+)-(S)-N-甲基-Y-(l-萘氧基）-2_噻吩丙胺的方 法，
其包括：式（II)所示化合物，（S)-(-)_N-甲基-3-羟基-3-(2-噻吩基）丙胺与式 (III)所示化合物1-氟萘在二甲苯与二甲亚砜的混合溶剂中，在氢氧化钾存在下发生醚化 反应，
所述的醚化反应在50摄氏度至80摄氏度下进行，或者所述的醚化反应在60摄氏度下 进行或者所述的醚化反应在80摄氏度下进行。
2. 根据权利要求1所述的方法，所述氢氧化钾是粉末状的，相对于1摩尔的式（II)所 示化合物，所述氢氧化钾的量为3摩尔至4摩尔。
3. 根据权利要求1所述的方法，所述混合溶剂中二甲苯与二甲亚砜的体积比为10 :0. 5 至10:3,或者所述混合溶剂中二甲苯与二甲亚砜的体积比为10:1。
4. 一种制备度洛西汀盐酸盐的方法，其包括：将权利要求1所述方法制备的 (+) - (S) -N-甲基-Y - (1-萘氧基）-2-噻吩丙胺溶解于乙醇与庚烷的混合溶剂中形成溶液， 滴加氯化氢乙醇溶液至溶液的pH值为大约1. 5至大约3. 0。
5. 根据权利要求4所述的方法，所述乙醇与庚烷的混合溶剂中乙醇与庚烷的体积比为 10 :3. 5 至 10 :5. 0。
6. 根据权利要求4所述的方法，形成溶液之后，控制体系的温度在30摄氏度以下，或者 控制体系的温度在大约-5. 0摄氏度至大约10. 0摄氏度。
7. 根据权利要求4所述的方法，滴加氯化氢乙醇溶液至溶液的pH值为2. 0至2. 5。
8. -种度洛西汀盐酸盐的纯化方法，其包括：（1)将度洛西汀盐酸盐粗品溶解于丙酮 与水的混合溶剂中，形成溶液；（2)加入丙酮进行结晶。
9. 根据权利要求8所述的方法，所述丙酮与水混合溶剂中丙酮与水的体积比为大约 10 :0? 2 至大约 10 :0? 5。
10. 根据权利要求8所述的方法，形成溶液再加入丙酮的过程在大约40摄氏度至大约 60摄氏度下进行，丙酮滴加完毕后，将体系的温度降至大约25°C以下；或者形成溶液再加 入丙酮的过程在大约45摄氏度至大约55摄氏度下进行，丙酮滴加完毕之后，将体系的温度 降至大约〇°C至大约-10°C;相对于1克的度洛西汀盐酸盐粗品，滴加丙酮的量为大约5ml 至大约20ml，或者滴加丙酮的量为大约10ml。
【文档编号】C07D333/20GK104478849SQ201410753316
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2014年12月9日 优先权日:2014年2月14日
【发明者】陈磊, 骆建轻, 贺江华, 王仲清 申请人:广东东阳光药业有限公司