一种法匹拉韦的合成方法
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，具体涉及一种法匹拉韦的新合成方法。该方法是以式（II）为原料，经过羧基保护生成化合物（III）,在浓硫酸和亚硝钠的作用下经重氮水解反应生成化合物（IV），然后经过苄基保护反应生成化合物（V），然后在氟化钾和四丁基溴化铵的作用下生成化合物（VI），脱苄基保护基生成化合物（VII）,然后加入氨化剂进行胺化反应生成法匹拉韦(式I)。本发明提供的方法反应周期短，操作简便，生产成本低，产品质量好，适合工业化生产。
【专利说明】一种法匹拉韦的合成方法
[0001]
【技术领域】
[0002] 本发明属于药物合成【技术领域】，具体涉及一种法匹拉韦的合成方法。
【背景技术】
[0003] 法匹拉韦（favipiravir，l)，化学名为6-氟-3-羟基吡嗪-2-甲酰胺，是日本富山 化工制药公司开发的新型RNA聚合酶抑制剂，2011年3月在日本完成III期临床试验，并提交 上市申请，临床可用于治疗流感。
【权利要求】
1. 一种法匹拉韦即式（I)的制备方法，其合成路线如下所示：
其中包括如下步骤： A. 是以6-溴-3-氨基吡嗪-2-甲酸，即式（II)为原料，经过羧基保护反应生成化合 物（III); B. 化合物（III)在浓硫酸和亚硝酸钠的作用下经重氮水解反应生成化合物（IV); C. 化合物（IV)经过苄基保护反应生成化合物（V); D. 将化合物（V)在四丁基溴化铵和氟化钾的作用下反应生成化合物（VI); E. 将化合物（VI)在钯碳催化加氢条件下脱苄基保护基反应得到化合物（VII); F. 将化合物（VII)加入氨化剂进行胺化反应生成法匹拉韦（化合物I)，所述的氨化剂 选自液氨、氨水、尿素、氯化铵、硫酸铵、硝酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵、磷酸二氢铵、磷 酸一氢铵、甲酸铵、乙酸铵及草酸铵中的任意一种。
2. -种法匹拉韦的中间体化合物式（V)，其特征在于：所述的化合物为6-溴-3-苄氧 基吡嗪-2甲酸甲酯，其结构式如下所示：
3. 权利要求2所示的法匹拉韦的中间体化合物式（V)的合成方法，其特征在于：化合 物（V)的制备路线如下所示：
包含如下步骤： (2) 化合物（III)在浓硫酸和亚硝酸钠的作用下经重氮水解反应生成化合物（IV); (3) 化合物（IV)与苄基保护试剂在碳酸钾的作用下进行苄基保护反应生成化合物 (V)，所述的苄基保护试剂为氯化苄或溴化苄中的一种。
4. 如权利要求3所述法匹拉韦的中间体化合物式（V)的合成方法，其特征在于步骤 (2)中，反应温度为-20°C?60°C范围。
5. 如权利要求3所述法匹拉韦的中间体化合物式（V)的合成方法，其特征在于步骤 (2)中，浓硫酸的使用量相对于Ig合物（III)的用量为0. 5?10毫升；亚硝酸钠与化合物 (Ill)的投料摩尔比（1?10) :1。
6. 如权利要求3所述法匹拉韦的中间体化合物式（V)的合成方法，其特征在于： 步骤（3)中，反应温度通常为KTC?66°C范围；苄基保护试剂与化合物（IV)的投料摩 尔比为（1?10) :1 ;碳酸钾的使用量相对于1摩尔化合物（IV)为1?10摩尔。
7. 如权利要求3所述法匹拉韦的中间体化合物式（V)的合成方法，其特征在于： 步骤（3)中，苄基保护剂为溴化苄，使用量相对于1摩尔化合物（IV)为I. 1?1. 5摩 尔；碳酸钾的使用量相对于1摩尔化合物（IV)为3?4摩尔。
8. -种合成法匹拉韦的中间体化合物式（VI)，其特征在于：所述的化合物为 6_氟-3-苄氧基吡嗪-2甲酸甲酯，其结构式如下所示 ：
9. 法匹拉韦的中间体化合物式（VI)的制备方法，其特征在于反应式如下所示：
将化合物（V)在四丁基溴化铵和氟化钾的作用下反应生成化合物（VI)。
10. 如权利要求9所述的方法，其特征在于反应的温度为70°C?90°C;氟化钾的使用量 相对于1摩尔化合物（V)为2?4摩尔，四丁基溴化铵的使用量相对于1摩尔化合物（V)， 为0. 4?0. 6摩尔。
【文档编号】C07D241/24GK104496917SQ201410769599
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月15日 优先权日:2014年12月15日
【发明者】包金远, 黄辉, 蒋玉伟, 张孝清 申请人:南京华威医药科技开发有限公司