从3-三氟甲磺酰基头孢烯制备3-不饱和烃基头孢烯的制作方法

专利名称：从3-三氟甲磺酰基头孢烯制备3-不饱和烃基头孢烯的制作方法
专利说明 本发明涉及一种在双(二苯亚甲基丙酮基)钯和某种膦及金属囟化物存在下，通过提供的3-三氟甲磺酰氧基3-头孢烯中间产物与1-链烯基三丁基锡烷反应制备3-烃基3-头孢烯衍生物。所制备的3-不饱和烃基-3-头孢烯是有效的广谱抗菌剂。
在属于本发明受让人的另外两个美国专利，4，591，641(5/86)和4，520，022(5/85)中，Hoshi等人披露了带有3-((z)-1-丙烯基)和7-苯基甘氨酰基酰胺基团的烯基取代头孢霉菌素，其结构式如A
其中3-丙烯基基团具有(Z)构型。这些已获专利的化合物的制备是先通过3-囟甲基头孢霉菌素或囟代烃(如囟代甲基)与三芳基膦反应生成-正膦基中间产物，然后中间产物分别用烃基氢羰基试剂或3-氢羰基头孢菌素处理在头孢霉菌素核的3位形成一取代烯基。用美国专利3，769，277(10/73)，3，994，884(11/76)和4，107，431(8/78)中披露的合成路线制备了上述化合物。
美国专利3，769，277(10/73)中Long等人公开了通过3-甲酰基(即一种3-氢羰基)头孢霉菌素与化学式为R3P＝CR3R4正膦反应制备的△3-4-羧基头孢菌素，其化学式为
美国专利3，994，884(11/76)中Weir等人公开了先用相应地3-囟甲基头孢菌素化合物与膦反应以得到鏻中间产物，将中间体转化成相应的亚正膦基中间体，最后通过该中间体与甲醛偶合的办法制备带有3-烯基基团的-△3-4-羧基头孢菌素。
美国专利4，107，431(8/78)中(GB1342241)，Clark等人公开了通过3-亚正膦基头孢菌素与化学式为R3COR4的羰基化合物反应或通过3-甲酰基头孢菌素与化学式为R3P＝CR3R4正膦反应制备△3-烯基或取代的烯基-4-羧基头孢菌素。
美国专利3，830，700(8/74)中，O′callaghan等人披露某些3-芳基烯基头孢菌素作为发色剂检查β-内酰胺酶的活性是很有用的。在这一获准的专利中，此类有用的化合物的制备是利用3-亚正膦基头孢菌素与-氢羰基芳基(芳基醛)化合物或与3-氢羰基头孢菌素与化学式如(R)P＝CHAr的正膦反应。
美国专利3，983，113(9/76)，4，049，806(9/77)和4，139，618(2/79)中，Beeby披露了3-(杂环巯基)丙烯基头孢菌素，其结构式为
在此，该化合物的制备是通过起始物3-甲酰基头孢菌素与合适的乙烯基格氏试剂反应得到3-(1-羟基丙烯炔-乙基)头孢霉菌素的α-和β-羟基异构体的混合物，然后在少量强酸存在下，用巯基取代的相应于SRI取代基的杂环处理该中间体。美国专利4，112，087(9/78)中，Beeby披露了如上结构式的化合物，只是OR代替了“S-R1”。
美国专利4，065，620(12/77)中Webber披露了用3-甲酰基头孢菌素化合物在通常Witting反应条件下与式如R1R2R3P＝CH-Y的正膦化合物反应制备3-(取代的)乙烯基头孢菌素。
在欧洲专利公开0，030，630(6/81)中Takaya等人披露了通过3-甲酰基头孢菌素化合物与合适的正膦反应制备7-酰氨基-3-乙烯基头孢菌素酸衍生物。
在美国专利4，147，863(4/79)中，Miyadera等人披露了在头孢烯核3位带有(1-炔基-1-氢-5-四唑基)乙烯基基团的头孢菌素衍生物。该专利披露了通过熟知的3-甲酰基头孢菌素与Wittig试剂(正膦)制备3-蚁┗〈闹屑洳铩 美国专利4，255，423(3/81)中Beattie等人披露了通过亚正膦基化合物(Phosphoranylidene)与带有羰基基团的化合物反应制备在头孢菌素核3位上带有取代的或未取代乙烯基的头孢菌素化合物。更具体地说，结构式为
的亚正膦基化合物可与式如R2-CO-R3的羰基化合物反应以在头孢烯核的3位上得到-CH＝CR2R3取代基。
在本发明及按此制备的化合物所涉及的技术上，已知带有CiS(Z)立体异构构型的化合物优于trans(E)立体异构化合物，因为前者化合物具有更高的抗菌活性。(见美国专利4，520，022，Col，16，23-29行)。
到目前为止，在关于3-(1-丙烯基)-3-头孢烯制备的文献中已知和报导的方法生产出来的是CiS(Z)-和trans(E)的混合物，该混合物需要耗费较高的分离以得到所希望的，具有更高抗菌活性的CiS(Z)-异构体。因此，基于初始料计算，希望的Cis(Z)-异构体总收率是相当低的。
SCott，Crisp和Stille，在J.Amer.Chem.Soc.，106，4630(1984)述及了有机锡化合物与由Zn Cl2加成而促进的亲电试剂的钯催化偶合反应。
Scott和Stille，在J.Amer.Chem.Soc.，108，3033(1986)中述及了几种乙烯基三氟甲磺酰酯化合物与有机锡烷，如乙烯基三丁基锡烷，之间钯催化偶合反应，以生成带有乙烯基基团的产物，该基团键合在被三氟甲磺酰基排空的碳原子上。
从改进生产带有所希望的CiS(Z)立体异构构型的3-乙烯基头孢烯衍生物的方法的角度，曾设想采用立体定向合成的方法，用带有合适基团的头孢烯与Cis(Z)-丙烯基三丁基锡烷钯催化偶合反应在头孢烯核的3位上建立Z-丙烯基侧链。
对用易得到的3-羟基头孢烯及其衍生物开始，包括三氟甲磺酰酯(Triflate)和甲磺酸酯和氯基以及二苯基磷酸酯衍生物，与上述的有机金属试剂偶合进行了研究，发现当按Scott和Stitte报告的条件进行时，上述偶合反应是不满意的。二苯基甲基7-(苯基乙酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸酯与锡烷间的偶合反应在文献给出的条件下也是不满意的。在THF体系用(Pd Pψ3)-Li Cl极大地导致了上述头孢烯的3-氯代衍生物生成，并易于异构化为A2-头孢烯，而只给出微量的所希望的头孢烯。用Zn Cl2代替Li Cl不生成△2-头孢烯副产物。然而，转化到所要的产物是如此之慢，当在THF回流时，起始物三氟甲磺酰酯(Triflate)发生强烈分解。结果，所要的产物，二苯基甲基7-(苯基乙酰氨基)-3-(Z-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸酯-4-羧酸酯的产率非常低。
已发现3-三氟甲磺酰氧基头孢烯可以满意的产率与某些不饱和烃基锡烷(不饱和烃基三烷基锡烷)发生偶合反应在头孢烯核的3位上生成碳-碳键，并且在1-烯烃基和1-多烯烃基衍生物情况下，具有基本完全的立体定向性，(即＞99%的立体定向性)。这一合成可通过室温下，有一种比较极性的非质子传递溶剂，Pd0或PdⅡ化合物，某些金属囟化物及膦化合物存在下进行的偶合反应完成。
本发明是一种生成3-烃基-3-头孢烯衍生物的方法，其结构式为
其中R1代表烃基基团，选自未取代的和取代的1-烯烃基，共轭的和不共轭的1-多烯基，1-炔基以及碳环和杂环的芳基;Q代表选自H基团;一种酰基R-CO-基团，这里R是含有1～20个碳原子的有机基团，R选自(a)取代的和未取代的碳环和杂环的芳基，(b)取代和未取代的，直链和支链，烃基，(c)取代和未取代的碳环和杂环的芳烷基，(d)未取代的和取代的碳环和杂环的环烷基，(e)未取代和取代的链烯基，(f)侨〈暮腿〈幕废┨约埃╣)未取代的和取代的炔烃基;一种未取代和取代的三烷烃基甲硅烷氧基羰基和三芳基甲硅烷氧基羰基;和三烷基甲硅烷基以及三芳基甲硅烷基基团，在此当有取代时，烷基，环烷基，链烯基，环烯基和炔烃基可带有1～3个取代基，它们选自囟基，羟基，烷氧基，氨基，一和二烷基氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，肟基，和氰基基团，而芳基基团可以是由1～3个烷基，羟基，囟基，氨基，一和二烷基氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，和氰基基团取代的，以及医药上可以接受的酸加成物，碱性盐和酯类，该方法包括下列步骤(a)，在一比较极性的非质子传递溶剂中提供一种3-三氟甲磺酰氧基-3头孢烯起始化合物; (b)在约1～10mole%钯化合物，约3～30mole%的膦化合物及0～7mole等摩尔量的金属囟化物存在下，上述步骤(a)中的起始物在能有效诱导化学反应性的条件下与至少等摩尔量的烃基三烷基锡烷接触;和 (c)从步骤(b)反应混合物中回收3-烷基-3-头孢烯产物。
用本发明的方法我们得到了几种新型化合物，用以前熟知的和报导的方法我们没能成功地获得这些化合物。
另一方面，这一发明有新型3起始物3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯，结构式为
其中Tf代表三氟甲磺酰氧基CF3S(O)2-;和 Q代表选自H;某种酰基基团，R-CO-，这里的R是一有1～20个碳原子的有机基团，选自(a)取代的和未取代的碳环和杂环芳基，(b)非取代和取代的直链和支链烷基，(c)未取代和取代的碳环和杂环芳烃基，(d)非取代和取代的碳环和杂环的环烷基，(e)未取代和取代的烯烃基，(f)未取代和取代的环烯烃基，以及(g)未取代和取代的炔烃基;一种未取代和取代的三烷基加硅烷氧羰基和三芳基甲硅烷氯羰基;三烷基甲硅烷基，三芳基甲硅烷基基团，在此当有取代时，烷基，环烷烃基，链烯基，环链烯基和炔烃基基团可以是被1～3个选自囟基，羟基，烷氧基，氨基，一和二烷氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，肟基，氰基的基团取代的基团，而芳基可以是被1～3个选自烷基，羟基，烷氧基，囟基，氨基，一和二烷基氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，氰基的基团取代的基团，以及医药上可接受的酸性添加物，碱性盐和酯。
作为举例但不限于此，上述式Ⅰ和Ⅱ中的可以是非取代的和取代的烃基如苯甲酰基(ψCO);苯乙酰基，(ψCH2CO)，t-丁氧基羰基(t-ButOCO);一个由式

代表的基团，其中G是2或3噻吩基或非取代和取代的苯基，G′是羟基，甲酰氯基，乙酰氧基，羧基，磺基，或氨基和取代氨基;一个由式

的基团，其中G如上面给出的含义，Y是H，甲基或乙基;一个由式G-(Z)m-CH2-代表的基团，其中G据有上述含义，m是0(Zero)或1，Z是氧或硫;一个由式


代表的基团，其中G，Z且有上述给出的含义;以及

其中P是熟知的任何一个在带有氨基，羟基和羧基的头孢霉菌素化学中常规使用的保护基，如苯甲基，二苯基甲基及其类似基团。
起始物3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯(亦称作3-triflyloxy-3-cephem，其中缩写“trifly”或“triflate”代表三氟甲磺酰基<Trifluoromethanesulfonyl>)很容易从已知的三羟基头孢烯开始制得。起始物3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯可能在头孢烯核的3位上带有各种取代基这点对于工艺熟习的人来说是熟知的。因此，4位上的羧基可以是它的酯或盐衍生物的形式。3-头孢烯核的7位上可带有未取代或取代的氨基，其中取代基可选自任何已知的和文献中报导的取代基。作为例子但不限于此，4-羧基可以是二苯基甲基羧基酯，7位上的取代基可以是苯基乙酰氨基或t-丁氧基碳酰氨基基团。
本发明中使用的非质子传递溶剂可以是比较极性的。这样，溶剂可选自1-甲基-2-吡咯烷酮，四氢呋喃(THF)，腈类如乙腈，二甲基亚砜(DMSO)，二甲基甲酰胺(DMF)，醚类如甘醇二甲醚，二氧六环，六甲基磷酰胺(HMPA)，丙酮，硝基甲烷，硝基苯。更可取地，该溶剂可选自1-甲基-2-吡咯烷酮，THF，乙腈，DMSO和DMF。更为可取地，溶剂可选自N-甲基吡咯烷酮，THF和乙腈。最为可取地是1-甲基-2-吡咯烷酮。
用词“hydrocarby”表示的头孢烯核上由烃基三烷基锡烷衍生而成的3-烃基取代基是指未取代和取代的烯烃基，非共轭和共轭多烯烃基，炔烃基，和芳基三烷基锡烷，如1-烯烃基，1-二烯烃基，1-炔烃基和芳基三丁基锡烷。虽然1-烯烃基，1-二烯烃基，1-炔烃基和芳基基团可以作为上述基团，但可取的是C2-C4的1-烯烃基，和1-炔烃基基团，其中包括如，-C(CH3)＝CH2，H2C＝CH-，CH3CH＝CH-，(CH3)2C＝CH-，CH3-C≡C-和H2C＝C(OC2H5)-基团键合在-Sn(C4H9)(或-Sn Bu3)基团上。1-多烯烃基的代表是CH3-CH＝C＝CH-和H2＝CH-CH＝CH-基团。至于以词“hydrocarbyl”表示的杂环芳基和杂环芳烷基的“烃基”基团是指2-3-或4-吡啶基和吡啶基甲基，2-四咪唑基(2-tetraimidazolyl)和咪唑基甲基以及噻唑基和噻唑基甲基，2-或3-呋喃基和呋喃基甲基，2-吡啶基和吡咯基甲基，2-噻吩基和噻吩基甲基及其盐。更为可取的，本发明的方法对制备1-烯烃基和1-炔烃基头孢烯衍生物是很有用的。最为可取的，本发明的方法对制备3-(Z-1-丙烯基)-，即3-(Z-CH＝CHCH3)-，3-头孢烯，3-(丙二烯)-3-头孢烯和-3-(1-丙炔基)-3-头孢烯衍生物特别有用。
膦试剂可选自膦类化合物如三苯基膦，三-(3-氟苯基)-膦，三-(3-氯苯基)-膦，三-(3-甲氧基苯基)-膦，二苯基甲基膦，二甲基苯基膦，三丁基膦，三-(2-噻吩基)-膦，以及三-(2-呋喃基)-膦。亚磷酸酯类化合物如三甲基，三乙基，三苯基，和三-异丙基亚磷酸酯可以代替上述膦类化合物。还有，螯合膦类化合物比如，双-二苯基膦乙烷和双-二苯基膦丙烷可以代替上述膦化合物。可取的膦是三-(2-呋喃基)-膦。
虽然任何钯化合物可用于本发明的方法中，但更为可取的Pd化合物选自Pd0化合物如双(二-苯亚甲基丙酮基)钯[Pd(dba)]和PdⅡ化合物如Pd(OAC)2，和Pd Cl2，在本发明的方法中，第一个提到的Pd试剂[Pd(dba)2]是特别优越的。
在本发明的方法中与Pd化合物结合使用的金属囟化物选自Zn Cl2，Zn Br2，Li Cl，Li Ⅰ，Mg Cl2，Mg Br2，Hg Cl2和B，Al，及Cd的囟化物(Cl和Br)。更为可取地，金属囟化物选自Zn Cl2，和Zn Br2，最为可取的是Zn Cl2。
根据本发明的方法的代表是下面的方程;
参照上述方程式，实施本发明方法的一般的实验程序如下 Triflate Ⅲ(107)mg，0.169m mol，在干燥1-甲基-2-吡咯烷酮中(3ml)，用合适的锡烷(0.20m mol，在1ml 1-甲基-2-吡咯烷酮中)处理，然后加入Zn Cl2(52mg，0.38m mol)，Pd(dba)2(2.45mg，0.0042m mol)和三-(2-呋喃基)膦(2.0mg，0.0085m mol)。暗色溶液在氩气氛中，25℃～50℃温度下搅拌25小时。产物用Si O2色谱(flash chromatography)分离，并用元素分析，1H-NMR和质谱方法鉴定。
终产物亦可用在头孢菌素和盘尼西林工艺中惯用的技术从偶合反应混合物中回收，如用前面总实验步骤中述及的程序。
下表中列举说明了几种有代表性的烃基三丁基锡烷，按本发明的方法通过与前面述及的TriflateⅢ反应生成的产物，反应时间和产物产率(%)。
此处，用以说明一种3-(去甲基desmetyl)-3-头孢烯制备的例5超出了本发明所述及和要求的范围，只是用以说明本发明方法的应用性。
如例中所指出的，从所得到的结果看，根据本发明的方法，步骤(b)中反应时间和温度并不苛刻，可以从约20°～65℃和约1小时～75小时，根据具体的反应剂和催化体系的选择和反应性最好在约25～50℃和1～72小时。
表1
(a)98%Z-锡烷给出97%Z产物。
(b)THF作溶剂，用5当量的锡氢化物。
下面例1～4，和6～14只是说明实施本发明方法的几个有代表性的实际程序，而不能被解释为对本发明范围的限制。例A和B示出了一种代表性起始原料的制备。所有的成分和百分数皆以重量计，温度用摄氏度(Celsius)，除非另作说明。
例A 二苯基甲基7-(苯乙酰氨基)-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸酯 在120ml四氢呋喃和30ml水的含有3.38g(0.006mole)二苯基甲基7-氨基-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸酯P-甲苯磺酸盐[1]和1.87g(0.018mole)亚硫酸氢钠的溶液中逐滴加入10ml含有1.41g(0.009mole)苯基乙酰基氯的四氢呋喃溶液，待加完后，在室温下搅拌反应混合物2小时。四氢呋喃用减压法从反应混合物中除去，水相浓缩物用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用5%的碳酸钠洗两次和用盐水洗两次。最后，有机溶剂减压除去后留下固态泡沫状残渣。用100g硅胶进行色谱分离。制得1.85g(61.6%)二苯基甲基7-(苯乙酰氨基)-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸酯。核磁共振谱与所希望的结构一致。
[1]E.Scartazzini，andH.Bickel，Helv.Chim，Acta，1974，57，1919。
例B 二苯基甲基7-[(苯乙酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基]-3-头孢烯-4-羧酸酯 往63ml含有二苯基甲基7-(苯乙酰氨基)-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸酯的二氯甲烷中加入0.546ml(0.00313mole)N，N-二异丙基乙基胺，混合物在氮气氛下，于-20℃搅拌10分钟，然后向混合物中加入0.633ml(0.00376mol)三氟甲磺酸酐，在-20℃下继续搅拌20分钟。反应混合用二氯甲烷稀释到400ml。往有机溶液中加入100ml 0.25N的盐酸。分离两相，依次用水，稀碳酸氢钠，0.25N的HCl，和水洗涤二氯甲烷相。有机层用硫酸镁干燥。硫酸盐过滤除掉，溶剂减压除去，得到1.37g(69.2%)二苯基甲基7-(苯乙酰氨基)-3-(三氟甲磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸酯。核磁共振谱与所希望的结构一致。对于C29H23N2O7S2F3分析计算为 C，55.06;H，3.66;N，4.43;S，10.14; 样品为C，55.28;H，3.66;N，3.94;S，10.68; 例1 二苯基甲基7-(苯乙酰氨基)-3-(Z-1-丙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸酯 在4ml四氢呋喃中含有0.226g(0.00358mole)二苯基甲基7-(苯乙酰氨基)-3-(三氟甲磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸酯，0.130g(0.00039mol)Z-1-丙烯基三正丁基锡烷，0.0033g(0.000014mol)三(2-呋喃基)膦和0.0041g(0.000007mole)双(二亚苄基丙酮)钯(0)的溶液，在氩气氛下减压脱气30秒，然后立即将1ml四氢呋喃中含0.097g(0.00072mole)ZnCl2的溶液加入，反应混合物室温下搅拌16小时。然后混合物用乙酸乙酯稀释，并用稀NH4Cl溶液洗。有机溶剂减压除去并换成乙腈。乙腈溶液用n－戊烷洗三次后再减压下除去溶剂。剩余物硅胶色谱分离后得0.123g(65％)二苯基甲基7－(苯乙酰氨基)－3－(Z－1－丙烯基)－3－头孢烯－4－羧酸酯。核磁共振谱结果与所希望的结构一致。
例2 二苯基甲基7－(苯乙酰氨基)－3－(1－丙烯基)－3－头孢烯－4－羧酸酯 在30ml干N，N－ 二甲基甲酰胺中含有1.03g(0.00162mole)二苯基甲基7－(苯乙基)-3-(三氟甲磺酰氧基)－3－头孢烯－4－羧酸酯，0.533g(0.00162mole)(1－丙炔基)－三正丁基锡烷，0.665g(0.00488mole)ZnCl2,0.030g(0.00013mole)三(2－呋喃基)膦，和0.00727g(0.000032mole)乙酸钯(Ⅱ)的混合物65℃下加热2小时，并在氮气氛下室温保持19小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机溶液水洗五次。乙酸乙酯减压除去，剩余物溶于乙腈中。有机相用正－戊烷洗两次，乙腈减压除去。剩余物用反相色谱纯化后得到0.281g(30％)二苯基甲基7－(苯乙酰氨基)－3－(1－丙炔基－3－头孢基－3－头孢烯－4－羧酸酯。核磁共振谱结果与所希望的结构一致。
按C31H26N2O4S分析计算为 C,71.24 H,5.02; N,5.36; S,6.14; 样品C,71.23; H,5.02; N,5.30; S,6.11; 例3 二苯基甲基7－(苯乙酰氮基)－3－(2－甲基－1－丙烯基)－3－头孢烯－4－羧酸酯 在4ml干燥1－甲基－2－吡咯烷酮中含有0.105g(0.000166mole)二苯基甲基7－(苯乙酰氨基)－3－(三氟甲磺酰氧基)－3－头孢烯－4－羧酸酯，0.070g(0.0002mole)(2-甲基－1－丙烯基)三正丁基锡烷，0.052g(0.00038mole)ZnCl2和0.0039g(0.000016mole)三(2－呋喃基)膦的混合物被脱气30秒，然后马上加入0.0049g(0.000008mole)双(二亚苄基丙酮)钯。反应混合物室温下搅拌9小时；反应混合物用乙酸乙酯稀释；有机相用稀NH4Cl洗。乙酸乙酯减压下除去并换成乙腈。有机溶液用正戊烷洗，乙腈减压降去。剩余物硅胶色谱分离得到0.0603g(66%)二苯基甲基7－(苯乙酰氨基)－3－(2－甲基－1－丙烯基)－3－头孢基4－羧酸酯。核磁共振谱和质谱与所希望的结构一致。
按C32H30N2O4S式计算得， C,71.35; H,5.61; N,5.20; S,5.95; 样品结果 C,70.97; H,5.67; N,5.07; S,5.42; 例4 二苯基甲基7－(苯乙酰氨基)－3－(P－甲氧基苯基)－3－头孢烯－4－羧酸酯 在4ml干燥1-甲基-2-吡咯烷酮中含有0.1029g(0.000163mole)的二苯基甲基7-(苯乙酰氨基)-3-(三氟甲磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸酯，0.0775g(0.000195mole)的(P-甲氧基苯基)三正丁基锡烷，0.044g(0.00032mole)Zn Cl2和0.00378g(0.000016mole)的三(2-呋喃基)-膦的混合物在氩气氛下脱气30秒钟。然后马上加入0.0047g(0.000008mole)的双(二亚苄基丙酮钯(0)。反应混合物50℃下搅拌5.5小时，和在室温下搅拌16小时。然后反应混合物用乙酸乙酯稀释，有机溶液用稀NH4Cl洗涤。乙酸乙酯减压除去并换成乙腈。有机相用正戊烷洗，乙腈减压除去。剩余物用硅胶色谱分离后得到0.0548g(57%)二苯基甲基7-(苯乙酰氨基)-3-(P-甲氧基苯基)-3-头孢烯-4-羧酸酯。核磁共振谱结果与所希望的结构一致。
按C35H30N2O5S式计算得 C，71.16;H，5.12;N，4.74; 样品C，70.95;H，5.18;N，4.70; 例5(比较) 二苯基甲基7-(苯乙酰氨基)-3-(去甲基desmethyl)-3-头孢烯-4-羧酸酯 在氩气氛中往3ml干燥四氢呋喃中含有0.100g(0.000158mole)二苯基甲基7-(苯乙酰氨基)-3-(三氟甲磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸酯，0.065g(0.00047mole)Zn Cl2，0.00293g(0.000012mole)三(2-呋喃基)-膦和0.0007g(0.000003mole)乙酸钯(Ⅱ)的混合物中分批加入0.216g(0.00074mole)三正丁基-锡化氢。反应混合物65℃下搅拌2小时。然后反应混合物用二氯甲烷稀释;有机溶液用正戊烷洗;减压下除去溶剂。剩余物硅胶色谱分离后得到0.053g(68.5%)二苯基甲基-7-(苯乙酰氨基)-3-(去甲基)-3-头孢烯-4-羧酸酯。核磁共振谱与所希望的结构一致。
分析计算，按式C28H24N2O4S为 C，69.40;H，4.99;N，5.78;S，6.62; 样品C，68.04;H，4.96;N，5.52;S，6.60; 例6 二苯基甲基7-(苯乙酰氨基)-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸酯 6ml干燥1-甲基-2-吡咯烷酮中含有0.4645g(0.00073mole)二苯基甲基7-(苯乙酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸酯，0.279g(0.00088mole)乙烯基三正丁基锡烷，0.200g(0.00146mole)Zn Cl2和0.0068g(0.000029mole)三(2-呋喃)膦的混合物在氩气氛下脱气30秒。然后马上加入0.0084g(0.000014mole)双(二亚苄基丙酮)钯(0)。反应混合物室温下搅拌1小时。然后用乙酸乙酯稀释反应混合物;有机溶液用稀NH4Cl洗;乙酸乙酯减压除去并换成乙腈。有机相用正戊烷洗;乙腈减压除去。剩余物在乙醇/二氯甲烷中结晶出来，得0.320g(85%)二苯基甲基7-(苯乙酰氨基)-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸酯。核磁共振谱与所要的结构一致。
分析计算，按式C30H26N2O4S计 C，70.56;H，5.13;N，5.49;S，6.28; 样品C，70.22;H，5.13;N，5.21;S，6.41; 例7 二苯基甲基7-(苯乙酰氨基)-3-(1-乙氧基-1-乙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸酯 一6ml干燥1-甲基-2-吡咯烷酮中含有0.200g(0.00031mole)二苯基甲基7-(苯基乙酰氨基)-3-三氟甲磺酰氧基)-3-头孢烯-4-羧酸酯，0.115g(0.000318mole)(1-乙氧乙烯基)-三正丁基锡烷，0.090g(0.00066mole)Zn Cl2和0.00293g(0.000012mole)三(2-呋喃基)膦的混合物在氩气氛下脱气30秒。然后马上加入0.0036g(0.000006mole)双(二亚苄基丙酮)钯(0)。反应混合物室温下搅拌19小时;然后反应混合物用乙酸乙酯稀释;有机液用稀NH4Cl洗。乙酸乙酯减压除去并换成乙腈。有机溶液用正戊烷洗，减压除乙腈。剩余物用硅胶色谱分离出0.092g(52%)二苯基甲基7-(苯乙酰氨基)-3-(1-乙氧基-1-乙烯基)-3-头孢烯-4-羧酸酯。核磁共振谱与所要的结构相一致。
分析计算按式C32H30N2O5S C，69.29;H，5.45;N，5.05;S，5.78; 样品C，69.24;H，5.54;N，4.89;S，5.60; 除了换成7-(2-(4-羟苯基)-2-氨基-乙酰氨基)-和7-((Z)-2-(2-氨基噻唑基-4)-2-甲氧亚氨乙酰氨基)-3-羟基-3-头孢烯-4-羧酸和某些酯的三氟甲磺酰酯triflate(Tf)衍生物以及换成下表中示出的烃基三甲基锡烷外，基本按前面的发明说明和实例中述及的步骤利用本发明的方法制备出另外的头孢烯衍生物。下表中示出的起始物triflate(Tf)是下面标有“Ⅴ”和“Ⅳ(a，b)”的化合物，它们的酸部位都用本发明涉及的常规方法进行了保护。为在头孢烯核上获得所需要的3-烃基取代进行偶合反应后，保护基可用常规方法除去。合适的羰基保护基包括芳烃基如，苯甲基，甲氧苯甲基和二苯甲基;烷基如t-丁基;囟代烷基如2，2，2-三氯乙基及其类似基团。合适的胺和羟基保护基包括三苯甲基，和酰基如氯乙基，甲酰基，t-丁氧基烃基和苄氧驶取Ｐ胫诒碇兴镜幕街校癚”代表triflates“Ⅴ”和“Ⅵ(a，b)衍生出的头孢烯核，R代表来自锡烷的不饱和烃基基团。

Ⅵ(a)R′＝R″＝H Ⅵ(b)R′＝CH2OCOC(CH3)3; R″＝H 表 三氟甲磺酰酯Triflats(Tf)与锡烷钯催化偶合的其它例子

按本发明的方法制备的具有化学式Ⅰ的化合物可用作为医药上可以接受的酸性添加物和碱性盐，其中的阴离子和阳离子不会使盐产生毒性，该盐与标准常规药物载体以及适于制备口服或注射药品复合物时常规使用的赋型剂和辅药是可配伍的。酸性添加盐(acidadditiorsalts)可通过常规技术生成，这些技术包括通过化学式Ⅰ化合物与无机酸反应，如，盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，以及与有机羧酸和磺酸，如乙酸，柠檬酸，马来酸，琥珀酸，苯甲酸，酒石酸，抗坏血酸，甲磺酸，乙磺酸，P-甲苯磺酸及其类似酸反应。
药物上可接受的碱性盐亦可用常规技术生成，这些技术包括，式Ⅰ化合物与碱金属(Na，K)和碱土金属(Ba，Zn，Mg)的碱反应，最为可取的是碱金属的碱，如NaOH，碳酸氢钾和碳酸氢钠的稀溶液。此外，药物上可接受的碱性盐可通过用与胺类反应的常规技术生成，如与三乙胺，二苯胺，N，N′-二苯基乙二胺，普鲁卡茵及类似胺的反应。
药物上可接受的酯包括本身具有活性的酯在体内经水解能产生活性抗菌素而起预给药作用(Pro-drug)的酯。后一类合适的酯含有苯甲酰甲基，乙酰氧甲基，三甲氧乙酰甲基，乙酰氧苯甲基，3-(2-苯并(c)呋喃酮基)，5-(2，3-二氢化茚基)，甲氧甲基，苯甲酰氧基甲基，甘氨酰氧甲基的酯以及在头孢菌素和盘尼西林工艺中已知的其它酯类。
根据本发明方法生产的化合物的药物复合物可通过将本发明的化合物与医药上合格的固体或液体载体结合起来，亦可与药物上可接受的赋型剂和辅药结合起来，利用标准和常规的技术制备。固态复合药包括粉状，片状，分散的颗粒，胶丸，扁囊剂和栓剂。固体载体至少是一种下述物质，它还能起稀释剂，调味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，片崩解剂和包胶剂的作用。惰性固态载体有碳酸镁，硬脂酸镁，滑石粉，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，纤维素材料，低熔点腊，可可奶油(cocoabutter)及其类似物。液体复合药品包括，溶液，悬浮液和乳液。如，将本发明的化合物溶于水，水-丙烯二醇和水-聚乙烯醇体系制备这些化合物的溶液，亦又含有合适的常规的着色剂，调味剂，稳定剂和增稠剂。
更为可取地，将复合药物制品用常规技术制成单位剂量形式，其中含有适量的活性成份，即本发明中式Ⅰ的化合物。
在复合药物制品和单位剂量形式中的活性成份的量，也就是本发明中式Ⅰ化合物的量，可根据具体的使用情况，化合物的药效，和所需浓度在大范围变化和调节。一般地，活性成份的量按复合物品重量计在0.5%～约90%。
在用于治疗防治温血动物体中抗革兰氏阳性和革兰氏阴性菌感染时，该化合物按某一剂量给药以得到和保持某一浓度，也就是某一数量，或是接受治疗动物体中有效抗菌的血液水平(blood-level)。一般说来，这一抗菌有效剂量在每天约100mg-5000mg范围。当然，剂量亦可根据病人的需要，细菌感染的严重程度和使用的具体化合物而改变。不必说，开始给药剂量可以增加到超过上限(upperlevel)以便尽快地达到所需要的血液水平，或者初始剂量小于最佳剂量并可根据具体情况在治疗过程中逐渐增加每天的剂量。
根据本发明制备的式Ⅰ化合物适宜于肠道外给药，即注射给药，如静脉注射或其它肠道外给药途径。用于肠道外给药的药物复合制品一般含有药物上可接受量的式Ⅰ化合物，该化合物以可溶性盐形式(酸性添加盐或碱性盐)溶于药物上允许的液态载体例如，用于注射的水和缓冲液以提供-PH约3.5-7的经缓冲的合适的等渗溶液。合适的缓冲剂包括，例如，磷酸三钠，碳酸氢钠，柠檬酸钠，N-甲基葡萄糖胺，L(+)-赖氨酸，和L(+)-精氨酸，但列出的只是几种代表性的缓冲剂。通常把式Ⅰ化合物溶于载体中，其数量足以提供浓度约1mg/ml-约400mg/ml的医药上允许的可注射浓度的溶液。最后得到的液体药物复合制品的给药达到上面述及的每天在约100mg～5000mg范围的有效抗菌剂量。
下表示出了根据本发明方法生产的几种代表化合物的活性。
表 抗菌活性

权利要求
1、一种用于制备以下式代表的3-羟基-3-头孢烯的衍生物的方法
其中R1代表烃基，R1选自未取代和取代的1-烯烃基，共轭和非共轭的1-多烯烃基，1-炔烃基，碳环和杂环芳基；Q代表选自H；某一酰基R-CO-，此地R是某一含有1～20个碳原子的有机基团，它选自(a)未取代和取代的，碳环和杂环的芳基，(b)未取代和取代的，直链和支链的烷基，(c)未取代和取代的，碳环和杂环的芳基烃基，(d)未取代和取代的碳环和杂环的环烃基，(e)未取代和取代的链烯基，(f)未取代和取代的环烯基，以及(g)未取代和取代的炔烃基；某种未取代和取代的三烷基甲硅烷氧烃基和三芳基甲硅烷氧基；和三烷基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基基团，其中，当有取代时该烷基，环烷基，链烯基，环烯基和炔基基团可被1～3个下面的取代基取代，这些取代基来自囟基，羟基，烷氧基，氨基，一和二烷基氨基，硝基，羧基，烷氧基羰基，肟基，和氰基基团，而芳基基团可以是被1～3个以下基团取代，这些基团是烷基，羟基，烷氧基，囟基，氨基，一和二烷基氨基，硝基，羧基，烷氧基羰基，和氰基基团以及医药上允许的酸性添加物和碱式盐和酯，其步骤为
(a)提供一种3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯起始物于一相对极性的非质子性溶剂中；
(b)在约1～10mole%钯化合物，约3～30mole%膦试剂和约0～7摩尔当量的金属囟代物存在下，并在有效诱导化学活性的条件下，使由步骤(a)得到的起始化合物与至少等摩尔量的烃基三烷基锡烷接触；和
(c)从步骤(b)的反应混合物中回收3-烃基-3-头孢烯产物。
2、根据权利要求1的方法，步骤(b)中所用的膦化合物选自三苯基膦，三-(3-氟苯基)-膦，三-(4-氯苯基)-膦，三-(3-甲氧基-苯基)-膦，二苯基甲基膦，二甲基苯基膦，三丁基膦，三-(2-噻吩基)-膦和三-(2-呋喃基)-膦的化合物组。
3、根据权利要求2的方法，膦是三-(2-呋喃基)-膦。
4、根据权利要求1的方法，步骤(b)中所用的不饱和烃基锡烷选自H2C＝CH-Sn Bu3，CH3CH＝CH-Sn Bu3，(CH3)2-C＝CH-Sn Bu3，CH3-C-C≡Sn Bu3CH3O-C6H4-Sn Bu3，和H2C＝C(OC2H5)-Sn Bu3。
5、根据权利要求2的方法，步骤(b)中所用的不饱和烃基锡烷选自H2C＝CH-Sn Bu3，CH3CH＝CH-Sn Bu3，(CH3)2-C＝CH-Sn Bu3，CH3-C-C≡Sn Bu3，CH3O-、C6H4-Sn Bu3，和H2C＝C(OC2H5)-Sn Bu3。
6、根据权利要求3的方法，在步骤(b)中所用的不饱和烃基锡烷选自H2C＝CH-Sn Bu3，CH3CH＝CH-Sn Bu3，(CH3)2≡C＝CH-Sn Bu3，CH3-C-C＝Sn Bu3，CH3O-C6H4-Sn Bu3，和H2C＝C(OC2H5)-Sn Bu3。
7、根据权利要求1的方法，其中步骤(b)中所用钯化合物选自Pd0和PdⅡ化合物。
8、根据权利要求7的方法，钯化合物选自Pd(dba)2，Pd(OAC)2和Pd Cl2。
9、根据权利要求8的方法，钯化合物是Pd(dba)2。
10、根据权利要求6的方法，Pd化合物是Pd(dba)2。
11、3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯的结构式为
其中;Tf代表三氟甲磺酰氧基，CF3S(O)2;Q代表选自H;酰基，R-CO-，其中R是含有1～20个碳原子的有机基团，这些基团来自(a)未取代和取代的，碳环和杂环的芳基，(b)未取代和取代的，直链和支链的烃基，(c)未取代和取代的碳环和杂环芳基烃基，(d)未取代和取代的碳环和杂环环烷基，(e)未取代和取代的链烯基，(f)未取代和取代的环烯基，(g)未取代和取代的炔基;未取代和取代的三烷基甲硅烷氧羰基和三芳基甲硅烷氧羰基;三烷基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基基团，其中当有取代时，烷基，环烷基，烯基，环烯基和炔基基团可以是带有1～3个取代基的基团，这些取代基选自烷基，羟基，烷氧基，囟基，氨基，一和二烷基氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，和氰基基团，以及医药上允许的酸性添加物，碱式盐和酯。
12、下式代表的化合物
其中，R1代表一烃基基团，该基团选自(CH3)2C＝CH-，CH3-C≡C-，和H2C＝C(OC2H5)-，Q代表选自H;酰基基团，R-CO-，这里R是含有1～20个碳原子的有机基团，并选自(a)，未取代和取代的，碳环和杂环的芳基，(b)未取代和取代的，直链和支链的烷基，(c)未取代和取代碳环和杂环芳基烃基，(d)未取代和取代的碳环和杂环的环烷基，(e)未取代和取代的链烯基，(f)未取代和取代的环烯基，和(g)未取代和取代的炔基;未取代和取代的三烷基甲硅烷氧羰基和三芳基甲硅烷氧羰基;和三烷基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基基团，其中当有取代时，烷基，环烷基，链烯基，环烯基，和炔基基团可以是带有1～3个取代基的基团，这些取代基是囟基，羟基，烷氧基，氨基，一和二烷基氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，肟基，和氰基以及芳基基团可以是带1～3个取代基的基团，取代基来自烷基，羟基，烷氧基，囟基，氨基，一和二烷基氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，和氰基基团以及医药上允许的酸添加物和碱式盐和酯。
全文摘要
本发明披露了一种在双(二苯亚甲基丙酮基)钯，某种膦和金属卤化物如ZnCl2存在下，通过3-三氟甲磺酰氧基头孢烯与某种烃基三丁基锡烷偶合制备某些3-烃基3-头孢烯衍生物的方法，其中烃基基团来自1-链烯基，共轭和不共轭的1-多烯烃基，1-炔基，碳环和杂环芳基以及碳环和杂环芳甲基，就1-链烯基和共轭的1-多烯烃基衍生物而言完全具有立体定向性。所制备的这种3-不饱和烃基3-头孢烯衍生物用作广谱抗菌剂。
文档编号C07C313/04GK1037899SQ8910337
公开日1989年12月13日 申请日期1989年5月23日 优先权日1988年5月25日
发明者斯蒂芬·R·巴克尔, 威托里欧·法林娜, 彻斯特·萨皮诺 申请人:布里斯托尔-米尔斯公司