专利名称：1，4-二氢吡啶苏氨酸衍生物、制备方法、中间体及药物应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的二氢吡啶衍生物和经过新的中间体的制备方法以及它们在药物领域中的应用。
由相应的二氢吡啶羧酸β-氰乙酯制备二氢吡啶羧酸的方法已被公开〔参见德国公开说明书DOS3，929，545〕。
本发明涉及式(Ⅰ)的二氢吡啶衍生物及其生理上可接受的盐，
式中R1代表含有至多6个碳原子的可被下述基团任意取代的直链或支链烷基，其中所述的基团是卤素、羟基、C1-C8烷氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基，或代表含有3至6个碳原子的环烷基，或代表可被相同或不同的下述基团一、二或三取代的含6至10个碳原子的芳基，其中所述的基团是硝基，氰基、C1-C6卤代烷基，卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰基;或是C1-C6卤代烷氧基，C1-C4卤代烷硫基，氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(每个烷基含至多6个碳原子)或可任意被C1-C6烷氧羰基取代的C2-C8烯基;或是可任意被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、氰基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基取代的苯磺酰氧基;或是C1-C8烷氨基或二烷氨基(每个烷基含至多6个碳原子)，或C1-C8酰氨基;或是可任意被环己基或苯基(它们又可以被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、C1-C4卤代烷基、C1-C2烷氧羰基、氰基或C1-C4卤代烷氧基取代)取代的C1-C8烷氧基或C1-C8烷硫基;或代表可含有至多3个选自N、O或S的杂原子并且可被C1-C4烷硫基取代的饱和或不饱和的一、二或三环的杂环，R2代表硝基，氰基或卤素，或代表至多含12个碳原子的直链或支链烷基，或代表可被硝基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲硫基取代的苯基，或代表下式的基团，COO-Z-R5，
或-SO2R9，
式中R5代表氢，或代表可被一个氧或硫原子间断的、可被下述基团取代的、至多含12个碳原子的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基，其中所述的基团是NO3，羟基，硝基，卤素，C1-C6酰氧基，羧基，C1-C6烷氧羰基，CN或C1-C8酰基;或是可被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C2卤代烷基任意取代的苯基或苯氧基，或代表基团
或代表基团
式中R10和R11相同或不同，并且代表氢，可被下述基团取代的至多含8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述的基团是卤素，羟基，至多含6个碳原子的烷氧基，至多含10个碳原子的羧基或烷氧羰基;或是可任意被三氟甲基、三氟甲氧基、至多含6个碳原子的烷基、卤素或至多含6个碳原子的烷氧基取代的苯基，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表可被相同或不同的下述基团取代的苯基，其中所述的基团是卤素，至多含6个碳原子的烷基，至多含6个碳原子的烷氧基，至多含4个碳原子的烷硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，至多含8个碳原子的烷氨基或每个烷基至多含8个碳原子的二烷氨基，或R10和R11与氮原子一起形成一个5至7员饱和或不饱和杂环，该杂环可含有另外一个杂原子氧、硫或氮，并可任意被R12基团取代，其中R12代表氢，至多具有4个碳原子的、可被苯基(它又可被卤素、至多含4个碳原子的烷基、至多含4个碳原子的烷氧基、硝基和至多含4个碳原子的卤代烷基取代)取代的直链或支链的、饱和或不饱和的烷基，或代表可被卤素、氰基、硝基、至多含4个碳原子的烷基或至多含4个碳原子的卤代烷基任意取代的苯基，Z代表一个单键或至多含10个碳原子的直链或支链的亚烷基链，R6和R7可相同或不同，并且代表氢或C1-C6烷基，或经过一个亚乙基桥与氧原子一起形成一个5员环，R8代表至多含10个碳原子的直链或支链烷基，或代表基团
或代表基团
式中R10和R11具有上述定义，R9代表至多含8个碳原子的直链或支链烷基，或代表可被硝基，氰基，卤素，至多含2个碳原子的烷基，至多含2个碳原子的烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或二氟甲氧基取代的苯基，R3代表可任意被羟基、氰基、苯基、卤素或氨基乙氧基取代的、至多含6个碳原子的直链、支链或环状烷基，或代表氰基，或R2和R3连接起来形成可任意含有至多3个相同或不同的选自＝CH-、-CH2-、O、CO、CS、S或-N＝的环原子的、饱和或不饱和的5至7员环，R4代表至多含12个碳原子的直链或支链烷基或烯基，并且它们可任意被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基或苯基(它可被硝基、卤素、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表可任意被硝基、卤素、C1-C2烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基，Y代表基团
式中A代表氢或甲基，B代表下式所示的基团之一-NH，-NHCO-，-NH-CS-，-NH-COO-，-NH-SO2-或-NH-CO-NH-或-NH-CS-NH-，R13代表氢，或代表可被下述基团取代的、至多含12个碳原子的直链或支链烷基，其中所述的基团是卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C8烷氧羰基、羰基、烷氨基或二烷氨基(至多含8个碳原子)、氨甲酰基、C1-C6烷氧基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C2烷基取代)，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表可被卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基取代的苯基，R14代表氢，或代表可被下述基团取代的、各至多含12个碳原子的直链或支链烷基或烯基，其中所述的基团是卤素、羟基、C1-C8烷氧基、硝基、氰基，C1-C8烷硫基，羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C8烷基、卤素或C1-C8烷氧基取代)，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表可被相同或不同的下述基团1至5元取代的、含6至10个碳原子的芳基，其中所述的基团是硝基，氰基，卤素，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷硫基，氨甲酰基或二烷氨甲酰基(各种情况下每个烷基至多含6个碳原子)、羧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷磺酰基、C1-C6烷基氨磺酰基、氨基、C1-C8烷氨基或二烷氨基(各种情况下每个烷基至多含8个碳原子)或C1-C8酰氨基，或代表可含有一至三个氧、硫和/或氮作为杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环。
本发明化合物以立体异构体形式存在，或表现为像与镜像(对映体)，或不表现为像与镜像(非对映体)。本发明既涉及对映体和外消旋体，也涉及非对映体混合物。正如非对映体那样，外消旋体可以用已知方法拆分成立体异构形式单一的成分(参见E.L.Eliel，StereochemistryofCarbonCompounds，McGrawHill，1962)。
生理可耐受的盐类可以是本发明化合物与无机或有机酸或者碱所成的盐。优选的是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸所成的盐，或与有机羧酸或磺酸如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸或苯甲酸，或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸所成的盐，以及与碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡所成的盐或铵盐，或与有机碱如吡啶或三乙胺所成的盐。
较好的式(Ⅰ)化合物是如下化合物及其盐类，式中R1代表可任意被苯基、C1-C2烷氧羰基或羧基取代的、至多含4个碳原子的直链或支链烷基，或代表可被相同或不同的下述基团一、二或三取代的苯基，其中所述的基团是硝基，氰基，C1-C4卤代烷基，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧羰基，C1-C2卤代烷氧基，C1-C2卤代烷硫基或C1-C4烷氧羰基;或是可任意被C1-C2烷基或卤素取代的苯磺酰氧基;或是C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，它们都可任意被环己基或苯基(它们又可任意被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4卤代烷基、氰基或C1-C4卤代烷氧基取代)取代，或代表可含至多3个选自N、O或S的杂原子的、并可任意被C1-C3烷硫基取代的单环型或双环型不饱和杂环，R2代表硝基或氰基，或代表至多含6个碳原子的直链或支链烷基，或代表可被硝基、氰基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或三氟甲基取代的苯基，或代表下式基团之一COO-Z-R5，
或-SO2R9，式中R5代表氢，或代表含至多8个碳原子、可被一个氧或硫杂原子间断的、并且可被下述基团取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基，其中所述取代基团是羟基、硝基、卤素、C1-C6烷氧羰基或羧基，或是可任意被卤素或C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代的苯基或苯氧基，或代表基团
式中R10和R11相同或不同，并代表氢，或代表可被下述基团取代的、至多含8个碳原子的直链或支链烷基，上述取代基团是羟基，至多含4个碳原子的烷氧基，羧基或至多含8个碳原子的烷氧羰基;或是可任意被三氟甲基、三氟甲氧基、至多含4个碳原子的烷基、卤素或至多含4个碳原子的烷氧基取代的苯基，或代表含3至6个碳原子的环烷基，或代表可被卤素、至多含4个碳原子的烷基、至多含4个碳原子的烷氧基、至多含4个碳原子的烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基取代的苯基，或R10和R11与氮原子一起形成可含有一个另外的杂原子氧、硫或氮并且可被R12基团取代的5至7员饱和杂环，式中R12代表氢，至多含4个碳原子的烷基(它可被苯基取代，苯基又可被卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷基取代)，或代表可任意被卤素、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基取代的苯基，Z代表单键或至多含8个碳原子的直链或支链亚烷基链，R8代表至多含6个碳原子的直链或支链烷基，或代表基团
式中R10和R11具有上述定义R9代表至多含4个碳原子的直链或支链烷基，或代表可被卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基取代的苯基，R3代表可被羟基或氨基乙氧基取代的、至多含6个碳原子的直链、支链或环状烷基，或R2和R3相连接形成可任意含有至多3个选自＝CH-、-CH2-、O、CO、CS、-N＝或S的不同的环成员的饱和或不饱和5至7员环，R4代表可被卤素、羟基、羧基或C1-C4烷氧羰基取代，或可被苯基(它又可被卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代的、至多含6个碳原子的直链或支链烷基，或代表含3至6个碳原子的环烷基，或代表可任意被卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基取代的苯基，Y代表基团
式中A代表氢或甲基，B代表下式基团之一-NH，-NH-CO-，-NH-COO-NH-SO2-或-NH-CO-NH-，R13代表氢，或代表可被卤素、羟基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基或苯基(它又可被三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-C3烷氧基或C1-C2烷基取代)取代的、至多含8个碳原子的直链或支链烷基，或代表含3至6个碳原子的环烷基，或代表可被卤素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代的苯基，R14代表氢，或代表可被卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氰基、C1-C4烷硫基、羧基、C1-C4烷氧羰基或苯基(它又可被三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基取代)取代的、各至多含8个碳原子的直链或支链的烷基或烯基，或代表含3至6个碳原子的环烷基，或代表可被相同或不同的下述基团一或二取代的苯基，其中所述的基团是硝基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氨甲酰基、二烷基氨甲酰基(每个烷基至多含4个碳原子)、羧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3卤代烷硫基、C1-C3烷磺酰基、C1-C3烷基氨磺酰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二烷基氨基(每种情况下每个烷基至多含4个碳原子)或C1-C4酰氨基，或代表可含一个氮原子作为杂原子的5至6员不饱和杂环。
在R2和R3连接起来形成可任意含有至多3个不同的选自O、＝CH-、-CH2-、CO、CS、S、-NR3′-或-N＝(其中R3′与R3定义相同)的环成员的饱和或不饱和的5至7员环时，下面列出的基团是特别有意义的，
特别好的式(Ⅰ)化合物是下述化合物及其盐类式中R1代表至多含4个碳原子的直链或支链烷基，或代表环丙基，环戊基或环己基，或代表可被相同或不同的下述基团一或二取代的苯基，其中所述基团是硝基、氰基、三氟甲基、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或可任意被甲基、氟或氯取代的苯磺酰氧基;或是C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基(它们可被环己基或苯基取代，而后二者又可被甲基、氟、氯或甲氧基取代)，或代表吡啶基，R2代表硝基，或代表基团COO-Z-R5或
，式中R5代表氢或可任意地被氧或硫原子间断的、并且可任意被羟基、C1-C4烷氧羰基或羧基取代，或被苯基或苯氧基(它们可任意被氟、氯、甲基或甲氧基取代)取代的C1-C6烷基，或
式中R10和R11相同或不同，并且各自代表氢，代表可被下述基团取代的、至多含6个碳原子的直链或支链烷基，其中所述基团是氟，氯，羟基，乙氧基，甲氧基，羧基或C1-C4烷氧羰基;或是可被三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C2烷基、氟、氯或C1-C2烷氧基取代的苯基，或代表环丙基，环戊基或环己基，或代表可被氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基或C1-C2烷基氨基取代的苯基，或R10和R11结合表示哌啶基，吗啉基，甲基哌嗪基或N-苄基哌嗪基，Z代表单键或至多含6个碳原子的直链或支链的亚烷基链，R8代表至多含4个碳原子的直链或支链烷基，或代表基团
式中R10和R11的定义同上，R3代表至多含4个碳原子的直链、支链或环状烷基，或R2和R3连接形成下式的环
R4代表至多含4个碳原子的直链或支链烷基，或代表环丙基，Y代表下式的基团，
式中A代表氢和甲基，B代表式-NH-、-NH-CO-、-NH-COO-、-NH-SO2-、或-NH-CO-NH-所示的基团之一，R13代表可被羟基、甲氧基或苯基取代的，至多含6个碳原子的直链或支链烷基，R14代表氢，或代表可被羟基或C1-C2烷氧羰基、或被苯基(它又可被甲基、三氟甲基、氟或氯取代)取代的、至多含6个碳原子的直链或支链烷基，或代表环丙基，环戊基或环己基，或代表可被相同或不同的下述基团一或二取代的苯基，其中所述基团是硝基、氰基、氟、氯、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷硫基、氨甲酰基、羧基、C1-C4烷氧羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C2烷基氨磺酰基或C1-C2烷基氨基，或代表吡啶基。
本发明化合物是新的，并且具有有用的药理学性质。它们影响心脏收缩性能，因此可用于控制心血管疾病。因为有可能制成纯对映体，可以使化合物的有用的药理学性质在各方面达到最佳。
本发明的式(Ⅰ)化合物是由通式(Ⅱ)的中间体通过下述方法制得的，
式中R1、R2、R3、R4和Y定义同上，
式中R4和Y定义同上，D代表氧或基团NH，
D＊代表羟基或基团NH2，E代表两个氢或基团＝CHR1(式Ⅱa中)或一个氢(式Ⅱb中)，式中R1具有上述定义，该制备方法是〔A〕通式(Ⅲ)的醛和式(Ⅱ)化合物直接地或任意地在所得亚苄基衍生物分离之后与通式(Ⅳ)的氨基巴豆酸衍生物反应，
式中R1定义同上，
式中R4和Y定义同上，D代表氧，E在此情况下代表两个氢原子，
式中R2和R3定义同上，或者〔B〕通式(Ⅲ)的醛与通式(Ⅴ)的化合物反应，然后直接地或任意地在所得亚苄基衍生物(通式Ⅵ)分离之后与通式(Ⅱ)的化合物反应，
式中R1、R2、R3、R4和Y具有上述定义，D代表NH，D＊代表NH2，E代表一个或二个氢原子。
根据所用的起始原料的类型不同，本发明化合物的各种合成方法可用下述反应式表示
对于方法A和B，合适的溶剂是水和在该反应条件下不发生变化的所有惰性有机溶剂。较好的溶剂包括醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇，醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇单甲醚或乙二醇二甲醚，或酰胺类如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺，或冰乙酸，二甲亚砜，乙腈或吡啶，以及烃类如甲苯、二甲苯或苯。
反应温度可以在相当大范围内变动。通常该反应在+10℃和+150℃之间、较好是在+20℃和+100℃之间、特别是在各自溶剂的沸点进行。
该反应可在大气压下，但也可在加压或减压条件下进行。通常是在大气压下进行。
当实施本发明方法A和B时，参与反应的物质的比例是随意的。但是通常是用摩尔量的反应物进行反应的。本发明物质的分离和纯化最好按以下方法进行真空蒸除溶剂，用适当溶剂将残余物(最初它只能在冰冷后得到晶体)重结晶。在某些情况下，可能需要用层析法纯化本发明化合物。
通式(Ⅱ)的化合物是新的。只有L-(2-苄氧羰基-2-叔丁氧基-羰基-1-甲基)-乙基3-氧代丁酸酯在氨基酸合成中作为保护基使用过(参见Bull.Chem.Soc.Jpn.52(16)，3111-3112〕。
所以本发明也涉及通式(Ⅱ)的起始物，式中R4、Y、D和E具有上述定义，但当R4为甲基、D为氧和E为两个氢原子时，Y不能为叔丁基。
式(Ⅱ)的新化合物可按照多种方法制得。例如，其中R4代表甲基、D代表氧、E代表两个氢原子、Y具有上述定义的化合物可通过下述方法制备，〔A〕通式(Ⅷ)的化合物与通式(Ⅸ)的双烯酮反应
式中Y具有上述定义，
式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定义、D代表氧、E代表两个氢原子的化合物也可通过下述方法制备，
〔B〕式(Ⅷ)化合物与式(Ⅹ)化合物反应
式中R4具有上述定义。
式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定义、D代表NH、D＊代表NH2E代表一个或两个氢原子的化合物可通过下述方法制得，〔C〕 使式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定义、D代表氧、E代表一个或两个氢原子的化合物与氨反应，〔D〕 式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定义、D代表氧、E代表基团R1-CH＝的化合物可通过下述方法制得使通式(Ⅲ)中R1具有上述定义的化合物与通式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定义、D代表氧、E代表一个或两个氢原子的化合物反应。
用作起始物的通式(Ⅲ)的醛是已知物或可用已知方法制备[DOS(GermanPublishedSpecification)2，165，260;2，401，665;T.D.Harris，G.P.Roth，J.Org.Chem.44，2004(1979);W.J.Dale，H.E.Hennis，J.Am.Chem.Soc.78，2543(1956);Chem.Abstr.59，13929(1963)].
用作起始物的通式(Ⅳ)的烯胺是已知物或可用已知方法制备[DOS(GermanPublishedSpecification)2，228，377;F.A.Glickman，A.C.Cope，J.Am.Chem.Soc.67，1017(1945)].
用作起始物的通式(Ⅵ)的亚基-β-酮酸衍生物是已知物或可用已知方法制备〔G.Jones"TheKnoevenagelCondensation"inOrganicReactionsVol.XV，204(1967)].
在某些情况下，通式(Ⅷ)的起始物是已知的或可用已知方法制得.
式(Ⅸ)化合物及其反应是已知的[cf.R.J.Clemens，Chem.Rev.88，241(1986)].
在某些情况下，式(Ⅹ)化合物是已知的或可用常规方法制得〔参见J.Org.Chem.43，1087(1978)〕。
通式(Ⅰ)的化合物可以非对映体混合物和纯的非对映体两种形式存在。如果通式(Ⅷ)的起始物采用纯的L-或D-化合物，最后由此制得的是通式(Ⅰ)的非对映体对，需要时，它们可令人惊奇地通过已知方法如柱层析、分级结晶或Craig分配法容易地拆分成纯的非对映体。〔至于Craig分配法，例如参见"Ver-teilungsverfahrenimLaboratorium("PartitionMethodsintheLaboratory")，E.Hecker，VerlagChemieGmbH，Weinheim，Bergstrasse(1955)].
因为已经意外地发现，与通常已知的二氢吡啶酯相比，通式(Ⅰ)化合物中的Y基团可格外容易地被消除掉，所以本发明还涉及到通式(Ⅰ)化合物在制备通式(Ⅺ)的二氢吡啶羧酸中的应用以及它们作为中间体制备二氢吡啶对映体时的应用。如果采用通式(Ⅰ)的纯非对映体，则得到纯的通式(Ⅺ)的对映羧酸，它可用通常方法转变成酯、酰胺、腈、内酯等。因此很容易得到纯的二氢吡啶类对映体。
式中，R1、R2、R3和R4意义同上。
制备实例实例1(非对映体的分离)1，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-苯基吡啶-5-羧酸(1R，2S)-〔1-甲基-2-甲氧羰基-2-(4-甲苯基磺酰氨基)〕乙基酯
将725毫克(3.8毫摩尔)亚苄基硝基丙酮与1.4克(3.8毫摩尔)β-氨基巴豆酸(1R，2S)-〔1-甲基-2-甲氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氨基)〕乙基酯在7毫升乙醇中煮沸3小时。浓缩混合物，用柱层析法分离两种非对映体。
得到0.6克黄色非对映体(Rf＝0.18)和0.4克非对映体(Rf＝0.146)。
TLC硅胶铝薄板，硅胶60，F254，层厚0.2毫米(Merck)。
移动相二氯甲烷/乙酸乙酯(体积比)20∶1。
实例2(非对映体的分离)1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3，5-二羧酸(1R，2S)-〔1-甲基-2-甲氧羰基-2-(4-甲苯磺酰氨基)〕乙基(甲基)二酯
将5克(20毫摩尔)2-(3-硝基亚苄基)-3-氧代丁酸甲酯与7.4克(20毫摩尔)β-氨基巴豆酸(1R，2S)-〔1-甲基-2-甲氧基-2-(4-甲苯磺酰氨基)〕乙基酯一起在40毫升异丙醇中煮沸5小时，将混合物冷却，抽滤出沉降的晶体，用异丙醇洗涤。得到4.8克(理论量的39.9%)纯非对映体，熔点157-159℃(见实例4)。
〔α〕20589＝+49.3°(C＝1.0DMF)实例31，4-二氢-2，6-二甲基-3-硝基-4-苯基吡啶-5-羧酸(1R，2S)-(1-甲基-2-甲氧羰基-2-苯甲酰氨基)乙基酯
将0.37克(1.95毫摩尔)亚苄基-硝基丙酮与0.6克(1.95毫摩尔)β-氨基巴豆酸(1R，2S)-(1-甲基-2-甲氧羰基-2-苯甲酰氨基)乙基酯一起在4毫升乙醇中煮沸3小时。将混合物浓缩，将非对映体混合物通过硅胶柱用甲苯/乙酸乙酯纯化。得到0.7克带红色的黄色油状物(Rf＝0.1)(移动相CH2Cl2/乙酸乙酯20∶1)。
实例4(非对映体的分离)1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸(1R，2S)-1-甲基-2-甲氧羰基-2-对甲苯磺酰氨基)乙基(甲基)二酯用柱层析法从实例2化合物的母液中得到另一种非对映体3.6克(理论量的29.9%)。
Rf＝0.38移动相甲苯/丙酮(4∶1)实例5(对映酸)1，4-二氢-2，6-二甲基-3-甲氧羰基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-5-羧酸
将1.22毫升(8.15毫摩尔)二氮杂双环十一碳烷加到2克(3.33毫摩尔)实例2化合物和18毫升甲醇中，室温下搅拌混合物3小时，将其浓缩，蒸发后的残余物中加入水，往混合物中边搅拌边滴加10%盐酸，调成酸性。抽滤出沉淀的固体产品，用水、然后用乙醚洗涤。得到1.02克(理论量的88.5%)无色产品，熔点181-182℃(分解)。
〔α〕20589＝-21°(C＝0.711，丙酮)(ee＞99%)下表所示的实例是按照类似于实例1至4进行的。
中间体1乙酸乙酸(1R，2S)-(2-苄氧羰基氨基-2-甲氧羰基-1-甲基)乙酯
a)制备(2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酸甲酯在0℃和强冷下将109毫升(1.5摩尔)亚硫酰氯滴加到240毫升甲醇中。然后加入60克(0.5摩尔)L-苏氨酸，再将混合物在室温下搅拌2天，产生透明的溶液。浓缩后得到85克无色油状物。
b)制备(2S，3R)-2-苄氧羰基氨基-3-羟基丁酸甲酯将34.1克(0.201摩尔)(2S，3R)-2-氨基-3-羟基丁酸甲酯在300毫升乙酸乙酯中与40克碳酸钾在200毫升水中的溶液混合。然后在0℃滴入33毫升(0.215摩尔)90%的苄氧羰基氯。在0-5℃搅拌混合物2小时，分离两相。乙酸乙酯相用水洗两次，干燥並浓缩。在所得晶体中加入己烷，进行抽滤。得到42.2克(78.6%)无色晶体，熔点96℃。
将0.2毫升三乙胺加到35克(0.13摩尔)(2S，3R)-2-苄氧羰基氨基-3-羟基-丁酸甲酯和75毫升无水甲苯中。在90℃滴加溶于10毫升无水甲苯中的9.8毫升(0.13毫摩尔)双烯酮，温度保持在90℃至98℃。然后在95℃搅拌混合物2小时，冷却，与水一起摇动一遍，干燥，浓缩。得到44.3克(理论量的96.6%)带棕色的油状物。
中间体23-亚氨基乙酰乙酸(1R，2S)-〔1-甲苯-2-甲氧羰基-2-(4-硝基苯磺酰氨基)〕乙基酯或β-氨基巴豆酸(1R，2S)-〔1-甲基-2-甲氧羰基-2-(4-硝基苯磺酰氨基)〕乙基酯
将200毫克对甲苯磺酸加到39.2克(97.5毫摩尔)乙酰乙酸(1R，2S)-〔1-甲基-2-甲氧羰基-2-(4-硝基苯磺酰氨基)〕乙基酯和370毫升甲苯中，将混合物在水分离器中煮沸4小时，同时引入氨。将混合物冷却，与水一起摇两遍，干燥並浓缩。得到的晶体与少量乙醇一起搅拌、抽滤用乙醇和乙醚洗涤。得到20.2克本色的晶体，熔点155-156℃。
中间体32-(2-苄氧亚苄基)-3-氧代丁酸(1R，2S)-〔1-甲基-2-甲氧羰基-2-(3，5-二硝基苯甲酰氨基)〕乙基酯
将100克(243.5毫摩尔)乙酰乙酸(1R，2S)-〔1-甲基-2-甲氧羰基-2-(3，5-二硝基苯甲酰氨基)〕乙基酯在300毫升异丙醇中与51.3克(243.5毫摩尔)2-苄氧基苯甲醛一起搅拌。将新制得的1.5毫升哌啶和0.75毫升乙酸在12毫升异丙醇中的溶液加到此悬浮液中。在40-45℃搅拌混合物4小时，最初形成非晶体的稀糊，然后发生结晶。抽滤出结晶，用异丙醇和乙醚洗涤。得到123.6克(理论量的83.9%)浅棕色产物，熔点143-146℃。
按照制备中间体1-3的类似方法制得下表所示的中间体。
对表中符号的解释如下＊1)甲苯/乙酸乙酯1∶1＊2)二氯甲烷/乙酸乙酯9∶1＊3)二氯甲烷/乙酸乙酯1∶4＊4)二氯甲烷/乙酸乙酯20∶1＊5)氯仿/乙酸乙酯9∶1＊6)甲苯/乙酸乙酯2∶1＊7)乙酸乙酯＊8)甲苯/甲基异丁基酮3∶1
＊9)甲苯/乙酸乙酯4∶1＊10)甲苯/乙酸乙酯1∶权利要求
1.式(I)的二氢吡啶衍生物及其生理上可耐受的盐类，
式中R1代表含有至多6个碳原子的可被下述基团任意取代的直链或支链烷基，其中所述的基团是卤素、羟基、C1-C8烷氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基，或代表含有3至6个碳原子的环烷基，或代表可被相同或不同的下述基团一、二或三取代的含6至10个碳原子的芳基，其中所述的基团是硝基，氰基、C1-C6卤代烷基，卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰基；或是C1-C6卤代烷氧基，C1-C4卤代烷硫基，氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(每个烷基含至多6个碳原子)或可任意被C1-C6烷氧羰基取代的C2-C8烯基；或是可任意被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、氰基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基取代的苯磺酰氧基；或是C1-C8烷氨基或二烷氨基(每个烷基含至多6个碳原子)，或C1-C8酰氨基；或是可任意被环己基或苯基(它们又可以被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、C1-C4卤代烷基、C1-C2烷氧羰基、氰基或C1-C4卤代烷氧基取代)取代的C1-C8烷氧基或C1-C8烷硫基；或代表可含有至多3个选自N、O或S的杂原子并且可被C1-C4烷硫基取代的饱和或不饱和的一、二或三环的杂环，R2代表硝基，氰基或卤素，或代表至多含12个碳原子的直链或支链烷基，或代表可被硝基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲硫基取代的苯基，或代表下式的基团，
式中R5代表氢，或代表可被一个氧或硫原子间断的、可被下述基团取代的、至多含12个碳原子的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基，其中所述的基团是NO2，羟基，硝基，卤素，C1-C6酰氧基，羧基，C1-C6烷氧羰基，CN或C1-C8酰基；或是可被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C2卤代烷基任意取代的苯基或苯氧基，或代表基团
或代表基团
式中R10和R11相同或不同，并且代表氢，可被下述基团取代的至多含8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述的基团是卤素，羟基，至多含6个碳原子的烷氧基，至多含10个碳原子的羧基或烷基羰基；或是可任意被三氟甲基、三氟甲氧基、至多含6个碳原子的烷基、卤素或至多含6个碳原子的烷氧基取代的苯基，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表可被相同或不同的下述基团取代的苯基，其中所述的基团是卤素，至多含6个碳原子的烷基，至多含6个碳原子的烷氧基，至多含4个碳原子的烷硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，至多含8个碳原子的烷氨基或每个烷基至多含8个碳原子的二烷氨基，或R10和R11与氮原子一起形成一个5至7员饱和或不饱和杂环，该杂环可含有另外一个杂原子氧、硫或氮，并可任意被R12基团取代，其中R12代表氢，至多具有4个碳原子的、可被苯基(它又可被卤素、至多含4个碳原子的烷基、至多含4个碳原子的烷氧基、硝基和至多含4个碳原子的烷氧基、硝基和至多含4个碳原子的卤代烷基取代)取代的直链或支链的、饱和或不饱和的烷基，或代表可被卤素、氰基、硝基、至多含4个碳原子的烷基或至多含4个碳原子的卤代烷基任意取代的苯基，Z代表一个单键或至多含10个碳原子的直链或支链的亚烷基链，R6和R7可相同或不同，并且代表氢或C1-C6烷基，或经过一个亚乙基桥与氧原子一起形成一个5员环，R8代表至多含10个碳原子的直链或支链烷基，或代表基团
代表基
式中R10和R11具有上述定义，R9代表至多含8个碳原子的直链或支链烷基，或代表可被硝基，氰基，卤素，至多含2个碳原子的烷基，至多含2个碳原子的烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或二氟甲氧基取代的苯基，R3代表可任意被羟基、氰基、苯基、卤素或氨基乙氧基取代的、至多含6个碳原子的直链、支链或环状烷基，或代表氰基，或R2和R3连接起来形成可任意含有至多3个相同或不同的选自=CH-、-CH2-、O、CO、CS、S或-N=的环原子的、饱和或不饱和的5至7员环，R4代表至多含12个碳原子的直链或支链烷基或烯基，并且它们可任意被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羟基、C1-C6烷氧羰基或苯基(它可被硝基、卤素、C1-C2烷基、C1`-C4烷氧基、二氟甲基或三氟甲氧基取代)取代，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表可任意被硝基、卤素、C1-C2烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基，Y代表基团
式中A代表氢或甲基，B代表下述所示的基团之一-NH，-NHCO-，-NH-CS-，-NH-COO-，-NH-SO2-或-NH-CO-NH-或-NH-CS-NH-，R13代表氢，或代表可被下述基团取代的、至多含12个碳原子的直链或支链烷基，其中所述的基团是卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C8烷氧羰基、羰基、烷氧基或二烷氨基(至多含8个碳原子)、氨甲酰基、C1-C6烷氧基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲烷、三氟甲氧基、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C2烷基取代)，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表可被卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基取代的苯基，R14代表氢，或代表可被下述基团取代的、各至多含12个碳原子的直链或支链烷基或烯基，其中所述的基团是卤素、羟基、C1-C8烷氧基、硝基、氰基，C1-C8烷氧基，羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C8烷基、卤素或C1-C8烷氧基取代)，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表可被相同或不同的下述基团1至5元取代的、含6至10个碳原子的芳基，其中所述的基团是硝基，氰基，卤素，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷硫基，氨甲酰基或二烷甲酰基(各种情况下每个烷基至多含6个碳原子)、羧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷磺酰基、C1-C6烷基氨磺酰基、氨基、C1-C8烷氨基或二烷氨基(各种情况下每个烷基至多含8个碳原子)或C1-C8酰基，或代表可含有一至三个氧、硫和/或氮作为杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环。
2.根据权利要求1的通式(Ⅰ)的化合物及其盐类，式中R1代表可任意被苯基、C1-C2烷氧羰基或羧基取代的、至多含4个碳原子的直链或支链烷基，或代表可被相同或不同的下述基团一、二或三取代的苯基，其中所述的基团是硝基，氰基，C1-C4卤代烷基，卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧羰基，C1-C2卤代烷氧基，C1-C2卤代烷硫基或C1-C4烷氧羰基;或是可任意被C1-C2烷基或卤素取代的苯磺酰氧基;或是C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，它们都可任意被环己基或苯基(它们又可任意被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4卤代烷基、氰基或C1-C4卤代烷氧基取代)取代，或代表可含至多3个选自N、O或S的杂原子的、并可任意被C1-C3烷硫基取代的单环型或双环型不饱和杂环，R2代表硝基或氰基，或代表至多含6个碳原子的直链或支链烷基，或代表可被硝基、氰基、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或三氟甲基取代的苯基，或代表下式基团之一COO-Z-R5，
或-SO2R9，式中R5代表氢，或代表含至多8个碳原子、可被一个氧或硫杂原子间断的、并且可被下述基团取代的直链、支链或环状的饱和或不饱和的烃基，其中所述取代基团是羟基、硝基、卤素、C1-C6烷氧羰基或羧基，或是可任意被卤素或C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代的苯基或苯氧基，或代表基团
式中R10和R11相同或不同，并代表氢，或代表可被下述基团取代的、至多含8个碳原子的直链或支链烷基，上述取代基团是羟基，至多含4个碳原子的烷氧基，羧基或至多含8个碳原子的烷氧羰基;或是可任意被三氟甲基、三氟甲氧基、至多含4个碳原子的烷基、卤素或至多含4个碳原子的烷氧基取代的苯基，或代表含3至6个碳原子的环烷基，或代表可被卤素、至多含4个碳原子的烷基、至多含4个碳原子的烷氧基、至多含4个碳原子的烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基取代的苯基，或R10和R11与氮原子一起形成可含有一个另外的杂原子氧、硫或氮并且可被R12基团取代的5至7员饱和杂环，式中R12代表氢，至多含4个碳原子的烷基(它可被苯基取代，苯基又可被卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷基取代)，或代表可任意被卤素、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基取代的苯基，Z代表单键或至多含8个碳原子的直链或支链亚烷基链，R8代表至多含6个碳原子的直链或支链烷基，或代表基团
式中R10和R11具有上述定义R9代表至含4个碳原子的直链或支链烷基，或代表可被卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或二氟甲氧基取代的苯基，R3代表可被羟基或氨基乙氧基取代的、至多含6个碳原子的直链、支链或环状烷基，或R2和R3相连接形成可任意含有至多3个选自＝CH-、-CH2-、O、CO、CS、-N＝或S的不同的环成员的饱和或不饱和5至7员环，R4代表可被卤素、羟基、羧基或C1-C4烷氧羰基取代，或可被苯基(它又可被卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代的、至多含6个碳原子的直链或支链烷基，或代表含3至6个碳原子的环烷基，或代表可任意被卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基取代的苯基，Y代表基团
式中A代表氢或甲基，B代表下式基团之一-NH，-NH-CO-，-NH-COO-，-NH-SO2-或-NH-CO-NH-，R13代表氢，或代表可被卤素、羟基、C1-C3烷氧基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基或苯基(它又可被三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-C3烷氧基或C1-C2烷基取代)取代的、至多含8个碳原子的直链或支链烷基，或代表含3至6个碳原子的环烷基，或代表可被卤素、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代的苯基，R14代表氢，或代表可被卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氰基、C1-C4烷硫基、羧基、C1-C4烷氧羰基或苯基(它又可被三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C4烷基、卤素或C1-C4烷氧基取代)取代的、各至多含8个碳原子的直链或支链的烷基或烯基，或代表含3至6个碳原子的环烷基，或代表可被相同或不同的下述基团一或二取代的苯基，其中所述的基团是硝基、氰基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、氨甲酰基、二烷基氨甲酰基(每个烷基至多含4个碳原子)、羧基、C1-C6烷氧羰基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3卤代烷硫基、C1-C3烷磺酰基、C1-C3烷基氨磺酰基、氨基、C1-C4烷基氨基或二烷基氨基(每种情况下每个烷基至多含4个碳原子)或C1-C4酰氨基，或代表可含一个氮原子作为杂原子的5至6员不饱和杂环。
3.根据权利要求1的通式(Ⅰ)的化合物及其盐类，式中R1代表至多含4个碳原子的直链或支链烷基，或代表环丙基，环戊基或环己基，或代表可被相同或不同的下述基团一或二取代的苯基，其中所述基团是硝基、氰基、三氟甲基、氟、氯、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或可任意被甲基、氟或氯取代的苯磺酰氧基;或是C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基(它们可被环己基或苯基取代，而后二者又可被甲基、氟、氯或甲氧基取代)，或代表吡啶基，R2代表硝基，或代表基团COO-Z-R5或
式中R5代表氢或可任意地被氧或硫原子间断的、并且可任意被羟基、C1-C4烷氧羰基或羧基取代，或被苯基或苯氧基(它们可任意被氟、氯、甲基或甲氧基取代)取代的C1-C6烷基，或代表基团
，式中R10和R11相同或不同，并且各自代表氢，代表可被下述基团取代的、至多含6个碳原子的直链或支链烷基，其中所述基团是氟，氯，羟基，乙氧基，甲氧基，羧基或C1-C4烷氧羰基;或是可被三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C2烷基、氟、氯或C1-C2烷氧基取代的苯基，或代表环丙基，环戊基或环己基，或代表可被氟、氯、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、氨基或C1-C2烷基氨基取代的苯基，或R10和R11结合表示哌啶基，吗啉基，甲基哌嗪基或N-苄基哌嗪基，Z代表单键或至多含6个碳原子的直链或支链的亚烷基链，R8代表至多含4个碳原子的直链或支链烷基，或代表基团
式中R10和R11的定义同上，R3代表至多含4个碳原子的直链、支链或环状烷基，或R2和R3连接形成下式的环
R4代表至多含4个碳原子的直链或支链烷基，或代表环丙基，Y代表下式的基团，
式中A代表氢和甲基，B代表式-NH-、-NH-CO-、-NH-COO-、-NH-SO2-、或-NH-CO-NH-所示的基团之一，R13代表可被羟基、甲氧基或苯基取代的，至多含6个碳原子的直链或支链烷基，R14代表氢，或代表可被羟基或C1-C2烷氧羰基、或被苯基(它又可被甲基、三氟甲基、氟或氯取代)取代的、至多含6个碳原子的直链或支链烷基，或代表环丙基，环戊基或环己基，或代表可被相同或不同的下述基团一或二取代的苯基，其中所述基团是硝基、氰基、氟、氯、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷硫基、氨甲酰基、羧基、C1-C4烷氧羰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C2烷基氨磺酰基或C1-C2烷基氨基，或代表吡啶基。
4.制备通式(Ⅰ)化合物及其生理上可耐受的盐类的方法，
式中R1代表含有至多6个碳原子的可被下述基团任意取代的直链或支链烷基，其中所述的基团是卤素、羟基、C1-C8烷氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基，或代表含有3至6个碳原子的环烷基，或代表可被相同或不同的下述基团一、二或三取代的含6至10个碳原子的芳基，其中所述的基团是硝基，氰基、C1-C6卤代烷基，卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰基;或是C1-C6卤代烷氧基，C1-C4卤代烷硫基，氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(每个烷基含至多6个碳原子)或可任意被C1-C6烷氧羰基取代的C2-C8烯基;或是可任意被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、氰基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基取代的苯磺酰氧基;或是C1-C8烷氨基或二烷氨基(每个烷基含至多6个碳原子)，或C1-C8酰氨基;或是可任意被环己基或苯基(它们又可以被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、C1-C4卤代烷基、C1-C2烷氧羰基、氰基或C1-C4卤代烷氧基取代)取代的C1-C8烷氧基或C1-C8烷硫基;或代表可含有至多3个选自N、O或S的杂原子并且可被C1-C4烷硫基取代的饱和或不饱和的一、二或三环的杂环，R2代表硝基，氰基或卤素，或代表至多含12个碳原子的直链或支链烷基，或代表可被硝基、氰基、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲硫基取代的苯基，或代表下式的基团，COO-Z-R5，
或-SO2R9，
式中R5代表氢，或代表可被一个氧或硫原子间断的、可被下述基团取代的、至多含12个碳原子的直链、支链或环状的饱和或不饱和烃基，其中所述的基团是NO3，羟基，硝基，卤素，C1-C6酰氧基，羧基，C1-C6烷氧羰基，CN或C1-C8酰基;或是可被卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C2卤代烷基任意取代的苯基或苯氧基，或代表基团
代表基团
式中R10和R11相同或不同，并且代表氢，可被下述基团取代的至多含8个碳原子的直链或支链烷基，其中所述的基团是卤素，羟基，至多含6个碳原子的烷氧基，至多含10个碳原子的羧基或烷氧羰基;或是可任意被三氟甲基、三氟甲氧基、至多含6个碳原子的烷基、卤素或至多含6个碳原子的烷氧基取代的苯基，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表可被相同或不同的下述基团取代的苯基，其中所述的基团是卤素，至多含6个碳原子的烷基，至多含6个碳原子的烷氧基，至多含4个碳原子的烷硫基，三氟甲基，三氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲硫基，氨基，至多含8个碳原子的烷氨基或每个烷基至多含8个碳原子的二烷氨基，或R10和R11与氮原子一起形成一个5至7员饱和或不饱和杂环，该杂环可含有另外一个杂原子氧、硫或氮，并可任意被R12基团取代，其中R12代表氢，至多具有4个碳原子的、可被苯基(它又可被卤素、至多含4个碳原子的烷基、至多含4个碳原子的烷氧基、硝基和至多含4个碳原子的卤代烷基取代)取代的直链或支链的、饱和或不饱和的烷基，或代表可被卤素、氰基、硝基、至多含4个碳原子的烷基或至多含4个碳原子的卤代烷基任意取代的苯基，Z代表一个单键或至多含10个碳原子的直链或支链的亚烷基链，R6和R7可相同或不同，并且代表氢或C1-C6烷基，或经过一个亚乙基桥与氧原子一起形成一个5员环，R8代表至多含10个碳原子的直链或支链烷基，或代表基团
或代表基团
式中R10和R11具有上述定义，R9代表至多含8个碳原子的直链或支链烷基，或代表可被硝基，氰基，卤素，至多含2个碳原子的烷基，至多含2个碳原子的烷氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或二氟甲氧基取代的苯基，R3代表可任意被羟基、氰基、苯基、卤素或氨基乙氧基取代的、至多含6个碳原子的直链、支链或环状烷基，或代表氰基，或R2和R3连接起来形成可任意含有至多3个相同或不同的选自＝CH-、-CH2-、O、CO、CS、S或-N＝的环原子的、饱和或不饱和的5至7员环，R4代表至多含12个碳原子的直链或支链烷基或烯基，并且它们可任意被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基或苯基(它可被硝基、卤素、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表可任意被硝基、卤素、C1-C2烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基，Y代表基团
式中A代表氢或甲基，B代表下式所示的基团之一-NH，-NHCO-，-NH-CS-，-NH-COO-，-NH-SO2-或-NH-CO-NH-或-NH-CS-NH-，R13代表氢，或代表可被下述基团取代的、至多含12个碳原子的直链或支链烷基，其中所述的基团是卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C8烷氧羰基、羰基、烷氨基或二烷氨基(至多含8个碳原子)、氨甲酰基、C1-C6烷氧基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C2烷基取代)，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表可被卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基取代的苯基，R14代表氢，或代表可被下述基团取代的、各至多含12个碳原子的直链或支链烷基或烯基，其中所述的基团是卤素、羟基、C1-C8烷氧基、硝基、氰基，C1-C8烷硫基，羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C8烷基、卤素或C1-C8烷氧基取代)，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表可被相同或不同的下述基团1至5元取代的、含6至10个碳原子的芳基，其中所述的基团是硝基，氰基，卤素，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷硫基，氨甲酰基或二烷氨甲酰基(各种情况下每个烷基至多含6个碳原子)、羧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷磺酰基、C1-C6烷基氨磺酰基、氨基、C1-C8烷氨基或二烷氨基(各种情况下每个烷基至多含8个碳原子)或C1-C8酰氨基，或代表可含有一至三个氧、硫和/或氮作为杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环，该方法的特征在于由通式(Ⅱ)的中间体通过下述反应进行，
式中R4和Y定义同上，D代表氧或基团NH，D＊代表羟基或基团NH2，E代表两个氢或基团＝CHR1(式Ⅱa中)或一个氢(式Ⅱb中)，式中R1具有上述定义，该所述反应是〔A〕通式(Ⅲ)的醛和式(Ⅱ)化合物直接地或任意地在所得亚苄基衍生物分离之后与通式(Ⅳ)的氨基巴豆酸衍生物反应，
式中R1定义同上，
式中R4和Y定义同上，D代表氧，E在此情况下代表两个氢原子，
式中R2和R3定义同上，或者〔B〕通式(Ⅲ)的醛与通式(Ⅴ)的化合物反应，然后直接地或任意地在所得亚苄基衍生物(通式Ⅵ)分离之后与通式(Ⅱ)的化合物反应，
式中R1、R2、R3、R4和Y具有上述定义，D代表NH，D＊代表NH2，E代表一个或二个氢原子。
5.通式(Ⅱ)的化合物，
R4代表至多含12个碳原子的直链或支链烷基或烯基，并且它们可任意被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基或苯基(它可被硝基、卤素、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表可任意被硝基、卤素、C1-C2烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基，Y代表基团
式中A代表氢或甲基，B代表下式所示的基团之一-NH，-NHCO-，-NH-CS-，-NH-COO-，-NH-SO2-或-NH-CO-NH-或-NH-CS-NH-，R13代表氢，或代表可被下述基团取代的、至多含12个碳原子的直链或支链烷基，其中所述的基团是卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C8烷氧羰基、羰基、烷氨基或二烷氨基(至多含8个碳原子)、氨甲酰基、C1-C6烷氧基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C2烷基取代)，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表可被卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基取代的苯基，R14代表氢，或代表可被下述基团取代的、各至多含12个碳原子的直链或支链烷基或烯基，其中所述的基团是卤素、羟基、C1-C8烷氧基、硝基、氰基，C1-C8烷硫基，羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C8烷基、卤素或C1-C8烷氧基取代)，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表可被相同或不同的下述基团1至5元取代的、含6至10个碳原子的芳基，其中所述的基团是硝基，氰基，卤素，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷硫基，氨甲酰基或二烷氨甲酰基(各种情况下每个烷基至多含6个碳原子)、羧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷磺酰基、C1-C6烷基氨磺酰基、氨基、C1-C8烷氨基或二烷氨基(各种情况下每个烷基至多含8个碳原子)或C1-C8酰氨基，或代表可含有一至三个氧、硫和/或氮作为杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环，D代表氧或基团-NH，E代表两个氢原子或基团＝CHR1，式中R1代表含有至多6个碳原子的可被下述基团任意取代的直链或支链烷基，其中所述的基团是卤素、羟基、C1-C8烷氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基，或代表含有3至6个碳原子的环烷基，或代表可被相同或不同的下述基团一、二或三取代的含6至10个碳原子的芳基，其中所述的基团是硝基，氰基、C1-C6卤代烷基，卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰基;或是C1-C6卤代烷氧基，C1-C4卤代烷硫基，氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(每个烷基含至多6个碳原子)或可任意被C1-C6烷氧羰基取代的C2-C8烯基;或是可任意被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、氰基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基取代的苯磺酰氧基;或是C1-C8烷氨基或二烷氨基(每个烷基含至多6个碳原子)，或C1-C8酰氨基;或是可任意被环己基或苯基(它们又可以被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、C1-C4卤代烷基、C1-C2烷氧羰基、氰基或C1-C4卤代烷氧基取代)取代的C1-C8烷氧基或C1-C8烷硫基;或代表可含有至多3个选自N、O或S的杂原子并且可被C1-C4烷硫基取代的饱和或不饱和的一、二或三环的杂环，但如果R4代表甲基、D代表氧、E代表两个氢原子，则Y不能是叔丁基。
6.制备通式(Ⅱ)化合物的方法，
R4代表至多含12个碳原子的直链或支链烷基或烯基，并且它们可任意被卤素、羟基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羧基、C1-C6烷氧羰基或苯基(它可被硝基、卤素、C1-C2烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基取代)取代，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表可任意被硝基、卤素、C1-C2烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基，Y代表基团
式中A代表氢或甲基，B代表下式所示的基团之一-NH，-NHCO-，-NH-CS-，-NH-COO-，-NH-SO2-或-NH-CO-NH-或-NH-CS-NH-，R13代表氢，或代表可被下述基团取代的、至多含12个碳原子的直链或支链烷基，其中所述的基团是卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C8烷氧羰基、羰基、烷氨基或二烷氨基(至多含8个碳原子)、氨甲酰基、C1-C6烷氧基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、卤素、C1-C6烷氧基或C1-C2烷基取代)，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表可被卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基或C1-C3卤代烷氧基取代的苯基，R14代表氢，或代表可被下述基团取代的、各至多含12个碳原子的直链或支链烷基或烯基，其中所述的基团是卤素、羟基、C1-C8烷氧基、硝基、氰基、C1-C8烷硫基，羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基(它可被硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C8烷基、卤素或C1-C8烷氧基取代)，或代表含3至8个碳原子的环烷基，或代表可被相同或不同的下述基团1至5元取代的、含6至10个碳原子的芳基，其中所述的基团是硝基，氰基，卤素，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8烷硫基，氨甲酰基或二烷氨甲酰基(各种情况下每个烷基至多含6个碳原子)、羧基、C1-C8烷氧羰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、C1-C6烷磺酰基、C1-C6烷基氨磺酰基、氨基、C1-C8烷氨基或二烷氨基(各种情况下每个烷基至多含8个碳原子)或C1-C8酰氨基，或代表可含有一至三个氧、硫和/或氮作为杂原子的5至7员饱和或不饱和杂环，D代表氧或基团-NH，D＊代表羟基或NH2E代表一个或两个氢原子，或基团＝CHR1，式中R1代表含有至多6个碳原子的可被下述基团任意取代的直链或支链烷基，其中所述的基团是卤素、羟基、C1-C8烷氧基、羧基、C1-C8烷氧羰基或苯基，或代表含有3至6个碳原子的环烷基，或代表可被相同或不同的下述基团一、二或三取代的含6至10个碳原子的芳基，其中所述的基团是硝基，氰基、C1-C6卤代烷基，卤素，C1-C6烷基或C1-C6烷氧羰基;或是C1-C6卤代烷氧基，C1-C4卤代烷硫基，氨甲酰基，二烷基氨甲酰基(每个烷基含至多6个碳原子)或可任意被C1-C6烷氧羰基取代的C2-C8烯基;或是可任意被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、卤素、氰基、C1-C4卤代烷基或C1-C4卤代烷氧基取代的苯磺酰氧基;或是C1-C8烷氨基或二烷氨基(每个烷基含至多6个碳原子)，或C1-C8酰氨基;或是可任意被环己基或苯基(它们又可以被卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、C1-C4卤代烷基、C1-C2烷氧羰基、氰基或C1-C4卤代烷氧基取代)取代的C1-C8烷氧基或C1-C8烷硫基;或代表可含有至多3个选自N、O或S的杂原子并且可被C1-C4烷硫基取代的饱和或不饱和的一、二或三环的杂环，但如果R4代表甲基、D代表氧、E代表两个氢原子时，则Y不能是叔丁基，该方法特征是〔A〕其中R4代表甲基、D代表氧、E代表两个氢原子、Y具有上述定义的式(Ⅱ)化合物可通过下述方法制备通式(Ⅷ)的化合物与通式(Ⅸ)的化合物反应式中Y具有上述定义，
〔B〕式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定义、D代表氧、E代表两个氢原子的化合物通过下述方法制备式(Ⅷ)化合物与式(Ⅹ)化合物反应
式中R4具有上述定义，或〔C〕式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定义、D代表＝NH、E代表两个氢原子的化合物可通过下述方法制得使式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定义、D代表氧、E代表一个或两个氢原子的化合物与氨反应，或〔D〕式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定义、D代表氧、E代表基团R1-CH＝的化合物可通过下述方法制得使通式(Ⅲ)中R1具有上述定义的化合物与通式(Ⅱ)中R4和Y具有上述定义、D代表氧、E代表一个或两个氢原子的化合物反应。
7.通式(Ⅱ)化合物在制备通式(Ⅰ)化合物中的用途。
8.权利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物在控制疾病中的用途。
9.含有至少一种权利要求1所述的通式(Ⅰ)化合物的药物。
10.一种制备药物的方法，其特征在于将权利要求1中通式(Ⅰ)化合物转变成适于给药的形式，需要时使用通常的助剂和赋形剂。
11.权利要求1中的通式(Ⅰ)化合物在制备通式(Ⅺ)的二氢吡啶羧酸中的用途，反应中消除基团Y，
式中R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1中所述。
12.权利要求1中通式(Ⅰ)化合物在制备控制循环系统疾病药物中的用途。
13.权利要求1中通式(Ⅰ)化合物在制备控制心血管疾病药物中的用途。
全文摘要
具有下式的作用于心脏的二氢吡啶及其盐类，Y基团可以通过水解除去，也可以改变二氢吡啶部分上的其它基团。
文档编号C07C233/47GK1039583SQ8910439
公开日1990年2月14日 申请日期1989年6月24日 优先权日1988年6月24日
发明者于尔根·斯托尔蒂富斯, 马丁·比切姆, 赖纳·格罗斯, 西格伯特·赫比什, 马蒂亚斯·施兰姆 申请人:拜尔公司