专利名称：N-(四氢-2-呋喃甲酰)哌嗪的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种杂环化合物，特别是一种以五元杂环四氢呋喃与哌嗪形成的杂环化合物N—(四氢—2—呋喃甲酰)哌嗪的制备方法。
目前，N—(四氢—2—呋喃甲酰)哌嗪已成为具有良好降血压作用的α1受体阻滞剂特拉唑嗪合成的重要中间体，因此，对其制备方法的研究已受到人们广泛的重视，并相继在一些文献中公开。如美国US4,026,894采用N—(2—呋喃甲酰)哌嗪氢溴酸盐在镍催化下氢化制得本品 另一美国专利US4,093,726采用铑催化氢化制备本品。上述两种制备方法的缺点是(1)、均要求在一定压力下催化氢化反应才能进行；(2)、需要使用氢溴酸盐，增加其制造成本；(3)、起始原料要用糠酰氯与哌嗪反应制得，但糠酰氯刺激性很强，在使用过程中对人体健康有影响，会造成环境污染，给实际操作带来一定困难。中国专利92110026.4所公开的制备方法是采用四氢呋喃—2—甲酰氯与哌嗪在水中或醇或醇水混合物中反应，用无机碱或有机叔胺中和生成的氯化氢来制得本化合物 该方法存在的主要问题是所用四氢呋喃—2—甲酰氯以水为反应溶剂时，因在水中溶解性差，故不易形成均相反应，反应速度慢、周期长；而以醇为溶剂时，则易发生酰氯与醇的副反应，不利于主反应的进行。采用无机碱NaOH、KOH去中和氯化氢，因碱性强，会使反应液中的PH值波动范围较大，很难将其控制在相对稳定的合适的范围内，无法防止因PH值升高而发生的双酰化副反应。而使用过量哌嗪反应，以图有利于减少双酰化产物的生成，只会浪费大量的价格较贵的哌嗪，降低反应收率。采用有机叔胺调节反应液的PH值，不但因其价格较贵，增加成本，而旦易将其带入产成品之中，增加分离提纯的难度，影响产成品的纯度和质量。
本发明的目的是提供一种改进的N—(四氢—2—呋喃甲酰)哌嗪的制备方法，其操作方便，易于控制反应的最佳条件，从而有效克服现有技术存在的不易形成均相反应、反应速度慢、浪费原料，增加成本等缺点，具有加快反应速度、减少副反应、提高收率、降低成本的优点。
本发明的目的是这样实现的该制备方法是采用四氢呋喃—2—甲酰氯在溶剂中与派嗪反应生成N—(四氢—2—呋喃甲酰)哌嗪。所用四氢呋喃—2—甲酰氯与六水哌嗪的摩尔比为1∶1—1.2，在以丙酮和水的混合溶剂中，用弱碱性脱酸剂中和反应生成的氯化氢，使反应液PH值控制在3.3—3.9，反应温度控制在5—20℃，反应液搅拌2小时后减压浓缩分离出丙酮和少量水，控制反应物温度在35—50℃。冷却后，先用氯仿提取一次，将提取后的水层用无机碱水溶液中和到PH值10—11，再用氯仿进行常规提取，最后除尽氯仿得油状物N—(四氢—2—呋喃甲酰)哌嗪。 其中弱碱性脱酸剂为无水醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
由于本发明采用四氢喃呋—2—甲酰氯与六水哌嗪进行酰化反应，是以丙酮和水为溶剂，这可使四氢呋喃—2—甲酰氯在含有丙酮的水中溶解度增大，所以有利于形成均相反应，加快反应速度，缩短反应周期。而以丙酮为溶剂，丙酮不会与酰氯发生副反应，有利于主反应的进行。另外，采用弱碱性脱酸剂，如无水醋酸钠、碱性稍弱的无机碱碳酸钠、碳酸钾，去中和生成的氯化氢，PH值波动范围小，反应液的PH值易于控制在较佳的范围内，有利于主反应的顺利进行。哌嗪价格较贵，本发明为避免使用过量哌嗪会产生双酰化反应，也为了降低制造成本，将所用原料配比限定在摩尔比为1∶1—1.2，酰氯与哌嗪的配比接近理论量，这样可使哌嗪所具有的两个碱性相同的氮原子，在一定PH值和适宜温度下只有一个可与酰氯作用而形成酰化反应。因此，本发明与现有技术相比，不仅以丙酮代替易与酰氯发生副反应的醇类溶剂，选择最佳原料配比，而且将反应中生成的氯化氢经弱碱性脱酸剂中和，反应液PH值控制在波动很小的范围3.3—3.9，反应温度控制在5—20℃。这样可有效地进一步防止因PH值过低使酰化反应不能进行、PH值过高会形成双酰化副反应，采用弱碱性脱酸剂，反应液的PH值易于控制，避免PH值因强碱中和氯化氢而产生PH值大起大落的波动，确保主反应顺利进行，从而提高产品收率。减压浓缩时，反应物温度控制在一定范围内，可防止产物在水溶液中因温度过高而发生水解等副反应。用无机碱中和氯仿提取后的水层，PH值控制在10—11，可使产成品充分游离，使收率进一步提高。
以下结合实施方式对本发明作进一步说明。
实施方式一将23.3g(0.12mol)六水哌嗪在搅拌下，加入到装有100ml水和100ml丙酮的三口瓶中，用稀盐酸调节反应物PH为3.5，控制反应温度在5—8℃，向反应液中滴加13.5g(0.1mol)四氢呋喃—2—甲酰氯，随时用无水醋酸钠中和，控制PH值在3.3—3.7之间。滴毕，反应液继续搅拌2小时。减压浓缩到原体积的二分之一左右(控制反应物温度在35—50℃)，冷却后，用40ml氯仿提取一次。提取后的水层在10。左右，用40％氢氧化钠水溶液中和到PH值为10—11，再用氯仿40ml提取八次。合并氯仿提取液，用饱和氯化钠水溶液40ml洗涤一次。分去水层，氯仿层用无水硫酸镁干燥。滤去干燥剂后，先常压后减压下除尽氯仿得油状物即为产成品N—(四氢—2—呋喃甲酰)哌嗪，收率65.1％。
实施方式二将21.3g(0.11mol)六水哌嗪在搅拌下，加入到装有80ml水和80ml丙酮的三口瓶中，用稀盐酸调节反应物PH为3.5，控制反应温度在5—8℃，向反应液中滴加13.5g(0.1mol)四氢呋喃—2—甲酰氯，随时用无水醋酸钠中和控制PH值在3.3—3.7之间。滴毕，反应液继续搅拌2小时。以下处理同实施方式一。
收率63％。
实施方式三将23.3g(0.12mol)六水哌嗪在搅拌下，加入到装有100ml水和100ml丙酮的三口瓶中，用稀盐酸调节反应物PH为3.5，控制反应温度在5—8℃，向反应液中滴加13.5g(0.1mol)四氢呋喃—2—甲酰氯，随时用无水醋酸钠中和，控制PH值在3.5—3.9之间。滴毕，反应液继续搅拌2小时。以下处理同实施方式一。
收率67.5％。
实施方式四将21.3g(0.11mol)六水哌嗪在搅拌下，加入到装有100ml水和100ml丙酮的三口瓶中，用稀盐酸调节反应物PH为3.6，控制反应温度在5—10℃，向反应液中滴加13.5g(0.1mol)四氢呋喃—2—甲酰氯，随时用无水醋酸钠中和，控制PH值在3.4—3.8之间。滴毕，反应液继续搅拌3小时。以下处理同实施方式一。
收率68.3％。
实施方式五将21.3g(0.11mol)六水哌嗪在搅拌下，加入到装有70ml水和70ml丙酮的三口瓶中，用稀盐酸调节反应物PH为3.6，控制反应温度在13—20℃，向反应液中滴加13.5g(0.1mol)四氢呋喃—2—甲酰氯，随时用无水醋酸钠中和，控制PH值在3.6—3.9之间。滴毕，反应液继续搅拌1.5小时。以下处理同实施方式一。
收率64.8％。
实施方式六将23.3g(0.12mol)六水哌嗪在搅拌下，加入到装有100ml水和100ml丙酮的三口瓶中，用稀盐酸调节反应物PH为3.5，控制反应温度在8—13℃，向反应液中滴加13.5g(0.1mol)四氢呋喃—2—甲酰氯，随时用无水醋酸钠中和，控制PH值在3.3—3.9之间。滴毕，反应液继续搅拌2小时。以下处理同实施方式一。
收率68.2％。
按上述方法制得的N—(四氢—2—呋喃甲酰)哌嗪，经质谱分析确证其结构详见
图1；其氢溴酸盐熔点与文献报道相符。
权利要求
1.一种采用四氢呋喃—2—甲酰氯在溶剂中与哌嗪反应生成N—(四氢—2—呋喃甲酰)哌嗪的制备方法，其特征是所用四氢呋喃—2—甲酰氯与六水哌嗪的摩尔比为1∶1—1.2，在以丙酮和水的混合溶剂中，用弱碱性脱酸剂中和反应生成的氯化氢，使反应液PH值控制在3.3—3.9，反应温度控制在5—20℃，反应液搅拌2小时后减压浓缩分离出丙酮和少量水，控制反应物温度在35—50℃；冷却后先用氯仿提取一次，将提取后的水层用无机碱水溶液中和到PH值10—11，再用氯仿进行常规提取，最后除尽氯仿得油状物N—(四氢—2—呋喃甲酰)哌嗪。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是所用弱碱性脱酸剂采用无水醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是所用无机碱为氢氧化钠或氢氢化钾。
全文摘要
一种N-(四氢-2-呋喃甲酰)哌嗪的制备方法，其中所用四氢呋喃-2-甲酰氯与六水哌嗪的摩尔比为1∶1-1.2，在以丙酮和水的混合溶剂中，用弱碱性脱酸剂中和反应生成的氯化氢使反应液pH值控制在3.3-3.9，反应温度控制在5-20℃，反应液减压浓缩，冷却后，先用氯仿提取一次，将提取后的水层用无机碱水溶液中和到pH值10-11，再用氯仿进行常规提取，除尽氯仿得产成品。其操作方便，易于控制反应的最佳条件，具有加快反应速度、减少副反应、提高收率、降低成本的优点。
文档编号C07D307/00GK1126210SQ9511394
公开日1996年7月10日 申请日期1995年11月28日 优先权日1995年11月28日
发明者陈玉彬, 赵翔, 刘淑琴 申请人:沈阳药科大学