专利名称：酰胺衍生物及其在治疗上的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组取代的碳环酰胺，涉及含有该酰胺的药物组合物，涉及其制法及其在治疗上的应用，特别是在治疗炎性疾病方面的应用。
我们已经发现了一组具有有益的消炎和止痛性能的新型取代碳环酰胺。这类化合物比较不具有其它的药理学性能。
因此，本发明提出一种式(I)的化合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物，
式中R1和R2可相同或不同，各为Cl、F、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基、但要求R1和R2不都是氟；R3和R4各独立地选自氢和C1-6烷基。
适当地R1和R2独立地选自Cl、F、Br或C1-4烷基；优选Cl、F、Br或甲基。特别优选的式(I)化合物包括式中R1和R2中至少有一个为Cl的化合物。最优选R1是Cl，而R2是Cl、F、Br或甲基。
R1和R2中至少有一个最好是Cl。
适当地，R3和R4独立地选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或乙基。
优选的一组式(I)化合物是式(IA)化合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理功能的衍生物
其中R1a是Cl、R2a是Cl、F、Br或甲基，R3和R4相同或不同，各为H、甲基或乙基。
优选的本发明化合物包括(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))-N-甲基乙酰胺(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))-乙酰胺(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氢化茚亚基))-乙酰胺(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))-乙酰胺(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))-N-甲基乙酰胺(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))-乙酰胺(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺或它们的药物可接受的盐。
作为在本文中使用的术语a)“C1-6烷基”表示具有1～6个碳原子的烷基，包括直链、支链或环状的烷基。这种烷基优选具有1～3个碳原子，最好为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、2-丁基、2-甲基、异丙基、环丙基或环丁基。甲基或乙基或环丙基是最优选的烷基。
b)作为基团或基团的一部分的“C1-6烷氧基”表示通过氧原子连于母链节上的含有1-6个碳原子的一价直链或支链的链基，这种烷氧基优选具有1～4个碳原子，更优选为甲氧基或乙氧基，最优选为甲氧基。
c)“卤代烷基”表示被1～5个F或Cl原子取代的烷基，优选F原子。
d)“有生理学功能的衍生物”表示本发明化合物的其它生理学上可接受的衍生物，比如酯，当接受者(如人)施用它时，它能直接或间接提供出所述化合物或其活性代谢物或残基。
e)“盐”表示如将在下文进一步定义的碱盐f)“溶剂化物”表示本发明化合物与其溶剂以一定比例结合的产物。
应该理解，式(I)的化合物可以以其各样的几何异构体的形式存在以及作为它们以任何比例形成的混合物。在本发明的范围内，本发明包括了这样的几何异构形式或几何异构体的混合物，这包括式(I)化合物单独的E和Z异构体，以及这些异构体以任何比例的混合物。优选的式(I)化合物是式中与外双键相邻的基团与羰基处于此外双键相反两侧的化合物。式(I)化合物可以以这样的形式存在，其中有一个或多个碳中心是手形的。本发明在其范围内包括每一种可能的，基本游离的光学异构体，即它们与少于5％的其它光学异构体混在一起，也包括一种或多种光学异构体以任何比例的混合物，包括其外消旋混合物。
药物可接受的盐处于本发明的范围之内，而且特别适合于医学上的应用，因为其水溶解度要大于其母化合物(即碱)。这种盐必须明显地具有药物可接受的阴离子或阳离子。适当的药物可接受碱盐包括铵盐、碱金属盐(如Na和K盐)和碱土金属盐(如Mg和Ca盐)。
作为制备或提纯药物可接受盐的中间体，和/或用于非治疗的(如在体外)应用，具有非药物可接受的阴离子的盐也在本发明的范围之内。
式(I)化合物也可用来治疗炎性和关节炎类疾病，这包括类风湿关节炎、类风湿脊椎炎、骨关节炎、痛风关节炎，以及非关节的炎症疾病，包括成疝的/裂开的/脱垂的椎间盘综合症、滑囊炎、腱炎、腱鞘炎、纤维肌痛综合症，以及其它与韧带扭伤和局部肌肉骨骼扭伤炎症。特别要注意到，式(I)的化合物与其它消炎剂如布洛芬、萘普生或阿斯匹林相比表现出较低的出现溃疡的可能性。
式(I)化合物的止痛活性使其可用于控制疼痛，比如与炎症和/或创伤有关的疼痛。因此，本发明的化合物可用作温和止痛剂及强止痛剂。
在更进一步的方面，本发明包括(a)用于医药中，特别是在预防或治疗与炎症、关节炎或疼痛有关的临床疾病使用的式(I)化合物及其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物；(b)含有式(I)化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或生理功能衍生物，以及其药物可接受的载体和任选其它治疗成份的药物组合物；(c)治疗或预防宿主，比如包括人在内的哺乳动物的与炎症、关节炎或疼痛有关的疾病的方法，这包括给宿主施用有治疗效果量的式(I)化合物；(d)式(I)的化合物在制造用于治疗或预防与炎症、关节炎或疼痛有关疾病的药物方面的应用；(e)式(I)化合物及其中间体(包括如本文中所定义的其盐、溶剂化物或生理学功能性衍生物)的制备方法。
按照本发明的化合物也可以与其它用于治疗和炎症、关节炎和/或疼痛有关疾病的治疗剂一起使用。这种其它治疗剂的例子包括止痛剂，比如可待因、羟氢可待酮、扑热息痛、非那西丁或布洛芬；抗关节炎药，如甲氨蝶呤或硫唑嘌呤；以及减充血剂，如麻黄素或假麻黄碱。
可通过任何适当的途径，包括口服、经直肠、经鼻部、局部给药(包括颊部和舌下)、阴道和肠道外(包括皮下、肌肉、静脉和真皮下给药)给药，服用本文中视作活性成份的式(I)化合物的药物组合物。应该理解的是，优选的途径将随接受者的条件和年龄、疾病的种类及选用的活性成份不同而变化。
为了治疗比如肌肉紧张度增大、炎症、关节炎和/或病程痛所需要的单个活性成份的量取决许多因素，比如待治疾病的严重程度、接受者的个性，最终将根据护理医生的意见。
一般说来，对于前述各种疾病，式(I)化合物或其盐、溶剂化物或生理学功能衍生物(估计折成母化合物)的适当剂量为每千克接受者体重，每天0.05～100mg，优选每千克体重每天0.1～50mg，最优选每千克体重每天0.5～20mg，优选化为每千克体重1～10mg。所需的剂量最好在一天之内以适当的间隔分成两次、三次、四次、五次、六次或更多份服用。这些分剂量可以以单位剂量的形式，比如含有1～1500mg，优选5～1000mg，最优选10～700mg活性成份/单剂服用。
虽然可以单独施用此活性成份，但最好它以药物组合物的形式存在。本发明的组合物含有至少一种如前面所定义的活性成份，同时有一种或数种它的可接受的载体，还可任选含有其它治疗剂。每种载体必须是“可接受的”，意思是说它要和该组合物的其它组分相容并不会伤害接受者。
组合物包括了适合于口服、直肠、鼻部、局部(包括颊部和舌下)、阴道或非肠道(包括皮下、肌肉、静脉和真皮下)给药的组合物。这些组合物一般可以以单剂量形式存在，并用任何在现有制药学中已知的方法制备。这样的方法包括将活性成份与构成一种或多种辅助成份的载体混在一起这一步。一般说来，通过将活性成份与液体载体或细分散的固体载体或与二者一起进行均匀而紧密的混合，然后如有必要成形为产物，从而制成组合物。
适合于口服的本发明组合物可以以单个的单位存在，比如胶囊、扁囊或药片，每种都含有预定数量的活性成份；以粉末或颗粒的形式；以在水或非水液体中的溶液或悬浮液；或以水包油的乳液或油包水的乳液的形式存在。活性成份也可以以团块、药糖剂或膏状物的形式存在。
可以通过压片或模压，任选加入一种或几种辅助成份来制造片剂。通过在一个适当的机器中将呈自由流动形式如粉末或颗粒状的活性成份，任选与粘合剂(比如聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(如淀粉葡萄糖酸钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素)、表面活性剂或分散剂混合，压制制成压制的片剂。可以在适当的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物混合物进行模压来制成模制的片剂。片剂可以任选包上糖衣或刻上划痕，可以制成使得在使用时能缓慢而有控制地释放活性成份。比如与羟丙基甲基纤维素以不同比例配合，提供出所需的释放曲线。可任选给片剂包上肠溶糖衣，使得在胃以外的肠内释放。
如上所述适合于口服的组合物也可以包含缓冲剂，用来中和胃酸。这样的缓冲剂可以选自各种有机或无机试剂，如弱酸或与其配合盐混合的碱。
适合于在口中局部给药的组合物包括在含有香味的基料如蔗糖、阿拉伯胶或黄蓍胶中有活性成份的锭剂；在惰性基料如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成份的芳锭剂；以及在适当的液体载体中含有活性成份的漱口液。
适于直肠给药的组合物可以以具有适当的含有比如可可脂或水杨酸酯基料的栓剂形式存在。
适合于阴道给药的组合物可以以阴道栓、阴道塞、油脂、凝胶、泡沫或喷雾配方的形式存在，除含有活性成份外还含有在适当的现有技术中已知的载体。
适合于非肠道给药的组合物包括水性和非水的灭菌等渗注射液，它们可含有抗氧剂、缓冲剂、制菌剂和溶质，它们使组合物与期待的接受者的血液等渗；或是水性和非水的灭菌悬浮液，它可包含悬浮剂和增稠剂，如脂质体或其它微粒体系，它们可使该化合物描准血液成份或者一个或几个器官。该组合物可以存在于单剂量或多剂量的密封容器中，比如安瓿和玻璃瓶，也可储存在冷冻干燥条件下，只是在使用前才需加入灭菌液体载体，如注射用水。由前面叙述的各种灭菌粉末、颗粒及片剂可制备临时配制的注射溶液和悬浮溶液。
适合于穿皮给药的组合物可以以适于和接受者的表皮保持紧密接触较长时间的单个的贴片的形式。这样的贴片可含有活性化合物的任意缓冲的水溶液，所述化合物的浓度为比如0.1～0.2M。作为一种特定的可能性，可以如在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所述，可以通过离子透入法由贴片中给出活性化合物。
优选的单剂量组合物是含有日剂量或含有如上所述的单位每日的分剂量，或者为它们的一个分离的活性成份的组合物。
应该理解到，除了上面专门叙述的成份外，本发明的组合物可含有涉及所谈论的组合物类型的现有技术中常用的其它试剂，比如适于口服的组合物可含有如甜味剂、稠化剂和矫味剂等其它试剂。
可以以任何惯用的方法制备本发明的化合物，按照本发明，可以用比如下面所述的方法进行制备。
因此，本发明进一步还包括制备式(I)的化合物及其盐，溶剂化物和生理学功能性衍生物的方法，该方法包括式(II)的化合物与胺NHR3R4反应，
式中R1至R4如前面所定义，X是离去基团。
适当的离去基团包括卤素原子，如Cl或Br，活化的酯(如N-羟基琥珀酰亚胺、五氟苯基、硝基苯基、1-羟基苯并三唑)、混合酸酐(如乙氧基羰氧基)或C1-6烷氧基(如乙氧基)。
适宜反应可在惰性溶剂如卤代烷(如二氯甲烷)中，在非极端温度下(如-20～120℃，优选0～30℃)进行。
当R3和R4是氢时，该化合物HNR3R4就是NH3，优选使用其水合物的形式即NH4OH，X是卤原子。
可以通过在适当的有机溶剂(如苯、甲苯、二氯甲烷)中，任选在催化剂存在下(比如DMF)，在大约-20℃至回流温度，通过式(III)的化合物与卤化剂(如草酰氯或亚硫酰氯)反应来制备式中X为卤原子的式(II)化合物。
其中R1、R2和R5如前面所定义。
在大约0℃至回流温度，任选在催化数量的酸(如甲苯磺酸)存在下，通过式(III)化合物与适当的极性溶剂(如有机醇，像乙醇)反应可制得式中X为烷氧基(如乙氧基)的式(II)化合物。
在如二甲基甲酰胺(DMF)或二氯甲烷的溶剂中，在0～50℃的温度，式III化合物与苯酚或N-羟基化合物及碳化二亚胺(如二环己基碳化二亚胺或1-(3-甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺)反应可制备式中X为活化酯(如前所述)的式(II)化合物。
在适当的溶剂如在THF中，在适当的温度如0℃至室温，式(III)的化合物与烷基卤代酯如氯甲酸乙酯反应可制备式中X为活化酯的式(II)化合物。
通过式(III)的化合物与适当的偶联剂(如二环己基碳化二亚胺即DCC或氯甲酸乙酯)反应，再让如此得到的活化酯(不用分离)与适当的胺NHR3R4反应，可直接制备式(I)的化合物。
在大约-20℃～回流温度，在适当的有机溶剂(如二氯甲烷)中，通过式(IV)的化合物与适当的脱水剂(如三氟乙酸等酸)进行脱水反应可以制备式(III)的化合物。
式中R1和R2定义如前所定义。
在大约0℃至回流温度，在适当的极性溶剂(如乙醇)中用碱(如NaOH)，或在大约0℃至回流温度下用含水酸(如盐酸)对相对应的C1-6烷基酯如乙酯进行皂化可以制备式(IV)的化合物。
在大约0℃至回流温度，在适当的有机溶剂(如乙醚、苯)中，在金属(如Zn，优选活化Zn)和有催化数量的卤素(如碘)存在下使式(V)化合物与X10CH2C(O)OR5(其中X1是卤原子，如Cl、Br或I，优选Br，R5是C1-6烷基，优选乙基)反应，或者在-100℃至室温之间(如-78℃)，在适当的溶剂(如THF)中与醋酸乙酯的锂盐反应，可以制备式(IV)化合物的烷基酯。
式中R1和R2如前面所定义。
在大约0℃至回流温度，在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，在路易斯酸(如氯化铝)存在下，式(VI)化合物环化制得式(V)化合物。
式中R1、R2和X1如前所定义。
在大约0℃至回流温度，不用溶剂或在适当的有机溶剂(如二氯乙烷或N，N-二甲基甲酰胺)中，由相应的酸与卤化剂(如草酰氯或亚硫酰氯)反应可制备式(VI)的化合物。
可通过如下方法制备该酸。
(i)在大约0℃至回流温度，在适当的极性溶剂(如水或乙醇)中用碱(氢氧化钠)，或者在大约0℃至回流温度用含水酸(盐酸)将相应的C1-6烷基酯皂化。
可以在环境温度下，在1～4大气压氢气中，在适当的溶剂(如95％乙醇)和催化剂(如氧化铂)中，对相应的C1-6丙烯酸烷基酯进行催化加氢制备C1-6烷基酯。
在催化剂(如醋酸钯(II)/三邻甲苯基膦或二(三苯基膦)氯化钯(II))及叔胺(如三乙胺)存在下，在适当的溶剂(如乙腈或二甲基甲酰胺)中，通过式(VII)的化合物与丙烯酸C1-6酯(优选丙烯酸乙酯)反应，可制备上述丙烯酸酯
式中R1和R2如前面所定义，Hal是一个离去基(如Br、T或OSO2CF3)。
通过现有技术的专业人员已知的，或可从文献得到的方法，可在工业上得到式中Hal为Br或I的式(VII)化合物。
在适当的溶剂(如二氯甲烷)中，在碱(如吡啶)存在下，由相应的酚和三氟甲磺酸酐反应可得到式中Hal为OSO2CF3的式(VII)化合物。用现有技术专业人员已知的或可从文献得到的方法可在工业上得到或制备该酚。
(ii)在环境温度下，在1～4大气压氢气下，在适当的溶剂(如95％乙醇)和催化剂(如氧化铂)中对相应的丙烯酸催化加氢。
在适当的溶剂(如吡啶)中，在适当的碱(如哌啶piperidene)存在下，由相应的酸酐和丙二酸反应可制备所述的丙烯酸。
用现有技术专业人员公知的，或可由化学文献得到的方法可在工业上得到或制备所述酸酐。
(iii)在回流温度，由式(VIII)化合物与强碱(KOH)反应，然后在回流温度下用强酸(H2SO4)处理。
式中R1、R2和R5如前面所定义。
在-50℃至回流温度，在有机溶剂(如无水乙醚)中，任选在卤化铜(如碘化铜(I))存在下，使式IX的化合物与式VII的化合物反应可制备式(VIII)的化合物。
式中R1、R2和R5如前面所定义。
在室温和回流温度之间，在有机溶剂(如乙醚或二氯甲烷)中，式(X)化合物和甲醛反应可制备式IX的化合物，
式中的R5如前面所定义。
由现有技术中专业人员公知的，或易从化学文献中得到的方法可在工业上得到式(X)的化合物。
另外，在大约0℃至回流温度，在适当的有机溶剂(如THF或DMSO)中，R3R4NC(O)CH2-PO(OR6)2(这里R3和R4如前面所定义，R6是C1-6烷基)与碱(如NaH)反应，并让得到的阴离子化合物与式(V)的化合物反应可得到式(I)的化合物。加入阴离子稳定剂(如六甲基二硅氮烷钾或王冠醚，如15-冠醚-5)可有助于反应。
用现有技术中专业人员公知的，或易从化学文献中得到的方法可在工业上得到依据R3和R4化合物R3R4NC(O)CH2PO(OR6)2。另外，在大约0℃至50℃的温度，在适当的有机溶剂中(如THF)，通过适当的R3R4NC(O)CH2X(这里X是卤原子)与适当的P(OR6)3反应可制备这些化合物。
在大约0℃至回流温度，在适当的有机溶剂(如乙醚)中，通过适当的胺R3R4NH与XCH2C(O)X反应可制备化合物R3R4NC(O)CH2X。
用在制备这类化合物的现有技术中专业人员公知，或易从化学文献中得到的方法可在工业上得到化合物XCH2C(O)X。
另外，在大约0℃至50℃的温度下，在适当的有机溶剂(如二甲氧基乙烷)中，通过R3R4NC(O)CH2P(+)(Ph)3Cl(-)(这里R3和R4如前面所定义，Ph是苯基)与适当的碱(如NaH)反应，然后在大约0℃至回流温度，通过得到的阴离子化合物与式(V)的化合物反应可制备式(I)的化合物。
在大约20℃至回流温度，在适当的有机溶剂(如THF)中，通过R3R4NC(O)CH2X与大约过剩50％摩尔的P(Ph)3即三苯基膦反应，可制备化合物R3R4NC(O)CH2P(+)(Ph)3Cl(-)。
式(I)的化合物以及在制备这些化合物的过程中使用的任何中间体，可进行如下一种或多种任选的转化(i)如此形成的式(I)化合物与其中间体转化为碱的盐或其它有生理学功能的衍生物；(ii)当形成了碱盐或式(I)化合物的其它有生理学功能的衍生物或其中间体时，所述盐或衍生物转化为式(I)化合物，或其中间体、或其不同的衍生物。
本发明还包括为制备某些式化合物特别有价值的新型中间体。另外，提出如前所定义的式(II)、(III)和(IV)的中间体。
特别有价值的新型中间体包括2-(4-氯-6-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰氯2-(4，6-二氯-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸(E)-(4，6-二氯-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰氯2-(6-氟-1-羟基-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰氯2-(6-氯-4-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰氯2-(4-溴-6-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氢化茚基))乙酰氯2-(4-氯-6-甲基-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰氯如下各实施例说明本发明，但对其范围不应构成限制。
实施例1制备(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))-N-甲基乙酰胺
a)制备2-氯-4-氟肉桂酸在50℃向2-氯-4-氟苯甲醛(20.0g，0.13mol，阿尔德利希公司(Aldrich))和丙二酸(26.2g，0.25mol，同上公司)在吡啶(100ml)中的混合物中逐滴加入哌啶(10ml)。在70℃经18小时后，将混合物倒到浓HCl(120ml)和水(1.5L)的冰冷溶液中。过滤得到的固体，用水反复洗涤得到24.4g(96％)白色固体状2-氯-4-氟-肉桂酸。用1.5g在丙酮∶水混合物中进行重结晶，得到1.1g白色固体状2-氯-4-氟肉桂酸，m.p.243-245℃。
b)制备3-(2-氯-4-氟苯基)丙酸将2-氯-4-氟肉桂酸(22.9g，0.11mol)和水合氧化铂(0.5g，EM科学公司)在95％乙醇(140mol)中的混合物置于帕尔加氢器中。在吸收了适当量的氢气后过滤催化剂，在真空下浓缩混合物，得到22.6g(98％)紫色固体3-(2-氯-4-氟苯基)丙酸，不进行进一步提纯使用此物质。
3a)用类似于实施例1b的方法由2，4-二氯肉桂酸(25.0g，0.12mol，阿德利希公司)制备3-(2，4-二氯苯基)丙酸。不进行进一步提纯使用此物质。
c)制备4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢-1-茚酮)在室温向3-(2-氯-4-氟苯基)丙酸(21.6g，0.11mol)和二氯甲烷的混合物中滴加草酰氯(19.2ml)。在室温搅拌该混合物，直至停止产气。通过蒸馏除去过量的草酰氯，得到3-(2-氯-4-氟苯基)丙酰氯。在室温将此3-(2-氯-4-氟苯基)丙酰氯在二氯甲烷(100ml)中的溶液滴加到氯化铝(17.3g，0.13mol，阿德利希公司)在二氯甲烷(100ml)的混合物中。滴加结束后，回流混合物2.5小时。将该反应混合物倒入冰水(1.5L)中。分离两组，用0.1N NaOH水溶液洗涤二氯甲烷相，用Na2SO4干燥并浓缩得到粗4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢-1-茚酮)。在硅胶上以己烷∶二氯甲烷(1∶1)为洗涤液进行色谱提纯，得到11.1g(55％)白色固体4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢-1-茚酮)，m.p.94-96℃。
3b)用类似于在实施例1c中所述的方法，由3-(2，4-二氯苯基)丙酸(24.3g，0.11mol)制备4，6-二氯-1-(2，3-二氢-1-茚酮)。在硅胶上用己烷∶二氯甲烷(1∶1)洗脱进行色谱提纯，得到12.2g(55％)白色固体4，6-二氯-1-(2，3-二氢-1-茚酮)。用己烷重结晶得到0.7g白色固体4，6-二氯-1-(2，3-二氢-1-茚酮)mp118-120℃。
d)制备2-(4-氯-6-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸乙酯在干冰-丙酮浴中冷冻的二异丙胺(6.8g，0.07mol)在THF(35ml)中的溶液里滴加2.5M的正丁基锂在己烷中的溶液(26.8ml，0.07mol)制备出二异丙基氮化锂。在搅拌下，向用干冰-丙酮冷冻的该二异丙基氮化锂溶液中滴加醋酸乙酯(5.9g，0.07mol)。30分钟后，滴加4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢-1-茚酮)(12.4g，0.07mol)在THF(100ml)中的溶液，将混合物放在干冰-丙酮浴中搅拌1小时。加入NH4Cl(10.6g，0.20mol)在水(80ml)中的溶液，让混合物缓缓失至环境温度。分离出水相，用乙醚萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在真空下浓缩，得到19.5g粗2-(4-氯-6-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸乙酯。在硅胶上用己烷∶醋酸乙酯(8∶2)洗脱进行色谱提纯，得到15.2g(83％)黄色油状物；NMR(DMSO-d6)δ7.13-7.28(m，2H)，5.55(s，1H)，3.98(m，2H)，2.79(2m′s，4H)，2.50(m，1H)，2.11(m，1H)，1.08(t，3H)。
3c)用类似于在实施例1d中叙述的方法，由4，6-二氯-1-(2，3-二氢-1-茚酮)制备2-(4，6-二氯-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸乙酯。在硅胶上用己烷∶醋酸乙酯(8∶2)洗脱进行色谱提纯，得到10.6g(65％)黄色油状物；NMR(CDCl3)δ7.22-7.27(m，2H)，4.28(br，1H)，4.21(m，2H)，3.03(m，1H)，2.75(m，3H)，2.30(m，2H)，1.28(t，3H)。
e)制备2-(4-氯-6-氟-1-羟基-1-(2 ，3-二氢化茚基))乙酸在室温下搅拌2-(4-氯-6-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸乙酯(14.5g，0.05mol)、1N NaOH(52ml)和无水乙醇(100ml)的混合物18小时。在真空下浓缩此混合物，用水稀释并用乙醚洗涤。用1.0N盐酸(52ml)中和水相再用乙醚萃取。用Na2SO4干燥乙醚萃取液，过滤并在真空下浓缩，得到12.5g(96％)粗2-(4-氯-6-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸。不经精制此物立即使用。
3d)用与实施例1e中所述相类似的方法，由2-(4，6-二氯-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸乙酯(9.9g，0.03mol)制备2-(4，6-二氯-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸，此物不进一步提纯立即使用。
f)制备(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸在搅拌下，向在冰-甲醇浴中冷却的2-(4-氯-6-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸(12.5g，0.05mol)在二氯甲烷(200ml)中的溶液里加入三氟乙酸(27.4ml)。15小时以后，在真空下浓缩该混合物。在残留物中加入二氯甲烷，并在真空下浓缩该混合物，得到10.6g粗(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸。将1.0g试样在硅胶上用醋酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱进行色谱提纯，得到0.32g白色固体状(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸，mp229-230℃。
3e)用与实施例1f中所述相类似的方法，从2-(4，6-二氯-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸(8.6g，0.03mol)制备(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸。取1.0g试样用异丙醇∶水混合物重结晶，得到0.6g白色固体状(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸，mp245-247℃。
g)制备(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰氯用草酰氯(10.7g，0.08mol)处理(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸(9.6g，0.04mol)在二氯甲烷(100ml)中的悬浮液，并在室温下搅拌3小时。在真空下浓缩得到的溶液，不经进一步提纯使用此残余物。
3f)用与实施例1g中所述相类似的方法，由(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸(5.3g，0.02mol)制备(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰氯。得到的残余物不经进一步提纯就使用。
h)制备(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))-N-甲基乙酰胺在冰冷的40％甲胺水溶液(2.6ml，0.03mol)和二氯甲烷(100ml)的混合物中滴加(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2 ，3-二氢化茚亚基))乙酰氯(4.0g，0.015mol)在二氯甲烷(36ml)中的溶液，并在环境温度下搅拌此混合物18小时。在真空下浓缩反应混合物并在5％的碳酸氢钠和醋酸乙酯之间分配此残余物。用Na2SO4干燥此醋酸乙酯溶液，过滤并在真空下浓缩。用柱色谱在硅胶上用醋酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱提纯残余物，得到1.59g(44％)白色固体状(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))-N-甲基乙酰胺，mp173-175℃。NMR(CDCl3)δ7.10-7.30(m，2H)，6.16(s，1H)，5.64(br，1H)，3.42-3.48(m，2H)，3.01-3.07(m，2H)，2.95(s，3H)。
实施例2(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺在冰冷的30％ NH4OH水溶液(2.0ml，0.03mol)和二氯甲烷(100ml)的混合物中滴加(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰氯(4.0g，0.015mol)〔如实施例1g的方法制备〕在二氯甲烷(36ml)中的溶液，并在环境温度下搅拌该混合物18小时。在真空下浓缩反应混合物，并在5％的NaHCO3水溶液和醋酸乙酯之间分配残余物。用Na2SO4干燥醋酸乙酯溶液，过滤并在真空下浓缩。用柱色谱在硅胶上用醋酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脱提纯残余物。用戊烷研制得到的固体，得到1.47g白色固体状(43％)的(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺，m.p.182-184℃。
实施例3制备(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺用与实施例2中所述相类似的方法，由中间体3f制备(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺。
用柱色谱在硅胶上用醋酸乙酯∶己烷(3∶2)洗脱提纯残余物。用戊烷研制得到的固体，得到1.01g(52％)白色固体状(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺，m.p.210-212℃。
实施例4制备(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺a)制备(E)-3-(4-氟-2-甲基苯基)乙酸乙酯将2-溴-5-氟甲苯(17.6g，0.09mol，阿德利希公司)、丙烯酸乙酯(9.3g，0.09mol)、三乙胺(9.4g，0.09mol)、醋酸钯(II)(2.7g，0.01mol)和三邻甲苯基膦(7.3g，0.02mol)在乙腈(60ml)中的混合物放在帕尔(Parr)加氢反应器中，在110℃加热12小时。在冷却至室温后用醋酸乙酯稀释混合物，并过滤。在真空下浓缩滤液，得到33.0g橙色油状物。用色谱在硅胶上开始用己烷∶二氯甲烷(8∶2)然后用己烷∶二氯甲烷(6∶4)洗脱提纯，得到18.0g(93％)淡黄色固体状(E)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯；NMR(DMSO-d6)δ7.78(d，1H，CH＝、J＝16Hz)，7.78(m，1H，ArH)，7.02-7.15(m，2H，Ar)，6.48(d，1H，CH＝、J＝16Hz)，4.17(q，2H，CH2)，2.38(s，3H，CH3)，1.24(t，3H，CH3)。
b)制备3-(4-氟-3-甲基苯基)丙酸乙酯将(E)-3-(4-氟-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯(32.9g，0.16mol)和水合氧化铂(0.5g，EM科学公司)在95％乙醇(125ml)中的混合物置于帕尔反应器中，在吸收适当数量的氢气之后过滤出催化剂，并在真空下浓缩过滤液，得到33.7g 3-(4-氟-3-甲基苯基)丙酸乙酯。用色谱在硅胶上用己烷∶二氯甲烷洗脱提纯1.0g试样，得到0.92g无色油状3-(4-氟-3-甲基苯基)丙酸乙酯，NMR(CDCl3)δ6.78-7.26(m，3H，Ar)，4.13(q，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，2.54(t，2H，CH2)，2.31(s，3H，CH3)，1.24(t，3H，CH3)。
c)制备3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸向3-(4-氟-3-甲基苯基)丙酸乙酯(32.7g，0.16mol)在冷却至冰浴温度的乙醇(150ml)中的混合物里一次加入1.0N NaOH(156ml)溶液，在室温搅拌混合物18小时。在真空下浓缩混合物，将绒余物溶于水，再用乙醚洗涤水相。在冰浴中冷却水相，并加入1.0N盐酸溶液(160ml)酸化。过滤得到的固体，得到25.8g(91％)3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸。用水重结晶0.5g试样，得到0.26g白色固体状3-(4-氟-2-甲基苯基)丙酸，mp112-113℃。
d)制备(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基)乙酰胺按照在实施例1c～1g和2中所述的方法，通过如下的中间体由(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰氯(4.0g，0.0018mol)制备(i)6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢-1-茚酮)，白色固体，mp90～92℃(ii)2-(6-氟-1-羟基-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸乙酯，淡黄色油状物，NMR(CDCl3)δ6.76-6.88(m，2H，Ar)，4.22(q，2H，CH2CH3)，2.79(2m′s，4H，CH2′s)，2.30(m，2H，CH2)，2.24(s，3H，CH3)，1.28(t，3H，CH3)。
(iii)2-(6-氟-1-羟基-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸，不经进一步提纯立即使用，(iv)(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸，取0.5g用2-丙醇重结晶得到0.23g白色固体状(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸，mp243-246℃。
(v)(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰氯，不经进一步提纯立即使用。
用色谱在硅胶上用醋酸乙酯(6∶4)洗脱，再将得到的固体用戊烷研制，得到1.8g(49％)淡灰色固体状(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺。mp178-180℃；NMR(DMSO-d6)δ7.25(br，1H，NH2)，7.07-7.11(m，1H，Ar)，6.99-7.03(m，1H，Ar)，6.84(brs，1H，NH2)，6.34(t，1H，＝CH)，3.15-3.20，2.80-2.84(2m′s，4H，2XCH2)，2.22(s，3H，CH3)。
实施例5制备(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))-N-甲基乙酰胺用类似于在实施例1h中所述的方法由(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰氯制备上述化合物。用在实施例1g中叙述的方法制备上述乙酰氯。用色谱在硅胶上用醋酸乙酯∶己烷(6∶4)洗脱，再用戊烷研制得到的固体，得到1.7g(43％)淡灰色固体状(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))-N-甲基乙酰胺。mp202-204℃；NMR(DMSO-d6)δ7.78(br d，1H，NH)，7.07-7.11(m，1H，Ar)，6.99-7.02(m，1H，Ar)，6.31(t，1H，＝CH)，3.17-3.22，2.80-2.84(2m′s，4H，2XCH2)，2.64(d，3H，CH3)，2.22(s，3H，CH3)。
实施例6制备(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺a)制备三氟甲磺酸4-氯-2-氟苯基酯将4-氯2-氟苯酚(25.0g，0.17mol阿德利希公司)和吡啶(13.5g，0.17mol，阿德利希公司)在二氯甲烷(120mml中的混合物滴加到在冰浴温度下的三氟甲磺酸酐(50.0g，0.18mol，阿德利希公司)在二氯甲烷的溶液中。在环境温度下搅拌60小时后，用水洗涤反应混合物并用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到45g粗三氟甲磺酸4-氯-2-氟苯基酯。用色谱在硅胶上用己烷洗脱提纯，得到32.2g(68％)无色油状三氟甲磺酸4-氯-2-氟苯基酯，NMR(CDCl3)δ7.20-7.33(m，3H，Ar)。
b)制备(E)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯将三氟甲磺酸4-氯-2-氟苯基酯(5.0g，0.02mol)、丙烯酸乙酯(1.8g，0.02mol，阿德利希公司)、三乙胺(1.8g，0.02mol)，和二(三苯基膦)氯化钯(II)(1.4g，0.002mol，阿德利希公司)在二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物放在帕尔反应器中，加热110℃ 12小时。在冷却至环境温度后，用乙醚稀释混合物并过滤。用水洗涤滤液，过滤并在真空下浓缩，得到6.6g橙色油状物。用色谱在硅胶上先用己烷∶二氯甲烷(7∶3)洗脱提纯，得到a)1.57g绿色油状纯(E)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯，它放置后固化；b)0.93g含有少量杂质的(E)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯。将(a)用丙酮∶水混合物重结晶，得到0.82g白色固体状(E)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯，mp38-40℃。
c)制备3-(4-氯-2-氟苯基)丙酸按照在实施例4b和4c中所述的方法，通过如下的中间体，由(E)-3-(4-氯-2-氟苯基)丙烯酸乙酯(37.9g，0.17mol)制备如上的化合物(i)3-(4-氯-2-氟苯基)丙酸乙酯，用色谱在硅胶上用己烷∶醋酸乙酯(98∶2)洗脱提纯1.0g试样，得到0.38g无色油状3-(4-氯-2-氟苯基)丙酸乙酯NMR(CDCl3)δ7.03-7.18(m，3H，Ar)，4.13(q，2H，CH2)，2.93(t，2H，CH2)，2.60(t，2H，CH2)，1.23(t，3H，CH3)。
用水重结晶0.5g试样，得到0.18g白色固体状3-(4-氯-2-氟苯基)丙酸，mp83-85℃。
d)制备6-氯-4-氟-1-(2，3-二氢-1-茚酮)按照类似于在实施例1C中所述的方法，由3-(4-氯-2-氟苯基)丙酸(8.4g，0.04mol)制备上述化合物。用色谱在硅胶上用己烷∶二氯甲烷(7∶3)洗脱提纯，得到4.1g(54％)白色固体状6-氯-4-氟-1-(2，3-二氢-1-茚酮)，mp105～107℃。
e)制备2-(6-氯-4-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢茚基))乙酸乙酯在-78℃，在氮气气氛中，将醋酸乙酯(8.3g，0.09mol)在THF(10ml)中的溶液滴加到二异丙基氮化锂(62.7ml在环己烷中的1.5M溶液，10.1g，0.09mol，阿德里希公司)在THF(100ml)中的溶液里。30分钟以后，滴加6-氯-4-氟-1-(2，3-二氢-1-茚酮)在THF中的溶液(175ml)，并在-78℃搅拌该混合物70分钟。用NH4Cl(15.1g，0.27mol)在水(100ml)中的溶液中止反应，让反应混合物慢慢升温至环境温度过夜。分离两相，用乙醚萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并在真空下浓缩，得到24.4g粗2-(6-氯-4-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸乙酯。用色谱在硅胶上，以醋酸乙酯∶己烷(1∶9)洗脱，得到14.7g(57％)黄色油状2-(6-氯-4-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸乙酯。在硅胶上用二氯甲烷洗脱对0.5g试样再次进行色谱提纯，得到0.27g无色油状2-(6-氯-4-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸乙酯。NMR(CDCl3)δ6.96-7.12(m，2H，Ar)，4.35(br s，1H，OH)，4.22(q，2H，CH2CH3)，3.04(m，1H，CH2)，2.75(2m′s，3H，CH2′s)，2.32(m，2H，CH2)，1.28(t，3H，CH3)。
f)制备(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺用与在实施例1e～1g和2中所述相类似的方法，通过如下的中间体，由2-(6-氯-4-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸乙酯(16.0g，0.06mol)制备如上的化合物(i)2-(6-氯-4-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸，不经进一步提纯就使用。
(ii)(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸。用柱色谱在硅胶上用己烷∶醋酸乙酯(1∶1)洗脱提纯1.0g试样，然后再用2-丙醇重结晶，得到0.21g白色固体状(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸，mp254～256℃(iii)(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氢化茚基))乙酰氯。不经进一步提纯就使用。
用色谱在硅胶上以醋酸乙酯∶己烷(7∶3)洗脱，再用戊烷研制得到的固体，得到1.77g(49％)白色固体状(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺，mp171-173℃；NMR(DMSO-d6)δ7.43(d，1H，Ar)，7.37(dd，1H，Ar)，7.31(br s，1H，NH2)，6.99(br s，1H，NH2)，6.46(t，1H，＝CH)，3.17-3.22，2.92-2.97(2m′s，4H，2XCH2)。
实施例7制备(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺a)制备2-溴-1-(溴甲基)-4-氟化苯将2-溴-4-氟甲苯(46.6g，0.25mol，阿德里希公司)、N-溴肉桂酰胺(46.3g，0.26mol，阿德里希公司)和过氧化苯甲酰(0.5g，0.002mol，阿德里希公司)在甲氯化碳(500ml)中的混合物回流及光照18小时。在冷却至室温后，过滤出肉桂酰胺，在真空下浓缩滤液。在硅胶上用己烷洗脱进行色谱提纯，得到41.8g(62％)白色固体状2-溴-1-(溴甲基)-4-氟化苯，mp47-49℃。
b)制备2-(2-溴-4-氟苯甲基)丙二酸二乙酯在环境温度将丙二酸二乙酯(25.9g，0.16mol)在二甲氧基乙烷(10ml)中的溶液滴加到NaH(6.0g在矿物油中的60％分散液0.15mol，阿德里希公司)在二甲氧基乙烷(25ml)中的悬浮液中。1小时以后，滴加2-溴-1-(溴甲基)-4-氟化苯(40.8g，0.15mol)在二甲氧基乙烷(125ml)中的溶液，再回流该混合物1.5小时。将该反应混合物冷却至环境温度并在真空下浓缩。在二氯甲烷和水之间分配残余物。用Na2SO4干燥二氯甲烷萃取液并在真空下浓缩，得到63.4g黄色油状物。在硅胶上用二氯甲烷∶己烷(3∶2)洗脱进行色谱提纯，得到21.3g(40％)无色油状2-(2-溴-4-氟苯甲基)丙二酸二乙酯。还可得到11.5g含有少量杂质的第二级份。无需进一步提纯便可使用；NMR(CDCl3)δ7.21-7.31(m，2H，Ar)，6.90-6.97(m，1H，Ar)，4.11-4.21(m，4H，2X CH2)，3.77(t，1H，CH)，3.30(d，2H，CH2)，1.22(t，6H，2X CH3)。
c)制备3-(2-溴-4-氟苯基)丙酸将2-(2-溴-4-氟苯甲基)丙二酸(31.8g，0.09imol)和KOH(10.3g，0.18mol)在水(200ml)中的混合物回流4.5小时。在真空下浓缩该混合物除去乙醇。向得到的溶液中加入浓硫酸(15.7ml，0.29mol)，将该混合物回流18小时。在冰浴中冷却反应混合物，过滤得到的固体，用水洗涤并用空气干燥，得到20.6g(91％)粗3-(2-溴-4-氟苯基)丙酸。此物不经进一步提纯就被使用。
d)制备(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺用与在实施例1c-1g和2中所述相类似的方法，通过如下的中间体，由3-(2-溴-4-氟苯基)丙酸(19.6g，0.08mol)制备以上的化合物(i)4-溴-6-氟-1-(2，3-二氢-1-茚酮)。用己烷将
0.8g试样重结晶，得到0.54g白色固体状4-溴-6-氟-1-(2，3-二氢-1-茚酮)mp 129-131℃。
(ii)2-(4-溴-6-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸乙酯。在硅胶上用己烷∶醋酸乙酯(4∶1)洗脱进行色谱提纯，得到14.1g(70％)的淡黄色油状2-(4-溴-6-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸乙酯；NMR(CDCl3)δ6.98-7.19(m，2H，Ar)，4.21(q，2H，CH2CH3)，3.04(m，1H，CH2)，2.74(m，3H，CH2′s)，2.31(m，2H，CH2)，1.28(t，3H，CH3)。
(iii)2-(4-溴-6-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸。不经进一步提纯立即使用。
(iv)(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸。不经进一步提纯使用。
(v)(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰氯。不经进一步提纯使用。
将最终产物在硅胶上用醋酸乙酯∶己烷(7∶3)洗脱进行色谱提纯，用戊烷研制得到的固体，得到1.4g(47％)白色固体状(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺。mp 183-185℃；NMR(DMSO-d6)δ7.54(dd，1H，Ar)，7.37(m，2H，Ar和NH2)，6.98(br s，1H，NH2)，6.39(t，1H，＝CH)，3.17-3.22，2.86-3.00(2m′s，4H，2XCH2)。
实施例8制备(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺按照与在实施例6a、6b、4b、4c、1c～1g和2via中所述相类似的方法，经过如下中间体，由2-氯-4-甲基苯酚(50.0g，0.35mol，阿德里希公司)制备上面的化合物(i)三氟甲磺酸2-氯-4-甲基苯酯。在硅胶上用己烷洗脱进行色谱提纯，得到58.2g(61％)无色油状三氟磺酸2-氯-4-甲基苯酯。NMR(DMSO-d6)δ7.6(s，1H，Ar)，7.5(d，1H，J＝8.95Hz，Ar)，7.3(d，1H，J＝8.95Hz，Ar)，3.95(s，3H)。
(ii)(E)-3-(2-氯-4-甲基苯基)丙烯酸乙酯。在硅胶上用己烷∶醋酸乙酯(95∶5)进行色谱提纯，得到24.1g(产率70％)的纯(E)-3-(2-氯-4-甲基苯基)丙烯酸乙酯。NMR(DMSO-d6)δ7.89(d，1H，CH＝，J＝16.0Hz)，7.85(d，1H，J＝8.2Hz，ArH)，7.35(s，1H，Ar)，7.21(d，1H，J＝8.2Hz)，6.67(d，CH＝，J＝16.0Hz)，4.21(q，2H，J＝7.1Hz)，2.32(s，3H)，1.27(t，3H，J＝7Hz)。
(iii)3-(2-氯-4-甲基苯基)丙酸乙酯。在硅胶上用己烷∶醋酸乙酯(98∶2)洗脱进行色谱提纯，得到29.10g无色油状3-(2-氯-4-甲基苯基)丙酸乙酯。NMR(CDCl3)δ7.03-7.24(m，3H，Ar)，4.13(q，2H，CH2)，2.93(t，2H，CH2)，2.60(t，2H，CH2)，2.27(s，3H，CH3)，1.17(t，3H，CH3)。
(iv)3-(2-氯-4-甲基苯基)丙酸。无需提纯可使用。NMR(DMSO-d6)δ12.2(s，1H)，7.05-7.25(m，3H，Ar)，2.89(t，2H，CH2)，2.75(t，2H，CH2)，2.27(s，1H)。
(v)4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氢-1-茚酮)。在硅胶上用己烷∶醋酸乙酯(99∶1～95∶5)梯度洗脱进行色谱提纯，得到14.12g(64％)4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氢-1-茚酮)。NMR(DMSO-d6)δ7.56( s，1H，Ar)，7.37(s，1H，Ar)，2.96(m，2H，CH2)，2.64(m，2H，CH2)，2.35(s，3H)。
(vi)制备2-(4-氯-6-甲基-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸乙酯在硅胶上用己烷∶醋酸乙酯(8∶2)洗脱进行色谱提纯，得到6.36g黄色油状物2-(4-氯-6-甲基-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸乙酯和6.54g回收的原料。回收的原料再经历相同的反应条件。如前所述进行处理和色谱提纯，得到6.4g无色油状2-(4-氯-6-甲基-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸乙酯，合并产量为12.76g(86％)。NMR(DMSO)δ7.09(s，2H，Ar)，
5.37(br s，1H，OH)，4.0(m，2H，CH2CH3)，2.6-2.95(m，4H)，4-2.6(m，1H)，2.28(s，3H)，2.0-2.2(m，1H)，1.08(t，3H，CH3)。
(vii)2-(4-氯-6-甲基-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸。无需进一步提纯可立即使用。
(viii)(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸。无需进一步提纯可使用。
(ix)(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰氯。无需进一步提纯可使用。
将最终产物在硅胶上用醋酸乙酯∶己烷(1∶1～3∶1)梯度洗脱进行色谱提纯，得到2.01g(69％)白色固体状(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺。mp 213-215℃；NMR(DMSO-d6)δ7.35(br s，1H，NH)，7.33(s，1H，Ar)，7.29(s，1H，Ar)，6.93(br s，1H，NH2)，6.41(t，1H，＝CH，J＝2.6Hz)，3.17-3.22，2.90-2.97(2m′s，4H，2XCH2)，2.35(s，1H，CH3)。
药物组合物在下面各组合物实施例中，“活性成份”可以是任何式(I)化合物，或其碱盐、酸加成盐或其它有生理学功能衍生物，比如实施例1～8的化合物。
实施例9片剂组合物将各组份用聚乙烯基吡咯烷酮溶液润湿成粒，然后加入硬脂酸镁并压片，制备成如下各组合物A、B和C。
组合物A mg/片mg/片(a)活性成份 250 250(b)乳糖B.P. 210 26(c)聚乙烯基吡咯烷酮B.P 15 9(d)淀粉乙醇酸钠 20 12(e)硬脂酸镁 53500 300
组合物B mg/片 mg/片(a)活性成份 250 250(b)乳糖 150 -(c)Avicel pH101 6026(d)聚乙烯基吡咯烷酮B.P. 159(e)淀粉乙醇酸钠 2012(f)硬脂酸镁 5 3500 300组合物C mg/片(a)活性成份 100(b)乳糖 200(c)淀粉 50(d)聚乙烯基吡咯烷酮 5(e)硬脂酸镁 4359直接将混合物各组份压片制备如下的组合物D和E。组合物E中的乳糖是直接压片型(Dairy Crest公司“Zeparox”。
组合物D mg/片活性成份 250预凝胶化淀粉NF15 150400组合物E mg/片活性成份 250乳糖 150Avicel100500组合物F(控制释放配方)将如下各组份用聚乙烯基吡咯烷酮溶液润湿造粒，然后加入硬脂酸镁，压片制备此组合物
mg/片(a)活性成份 500(b)羟丙基纤维素(优质Methocel K4M) 112(c)乳糖B.P53(d)聚乙烯基吡咯烷酮B.P. 28(e)硬脂酸镁 7700实施例10胶囊组合物组合物A将上面实施例68中组合物D中各成份混合，然后装入两半的明胶胶囊中。用类似的方法制各组合物B(下面)组合物B mg/胶囊(a)活性成份 250(b)乳糖BP 143(c)淀粉乙醇酸钠 25(d)硬脂酸镁 2420组合物C mg/胶囊(a)活性成份 250(b)Macrogol 4000 B.P 350600组合物D mg/胶囊(a)活性成份 250(b)卵磷脂 100(c)花生油 100450将活性成份分散在卵磷脂和花生油中，再将分散液装入软的弹性明胶胶囊中来制备组合物D胶囊。
组合物E mg/胶囊(a)活性成份 100(b)乳糖 300(c)硬脂酸镁 2(d)月桂基硫酸钠 2(e)淀粉乙醇酸钠 50(f)滑石粉，USP 25479用GEM-T型1047喷射胶体磨将活性成份粉化并与组合物E的其它成份混合，然后装入两半硬明胶胶囊，即制得胶囊组合物。
组合物F(控制释放胶囊)用一个挤压机挤出a、b、c各成份，然后将挤出物制成球状并干燥，干燥后的球涂上控制释放膜(d)，然后装入两半硬明胶胶囊中，即制得如下的控制释放胶囊组合物。
mg/胶囊(a)活性成份 250(b)微晶纤维素 125(c)乳糖B.P. 125(d)乙基纤维素 13513实施例11可注射组合物活性成份0.200g95％乙醇和PEG 400，1∶1比例灭菌水适量至10ml将活性成份溶于95％乙醇和PEG 400(1∶1)中，然后分成小份与水一起达到一定体积，通过灭菌微过滤器后装入10ml灭菌琥珀色玻璃瓶中(I型)用灭菌盖子和密封圈密封。
实施例12糖浆活性成份0.25g
山梨糖醇溶液 1.50g甘油 2.00g苯甲酸钠 0.005g香精，桃17.42.3169 0.0125ml纯水 适量至5.00ml将活性成份溶于甘油和大部分纯水的混合物中，然后向此溶液中加入苯甲酸钠溶液，再加入山梨糖醇溶液，最后加入矫味剂，用纯水加到体积并混合好。
实施例13栓剂 mg/栓活性成份250硬脂B.P(Witepsol H15-Dynamit Nobel)17702020在最高温度为45℃的带蒸汽夹套盘中，将1/5的Witepsol H15熔化。通过200μM筛子筛过活性成份，并通过使用带有切削头的Silverson机械混合加到熔融的基料中，直至分散均匀。保持混合物在45℃的温度，将其余的Witepsol H15加到悬浮液中，一直搅拌到确认为已均匀混合，将整体悬浮物通过一个250μM不锈钢筛，继续搅拌让其冷至40℃。在38～40℃，将2.02g混合装入适当的2ml塑料模中，让栓剂冷却至室温。
实施例14阴道栓剂 mg/栓活性成份 250无水葡萄糖380土豆淀粉 363硬脂酸镁 71000直接混合上面各成份，直接将得到的混合物压模就得到栓剂。
实施例15消炎活性使用如文嘉、特劳克斯和塞尔夫(R.Vinegar，J.F.Traux和J.L.Selph)等人在《实验生理医药协会进展》(Pro.Soc.Exp.Biol.Med.)143卷711-714页(1973)中所叙述的标准鹿角菜聚糖胸膜炎试验的改进方法，显示出式(I)化合物具有消炎活性。在此试验中使用的鼠是路易斯雄鼠，重160～180g，分成5只动物一组。通过口服管饲给禁食鼠喂服试验化合物，半小时后经胸膜注射50μg鹿角菜聚糖。4小时以后，收集胸膜渗出物，测定水肿体积和细胞数。经过线性回归分析求出ED50，表示为能抑制50％在鼠胸膜中由鹿角菜聚糖诱发细胞集累的药的剂量。
实验例化合物编号口服ED50mg/kg细胞水肿
18 5211 11325 206 ＞25＞257 ＞20＞208 ＞25＞25实施例16轻度止痛正如使用文嘉、特鲁阿克斯、塞尔夫和约翰斯顿(R.Vinegar.J.F.Traux，J.L.Selph和P.R.Johnston)在《制药方法杂志》(J.Pharmacol.Meth.，)23卷51～61页(1990)中所述的胰蛋白酶诱发鼠后肢痛觉过敏试验的改进型中所显示，式(I)和(Ia)的化合物具有轻度止痛活性。在此项研究中使用的鼠是路易斯雄鼠，体重160～180g，每5～6只分为一组。经口服给禁食鼠服用试验化合物，0.5小时后经跖下在一个后足上注射250μg胰蛋白酶。一小时后用F形机械力夹在注射的后足跖区测试鼠的痛觉过敏。测定痛觉响应叫或奔跑的滞后时间(秒)，令最大滞后时间为4秒。通过线性回归分析估计ED50值，用它表示能使回响滞后产生50％的抑制作用的药物剂量，使用如下的公式(4秒－对照滞后)－(4秒－实验滞后)/4秒－对照滞后×100
实验例化合物编号 口服ED50，mg/kg1 22 43 46 ＞10实施例17强止痛如文嘉、特鲁阿克斯、塞尔夫和约翰斯顿等人(R.Vinegar.J.F.Truax，J.L.Selph和P.R.Johnston)在《制药方法杂志》(J.Pharmacol.Meth.，)23卷51～61页(1990)中所述的胰蛋白诱发鼠后肢痛觉过敏试验的一种变型——趾骨痛觉试验表明，式(I)和(Ia)的化合物具有强止痛活性。在此研究中使用的鼠是路易斯雄鼠，体重160～180g，分5～6个为一组。趾骨痛觉试验是一种痛觉试验(不是痛觉过敏)。经口服给禁食鼠服用测试化合物。一小时后，用一个F形机械力夹子夹在一个后肢的趾上，得到痛觉响应(叫或奔跑)，测定对痛觉响应滞后(秒)，令最长滞后为3秒。用线性回归分析估计出ED50值，它表示给定化合物使滞后响应产生50％抑制的剂量，使用如下公式(3秒－对照滞后)－(3秒－试验滞后)/3秒－对照滞后×100实施例化合物编号 口服ED50，mg/kg1 602 303＞456＞457＞458 在45无反应
权利要求
1.式(I)的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物
式中R1和R2各独立选自Cl、F、Br、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷基，条件R1和R2不都是F；R3和R4独立地选自H和C1-6烷基。
2.如权利要求1的化合物，其中R1和R2中至少有一个是Cl。
3.式(IA)的化合物
其中R1a是Cl，R2a是Cl、F、Br或甲基；而R3和R4各独立地选自H、甲基和乙基。
4.在权利要求1～3中任何一项中的化合物或它们的药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物，它们是(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))-N-甲基乙酰胺；(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺；(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺；(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺；(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))-N-甲基乙酰基；(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺；(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰胺；或(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))。
5.在权利要求1～4中任意一项中所定义的用于医药的式(I)化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物。
6.在权利要求1～4中任意一项中所定义的用于预防或治疗炎症的式(I)化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物。
7.与一种或几种药物可接受的载体一起在含有在权利要求1～4中任何一项中所定义的至少一种式(I)化合物，或它们的药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能衍生物的药物组合物。
8.预防或治疗哺乳类动物与炎症、关节炎或疼痛有关疾病的方法，这包括给该哺乳动物服用有疗效量的如权利要求1～4中任意一项中所定义的式(I)化合物或它们的药物可接受的盐、溶剂化物或有生理学功能的衍生物。
9.如权利要求1～4中任意一项中所定义的式(I)化合物在制备用于预防或治疗与炎症、关节炎或疼痛有关疾病的药物方面的应用。
10.如权利要求1～4中任意一项中所定义的式(I)化合物的制法，它包括(a)式(II)化合物与胺NHR3R4(式中R1～R4如前面所定义，X是一个离去基团)；
(b)式(III)的化合物与适当的偶联剂反应，再与胺HNR3R4(式中R1～R4如前面所定义)反应；
(c)让化合物R3R4NC(O)CH2PO(OR6)2(式中R3和R4如前面所定义，R6是C1-6烷基)与碱反应，再与式(V)化合物反应
式中R1和R2如前面所定义；(d)让化合物R3R4NC(O)CH2P(+)(Ph)3C1(-)(式中R3和R4如前面所定义，Ph是苯基)与碱反应，然后再与式(V)化合物反应。以上各步都可任意再有如下一步(e)将如此制得的式(I)化合物转化为盐、或具有生理学功能的衍生物。
11.如前面所定义的式(II)或(III)的新型中间体或式(IV)的新型中间体，
其中R1和R2如前面所定义。
12.选自下面的新型中间体2-(4-氯-6-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸(E)-2-(4-氯-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰氯2-(4，6-二氯-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸(E)-(4，6-二氯-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸(E)-2-(4，6-二氯-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰氯2-(6-氟-1-羟基-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸(E)-2-(6-氟-4-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰氯2-(6-氯-4-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸(E)-2-(6-氯-4-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰氯2-(4-溴-6-氟-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸(E)-2-(4-溴-6-氟-1-(2，3-二氢化茚基))乙酰氯2-(4-氯-6-甲基-1-羟基-1-(2，3-二氢化茚基))乙酸(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酸(E)-2-(4-氯-6-甲基-1-(2，3-二氢化茚亚基))乙酰氯。
全文摘要
公开了式(I)化合物及其药物可接受的盐、溶剂化物或生理学功能衍生物，其中R
文档编号C07C57/76GK1153510SQ95193920
公开日1997年7月2日 申请日期1995年5月9日 优先权日1994年5月10日
发明者D·L·穆索, J·L·凯利 申请人:惠尔康基金会集团公司