氮杂二环衍生物的制备方法

专利名称：氮杂二环衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及具有药物活性的化合物的制备方法。
EP-A-0392803(Beecham Group P.L.C.)公开了某些氮杂二环化合物，它们通过作用于中枢神经系统内蕈毒碱受体而增强乙酰胆碱的功能。
从而这些化合物具有治疗和/或予防哺乳动物痴呆的潜在用途。也公开了多种制备方法。
WO 93/17018和WO 92/03433公开了制备EP-A-0392803中所公开的某些化合物的有用中间体的某些用途。
我们现已开发了一种制备EP-A-0392803中公开的一组化合物的改进方法。
本发明提供一种制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法 其中R1表示 r表示2至4的整数，s表示1或2而t表示0或1；R2是OR4基，其中R4是C1-4烷基，C2-4链烯基或C2-4炔基；或OCOR5基团，其中R5是氢或R4；R3是CN；所述方法包括使式(II)化合物 其中R′1是R1或易转化为R1的基团，和R′3是吸电子基团，和亚硝酸源反应，此后将所得＝NOH基转化为＝NR2，其中R2如式(I)中所定义，当R′1和R′3不是R1和R3时，将其转化为R1和R3，其后非强制性地形成药学上可接受的盐。
式(I)化合物可以以包括几何异构体如E和Z的若干立体异构体形式存在，对某些化合物，以包括对映体的若干立体异构体形式存在。使用一般的方法可将不同的立体异构体彼此分离开来。
如果需要，用酸可将式(I)化合物制成酸加成盐，所述的酸如一般的药学上可接受的酸，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水相酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸、草酸和甲磺酸。
术语药学上可接受的盐包括溶剂化物和水合物。这样，当式(I)化合物或其药学上可接受的盐形成溶剂化物或水合物时，这些也构成本发明范围。
优选的(r，s，t)组合包括(2，2，0)，(2，1，1)，(3，1，1)，(2，1，0)和(3，1，0)，最优选(2，2，0)。
在R2中的R4和R5基团优选选自甲基、乙基、烯丙基和炔丙基。R2的合适含意包括甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、炔丙氧基和乙酰氧基，优选甲氧基。
适合的吸电子基团的实例包括CN，CO2R和CON(R)2，其中各R独立地是H、C1-8烷基、C2-8链烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基C1-4烷基或芳基C1-4烷基，其中芳基选自非强制性取代的苯基和萘基。苯基和萘基上的取代基的适合的实例包括1个或多个，例如1至3个选自卤素、羟基、C1-4烷氧基和C1-4烷基的取代基。R′3优选是CN。
在与亚硝酸源反应之前，式(II)化合物可以能水解为游离酸的酯形式被提供。
式(II)化合物与亚硝酸源的反应，例如与亚硝酸碱金属盐如亚硝酸钠的反应可以在含水酸如盐酸中例如在0℃至50℃完成。
碱化后，反应生成式(III)化合物 当R′1是R1在此(r，s，t)是(2，2，0)而R′3是CN，或(III)化合物的Z异构体可以以反应混合物中以两性离子形式结晶出来。两性离子形式的式(III)化合物是新的并且本身形成本发明的一部分。
式(III)肟的＝NOH基可以通过常规途径转化为＝NR2，例如R2是OCOR5的化合物可用酰化剂如酰卤例如乙酰氯使其酰化。R2是OR4的化合物可用烷基化剂使其烷基化，烷基化剂如甲苯磺酸甲酯(对甲苯磺酸甲酯)或烷基卤，例如甲基碘。烷基化优选在-20℃-40℃，更优选0℃-40℃，例如18℃-36℃，最优选低于35℃下进行，优选在烷基化之前用碱例如叔丁醇钾处理式(III)肟。
不是CN的R′3基团通常可以将其转化成CN，例如如果需要通过转化为伯酰胺然后进行脱水。
不是R1的R′1的实例包括适合的氮杂环前体，它可如例如EP0392803中所述被环化。
式(I)化合物的不同立体异构体形式可用一般的方法将一个从另一个中分离出来，例如用色谱分离方法或者在处理式(I)化合物或前面的中间如式(III)化合物时，可使用手性拆分试剂分离对映体，这些试剂如L-(+)酒石酸，D-(+)-苹果酸，古洛糖酸衍生物如2，34，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸，樟脑磺酸，二苯甲酰基酒石酸，扁桃酸和(S)-(+)-和(R)-(-)-1，1′-联萘-2，2′-二基磷酸氢盐，或用手性色谱法拆分。为了拆分(r，s，t)是(2，2，0)，R2是甲氧基和R3是CN的式(I)化合物，特别优选2，3∶4，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸并能分离E/Z几何异构体。拆分方法构成本发明的另一方面。由分离得到的不期望的对映体可用强碱如叔丁醇钾处理而被外消旋化，所得的对映体和几何异构体混合物再进行分离以提供所需的异构体。为拆分R′1是R1，(r，s，t)是(2，2，0)和R′3是CN的式(III)化合物，L-(+)-酒石酸和D-(+)苹果酸是特别优选的，拆分方法构成本发明的另一方面。
因此，本发明从而提供了拆分由本发明方法非强制性地获得的[R，S]-α-(甲氧基亚氨基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈的方法，包括用2，34，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸处理外消旋化合物，分离拆分出的为晶状古洛糖酸盐的R-(Z)异构体，用强碱非强制性地消旋母液，通过重复所述处理方法获得另一份拆分出的R-(Z)异构体古洛糖酸盐，并在其后将拆分出的R-(Z)异构体转化为游离碱或药学上可接受的盐。
本发明进一步提供了拆分外消旋[R，S-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈的方法，包括用L-(+)-酒石酸或D-(+)-苹果酸处理用本方法非强制性获得的外消旋化合物，分离拆分出的为晶状酒石酸盐或苹果酸盐的R-(Z)异构体，然后将所述盐转化为游离碱。
在制备所期望的(r，s，t)是(2，2，0)，R2是甲氧基和R3是CN的式(I)化合物的R-(Z)异构体中，优选得到如上述的式(III)中间体化合物的Z异构体。在＝NOH基甲基化之前，可将式(III)肟的Z异构体拆分为所期望的R对映体。业已发现碱处理拆分出的肟不会产生不期望的肟外消旋化，甲基化平稳地产生所需要的最终化合物的R-(Z)异构体。此甲基化方法构成本发明另一部分。
本发明从而提供了制备[R-(Z)]-α-(甲氧亚氨基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈或其药学上可接受的盐的方法，包括用碱处理用本发明拆分方法非强制性地获得的[R-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈，甲基化该产物，然后非强制性地生成药学上可接受的盐。
甲基化可引起在肟氮原子上的某些烷基化得到氮羰基。甲基化后用碱如K2CO3水溶液于升高的温度如50-60℃水解反应混合物导致除去氮羰基副产物。
如果需要，通过从适合的溶剂如水(对式(III)化合物而言)或乙酸乙酯/甲醇(对式(I)化合物而言)重结晶手性盐，可以达到较高的对映体纯度。
本发明也提供制备式(III)化合物的方法，包括用亚硝酸源如碱金属亚硝酸盐与式(II)化合物 反应，然后，当R′1和R′3不是R1和R3时，将其转化为R1和R3并于其后非强制性地形成盐。
式(II)化合物可从相应的式(IV)化合物或其酯制备 其方法是按照标准工艺氢化，接着非强制性地进行酯水解并分别将R′1和R′3转化为R1或CN。
式(IV)化合物和其酯的还原优选按下述方式进行在大气压或升高的压力下，在贵金属催化剂如钯/碳存在下用氢处理式(IV)化合物和其酯。可以分离所得式(II)化合物，或将反应产物直接用于与亚硝酸源的反应。
式(II)和(IV)化合物是新的，因此构成本发明的一部分。
用化合物R′3CH2CO2H或其酯与式(V)化合物反应 接着非强制性地分别将R′1和/或R′3转化为R1或CN来制备式(IV)化合物。
式(V)化合物的反应可在碱，如氢氧化钠，水溶液中，于中等温度，例如室温至50℃下进行。
当R′3基是羧基衍生物如烷氧羰基时，用上述的转化方法可将其转化为氰基，但优选在氢化或与碱金属亚硝酸盐反应前进行。
然而，如上所述，R′3优选是氰基并不需要转化。
式(V)中间体是已知化合物(例如在Thill等J.Org.Chem.，1968,33,4376中所述)或可以类似地制备。
式(I)化合物在治疗中的用途如EP-0392803中所述。
下面的实施例说明本发明。实施例1制备[R，S-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈方法A步骤1.制备1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-亚基氰基乙酸将奎宁环二酮盐酸盐(32g，0.2mol)和氰基乙酸(20.2g，1，2当量)在水(65ml)中的混合物进行机械搅拌直至得到溶液。然后浸入冰-水浴中将该溶液冷至约10℃，搅拌下，于1小时期间分批加入氢氧化钠片(27.0g，3.4当量)，同时用冰浴保持反应温度为15-25℃。然后将所得溶液于约20℃再搅拌1.5小时，其后沉淀该产物钠盐的稠悬浮液，该混合物的温度升至25℃。
室温下继续搅1小时，然后于0.5小时期间滴加浓HCl(37ml)，通过外部冷却保持混合物温度于约20℃。当加入酸后悬浮液就溶解，得到一种近似的溶液，在加酸的后期沉淀出产物的游离酸。细心调节该混合物的最终pH为pH7，然后再继续搅拌0.5小时，接着将混合物于室温放置48小时。然后再搅拌，同时冷至0-5℃三小时，接着进行吸滤。用少量冰冷却水洗涤滤并，然后干燥，首先吸滤，然后于40-45℃，高真空下过夜。产量34.0g(90％)。
NMR(250MHz，D2O)δ＝2.02-2.17(2H，m)，2.19-2.34(2H，m)，3.30-3.57(5H，m)，4.61(2H，s).步骤2制备α-氰基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-乙酸将步骤1的腈酸(20g，0.1mol)悬浮于水(100ml)中并加入5％Pd-C糊(87L型，61％湿度，3.0g)。于氢气中大气压下剧烈搅拌该混合物22小时。然后经过硅藻土吸滤，得到还原了的腈酸溶液，其性质和纯度通过蒸发等分试样的NMR(D2O)来检验。步骤2产物的溶液直接用于下一步骤。
NMR(250MHz，D2O)δ＝1.85-2.24(4.35H，m)，2.30-2.36(0.65H，m)，2.63-2.80(1H，m)，3.08-3.45(5H，m)3.56-3.77(1H，m).步骤3制备标题化合物用冰浴于搅拌下将步骤2的溶液冷至0-5℃，此时于1-2分钟期间也加入浓HCl(19ml，0.24mol)。于1小时期间滴加NaNO2(17g，0.25mol)水(230ml)溶液，同时保持温度为0-5℃。最初生成浅蓝色溶液，然后变成浅绿色，气体(CO2)释放也变得十分明显。加入完成后，将该混合物于冰浴中搅拌，同时使其缓慢温热至室温过夜。由碱化和蒸发等分试样得到的残留物的NMR(D2O)表明存在肟的E∶Z混合物(约1∶4比率)。搅拌该中性反应混合物并滴加NaOH(4.17g，0.1mol)水(6ml)溶液碱化至pH8-9，10分钟期间沉淀出产物两性离子Z-异构体。搅拌该悬浮液同时冷至0-5℃三小时，然后于吸滤前，于上述温度下将其放置过夜。用少量冰冷却水洗涤滤并，然后吸滤干燥，再于40-45℃高真空干燥，得到实施例1标题化合物。产量12.6g(68％)。
NMR(250MHz，D2O)δ＝1.82-3.43(5H，m)，3.50-3.65(1H，m)，3.67用浓HCl(20ml)酸化过滤得到的母液，然后使其于室温放置18小时，将主要存在的E异构体转化为Z-异构体。用40％NaOH水溶液碱化至pH为8-9，产出第二份标题化合物，将其用类似方法滤出并干燥。产量2.2g(12％)。方法B步骤1制备1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-亚基氰基乙酸于30分钟期间将40％NaOH水溶液(370ml，3.7mol)加入搅拌过的3-奎宁环二酮盐酸盐(600g，3.7mol)的水(300ml)悬浮液中，同时保持温度15-25℃。然后将所得化合物冷至15℃，在30分钟期间以稳定的液流形式加入氰基乙酸(380g，4.5mol)的水(150ml)溶液，同时搅拌并保持温度为15-20℃。加入结束后，于45分钟分步加入再一份40％NaOH水溶液(900ml，9.0mol)，同时搅拌并保持温度15-20℃。然后将所得浅红色溶液于室温搅拌2小时，然后冷至15℃。播入真正的1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-亚基氰基乙酸钠晶种诱发生成相同的结晶，然后将该混合物再冷至7℃，同时进行搅拌直至得到该钠盐稠浆液。于此温度再搅拌45分钟后，以稳定的液流形式于45分钟期间加入浓HCl(725ml)和水(725ml)的混合物，同时搅拌并保持温度于15-20℃。调节pH至7后，将步骤1产物的浆液于室温再搅拌45分钟，然后直接用于步骤2。步骤2制备α-氰基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-乙酸将10％Pd-C催化剂(487型，干粉，66g)加入步骤1产物的浆液中，然后于氢气中大气压下将该混合物搅拌65小时。通过硅藻土吸滤，得到步骤2产物的溶液，通过蒸发的等分试样的NMR(D2O)检验其性质和纯度。该溶液直接用于下一步骤。步骤3制备标题化合物搅拌下将步骤2溶液冷至7℃并于5分钟期间加入浓HCl(790ml，9.3mol)。将搅拌过的混合物冷至4℃，然后于1小时期间加入NaNO2(360g，5.2mol)的水(510ml+60ml洗液)溶液，同时保持温度为4-6℃。最初生成的很浅的蓝色溶液变成浅绿色，同时产生气体(CO2)也变得十分明显。加入完成后，将该混合物于4-6℃再搅拌2小时，然后使其缓慢温热至室温过夜。从中和并蒸发过的等分试样得到的残留物的NMR(D2O)表明，肟的E∶Z混合物(～1∶5)与少量未反应的3-奎宁环二酮(3-4％)共同存在。
将该反应混合物进行搅拌并于1小时期间以稳定的液流形式加入40％NaOH水溶液(390ml，3.9mol)，同时保持温度于20-25℃。在加入期间沉淀出两性离子Z-肟产物。继续加入40％NaOH水溶液直至最终达到pH8-9。搅拌下将所得Z-肟悬浮液冷至4-5℃并于此温度保持2小时，然后吸滤。用冰冷却水(600ml)洗涤滤并，吸干过夜。于50-55℃高真空下将产物最终干燥至恒重，得到标题化合物。产量455g(以3-奎宁环二酮盐酸盐计68％)。实施例2制备[R-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈步骤1向从实施例1得来的搅拌过的外消旋两性离子[R，S-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈(20.0g，0.11mol)在水(148ml)中的悬浮液中于35℃加入于30℃的L(+)酒石酸(16.8g，0.11mol)的水(100ml)溶液。将所得混合物温热至50℃，得到均相溶液，然后将其于室温搅拌20小时。滤出晶状产物，用水(20ml)洗涤然后在滤器上吸干。步骤2
由步骤1得来的潮湿固体用水(49ml)浆化并加热至95℃，得到均相溶液。室温下搅拌该溶液，不时加入真正的[R-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈L-(+)-酒石酸盐晶种晶体，直至开始结晶。室温下继续搅拌16小时。滤出晶状产物，用水(8ml)洗涤，然后吸干，以得到高对映体纯的酒石酸盐(e.e.＞99％)，(2.5g，68％)。
NMR(250MHz，DMSO)δ＝1.65(2H，m)，1.85(2H，m)，2.22(1H，m)，2.95-3.20(5H，m)，3.35(2H.d，J＝7Hz)，4.05(2H，s).步骤3将从步骤2得来的[R-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈L-(+)-酒石酸盐(12.5g，38mmol)在水(60ml)中的浆液进行搅拌并加热至95℃，得到均相溶液。将氢氧化钠水液(10M)以0.5ml为一份加入该溶液中。绘制出溶液的pH对所加碱体积的曲线，确定第二次快速pH变化为加碱的终点。总共加入7.5ml碱。将混合物冷至0℃，然后于此温度下搅拌1.5小时。滤出晶状固体，用小体积冷水洗涤，然后于60℃真空干燥，得到高对映体纯(e.e.＞99.8％)标题化合物(6.3g，93％)。
NMR(400MHz，DMSO)δ＝1.38(1H，m)，1.48(1H，m)，1.60(2H，m)，2.00(1H，m)，2.65-2.75(5H，m)，2.90-3.05(2H，m)，13.10(1H，s，br).实施例3制备[R，S-(Z)]-α-(甲氧亚氨基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈将由实施例1得来的两性离子[R，S-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈(35.1g，196mmol)悬浮于DMSO(250ml)和THF(175ml)的混合物中并于氮气下搅拌同时冷至10℃。将叔丁醇钾(21.9g，195mmol)一次加入并继续搅拌约0.5小时，直至产生黄色溶液。升温至15℃，然后用外部冷却降温。用丙酮/CO2浴使该溶液温度降至-1℃，在45分钟期间滴加入甲苯磺酸甲酯(36.0g，194mmol)的THF(75ml)溶液，同时保持反应温度为0-2℃。将混合物于0-5℃再搅拌0.5小时，在此期间生成稠的黄色悬浮液。加入冰冷却水(100ml)，将所得溶液转入含另一份水(100ml)的分液漏斗中。用EtOAc(200ml+5×130ml份)萃取该混合物并用水(3×40ml)然后用盐水(20ml+40ml)洗涤合并的萃取液，接着在Na2SO4上干燥。蒸发得到标题化合物为流动的黄色油，通过HPLC相对测定纯度为91％。产量29.4g(78％)。
NMR(250MHz，CDCl3)δ＝1.40-1.55(1H，m)，138-1.80(3H，m)，2.07-2.20(1H，m)，2.60-3.14(6H，m)，3.20-3.34(1H，m)，4.08(3H，s).实施例4制备[R-(Z)]-α-(甲氧亚氨基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈方法A拆分[R，S-(Z)]-α-(甲氧亚氨基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈向从实施例3得来的[R，S-(Z)]-α-(甲氧亚氨基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈(105.3mg，0.55mmol)的乙醇(0.1ml)溶液中加入2，34，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸一水合物(79.7mg，0.27mmol)的乙醇(0.5ml)溶液。于室温搅拌所得溶液，然后放置16小时。滤出晶状产物，用小体积冷乙醇洗涤，然后于60℃真空干燥，得到标题化合物为它的2，34，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸盐(44.5mg，34％)，高对映体纯(e.e.＞97％)。
NMR(250MHz，DMSO)δ＝1.20(3H，s)，1.32(3H，s)，1.38(3H，s)，1.40(3H，s)，1.60(2H，m)，1.78(2H，m)，2.16(1H，m)，2.75-3.15(5H，m)，3.20(2H，m)，3.85(1H，m)，3.95-4.10(2H，m)，4.05(3H，s)，4.20(1H，m)，4.66(1H，s).方法B拆分[R，S]-α-(甲氧亚氨基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈的E/Z混合物步骤1将[R，S-(E，Z)]-α-(甲氧亚氨基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈(41g)溶于乙酸乙酯(100ml)，加入2，34，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸一水合物(22.5g，0.077mol)的乙酸乙酯(400ml)溶液。放置16小时产生结晶。过滤分离该晶体，得到2，3:4，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸盐(19.3g，0.041mol，54％)。步骤2用5％碳酸钾水溶液洗涤[R，S-(E，Z)]-α-(甲氧亚氨基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈的乙酸乙酯溶液(在步骤1中结晶得到的母液)，然后用饱和碳酸钾水溶液洗涤并浓缩。将残留物溶于THF(约30(重量)％溶液)，加入叔丁醇钾(5(重量)％)。1小时后反应物在乙酸乙酯和5％碳酸钾水溶液间分配。分离有机相，洗涤(5％K2CO3水液)，干燥，经硅胶过滤并浓缩，得到外消旋混合物。
该外消旋混合物用作按步骤1拆分的原料。实施例5制备[R-(Z)]-α-(甲氧亚氨基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈一水合物方法A步骤1-分离标题化合物为游离碱将从实施例4，方法B，步骤1得到的盐(86g)溶于水(400ml)中，用饱和碳酸钾水溶液碱化该溶液。用乙酸乙酯(500ml)萃取该溶液并用5％碳酸钾水溶液(2×100ml)，然后用饱和碳酸钾水溶液(2×20ml)洗涤萃取液。再用400ml乙酸乙酯萃取合并的水相并如上洗涤萃取液。用碳酸钾干燥合并的乙酸乙酯萃取液并浓缩至得到游离碱(38g)。步骤2-生成盐(标题化合物)将从步骤1得到的游离碱(63g，0.33mol)溶于异丙醇(500ml)并加入浓盐酸(28ml，0.33mol)。用乙酸乙酯(11)稀释该混合物并过滤收集固体，用乙酸乙酯(2×100ml)洗涤并于减压下(1mm Hg)于室温干燥4小时，得到标题化合物(43.9g)。
浓缩母液至250ml并加入乙酸乙酯(500ml)得到第二份产物。按上述洗涤并干燥(14.3g)。方法B将由实施例2得到的两性离子[R-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈悬浮于DMSO(42ml)和THF(12ml)的混合物中并于氮气氛下搅拌同时冷至7℃。一次加入叔丁醇钾(3.76g，33mmol)。移去冷浴，继续搅拌15分钟，在此期间生成均相溶液并将温度升至13℃。将该溶液冷至7℃，然后滴加入甲苯磺酸甲酯(6.84g，37mmol)的THF(6ml)溶液，同时保持反应混合物温度为≤13℃。于室温搅拌生成物混合物2小时，然后一次加入碳酸钾水溶液(0.2M，30ml)。将温度升至约40℃，然后再升至55-60℃并于此温度下保持2小时。用乙酸乙酯(3×30ml)萃取该生成物溶液，用碳酸钾水溶液(0.2M，18ml)和水(18ml)洗涤合并的萃取液。加入丙-2-醇(100ml)并蒸发该溶液至体积10-20ml。然后再加入另一份丙-2-醇(60ml)并再蒸发该溶液至体积10-20ml。加入丙-2-醇使体积增至27ml并将该溶液冷至5℃。搅拌下缓慢加入浓盐酸(2.0ml，24mmol)，保持温度低于12℃。将该混合物搅拌15分钟，然后滴加入乙酸乙酯(60ml)。将混合物于4℃存放16小时，然后滤出晶状固体，用小体积乙酸乙酯洗涤，然后于真空于30℃干燥，得到标题化合物(3.1g，40％)。
NMR(250MHz，DMSO)δ＝1.75(2H，m)，1.95(2H，m)，2.33(1H，m)，3.05-3.28(4H，m)，3.28-3.55(3H，m)，4.08(3H，s)，11.12(1H，s，br).缩略语DMSO 二甲基亚砜THF 四氢呋喃EtOAc乙酸乙酯
权利要求
1.制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法， 其中R1表示 其中r表示2至4的整数，s表示1或2而t表示0或1；R2是OR4基，在此R4是C1-4烷基，C2-4链烯基或C2-4炔基；或OCOR5基，在此R5是氢或R4；和R3是CN；所述方法包括使式(II)化合物 其中R′1是R1或可转化成R1的基团，R′3是吸电子基团，与亚硝酸源反应，然后将所得＝NOH基转化为＝NR2，其中R2如式(I)中定义，当R′1和R′3不是R1和R3时，将其转化为R1和R3，其后非强制性地形成药学上可接受的盐。
2.按照权利要求1的方法，其中(r，s，t)是(2，2，0)和R2是甲氧基。
3.按照前述任一权利要求的方法，其中R′3是CN。
4.按照前述任一权利要求的方法，其中亚硝酸源是碱金属亚硝酸盐。
5.按照权利要求4的方法，其中所述亚硝酸盐是亚硝酸钠。
6.按照前述任一权利要求的方法，其中式(I)化合物的不同立体异构体形式被彼此分离。
7.按照权利要求6的方法，其中通过用2，34，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸处理来拆分光学异构体。
8.制备式(III)化合物的方法 其中R′1和R′3如权利要求1中定义，该方法包括使式(II)化合物 其中R′1和R′3如式(III)定义，与亚硝酸源反应，然后将不是R1和R3的R′1和R′3转化为R1和R3，其后非强制性地形成盐。
9.按照权利要求8的方法，其中(r，s，t)是(2，2，0)和R′3是CN。
10.按照权利要求8或9的方法，其中亚硝酸源是亚硝酸钠。
11.如权利要求8中定义的式(III)化合物，其中R′1和R′3分别是R1和R3，所述化合物是两性离子形式。
12.两性离子[R，S-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈
13.两性离子[R-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈。
14.如权利要求8中定义的式(II)化合物。
15.α-氰基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷-3-乙酸。
16.式(IV)化合物 其中R′1和R′3如权利要求1定义。
17.1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-亚基氰基乙酸。
18.拆分[R，S]-α-(甲氧亚氨基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈的方法，包括用2，34，6-二-O-异亚丙基-2-酮-L-古洛糖酸处理非强制性地按权利要求1制备的外消旋化合物，分离拆分出的R-(Z)异构体为晶状古洛糖酸盐，用强碱非强制性地外消旋化该母液，通过重复该处理方法得到又一份拆分出的R-(Z)异构体古洛糖酸盐，其后将拆分出的R-(Z)异构体转化为游离碱或药学上可接受的盐。
19.拆分[R，S-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈的方法，包括用L-(+)-酒石酸或D-(+)-苹果酸处理非强制性地按权利要求8-10制备的外消旋化合物，分离拆分出的R-(Z)异构体为晶状酒石酸盐或苹果酸盐并其后将该盐转化为游离碱。
20.制备[R-(Z)]-α-(甲氧亚氨基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈或其药学上可接受的盐的方法，包括用碱处理非强制性地按权利要求19制备的[R-(Z)]-α-(肟基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈，甲基化该产物并于其后非强制性地形成药学上可接受的盐。
21.按照权利要求1、17、18或20的方法制备[R-(Z)]-α-(甲氧亚氨基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈。
22.按照权利要求1、17、18或20的方法制备[R-(Z)]-α-(甲氧亚氨基)-α-(1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基)乙腈一盐酸盐。
全文摘要
制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其中R
文档编号C07D487/18GK1151743SQ95193952
公开日1997年6月11日 申请日期1995年5月9日 优先权日1994年5月14日
发明者S·M·布罗米治, M·沃义耳, E·A·发卢克, M·J·休斯, J·吉特林汉姆, G·T, 波列特 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司