稠合苯并二氮杂酮衍生物及其医药组合物的制作方法

专利名称：：稠合苯并二氮杂酮衍生物及其医药组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药、特别是稠合的苯并二氮杂酮衍生物或其盐及含有该化合物的医药组合物。这些物质在毒蕈碱M2受体有关的心脏疾病的预防和治疗上是有用的。
背景技术：
：由心脏的兴奋传导系统功能性或器质性障碍引起的脉搏次数降低的症状即心动过缓性心律失常。心动过缓性心律失常主要是窦性功能不全综合征和房室传导阻滞，而其中占心动过缓患者约50％的窦性功能不全综合征原因在于具有心脏起搏点作用的窦房结发生障碍，而房室传导阻滞是连接心房和心室的房室结发生障碍而引起的。心动过缓患者因心脏血液搏出量少，体内供氧不足，引起头晕、痉挛等症状，严重时也常常致死。目前，作为心动过缓性心律失常的治疗方法主要是进行人工起搏器的安装。此外，作为人工起搏器的适应症是神经性晕厥(迷走血管晕厥等)。这种疾病是由于心脏过度收缩和精神不安、迷走神经过度兴奋、一过性心跳停止引起脑缺血的结果，产生晕厥。对这些疾病有用的药物目前使用的有抑制心脏过度收缩的β-阻断剂、茶碱和丙吡胺，还有抑制引起功能障碍的迷走神经过度兴奋的阿托品(毒蕈碱受体拮抗剂)，而特别是副作用得到改善的毒蕈碱受体拮抗剂作为化学起搏剂，可望代替人工起搏器。已知现有的具有毒蕈碱受体拮抗作用的化合物会引起心率加快、抗心动过缓、扩张支气管、抑制胃肠运动、抑制酸分泌、口渴、扩瞳、抑制膀胱收缩、减少出汗等各种生理作用。已知这种毒蕈碱受体至少存在3种亚型。M1受体主要存在于脑等处，M2受体主要存在于心脏等处，而M3受体主要存在于平滑肌和腺体组织。对毒蕈碱受体具有亲和性的化合物至今知道的有很多。其中，阿托品对毒蕈碱受体具有强的亲和性，因为阻断其作用而可用作抗心动过缓剂。然而，阿托品对毒蕈碱受体的M1、M2和M3亚型全部具有几乎相同的亲和性，因为非选择性的拮抗(生体の化学，42(5)，381(1991))，已知具有口渴、恶心、尿闭、便秘、扩瞳等副作用，它们起因于所需的抗心动过缓之外的毒蕈碱受体拮抗作用。特别是，已知阿托品具有因其中枢移行性而引起的精神障碍等中枢性副作用，有待改善。近年来，毒蕈碱受体亚型的研究取得进展，研究了分别选择性拮抗M1、M2和M3受体的化合物。其中，特别是对M2受体具有选择性拮抗作用的化合物可望具有抗心动过缓效果，且基于其它毒蕈碱受体亚型拮抗作用的副作用预期较少。而且，中枢移行性低的化合物没有中枢系统的副作用，特别是起因于M1受体的精神障碍等作用，可望成为仅仅作用于心脏的药物。迄今已知具有基于M2受体拮抗作用的抗心动过缓性心律失常作用的化合物有具有取代氨基烷基羰基的稠合苯并二氮杂酮衍生物吡啶并苯并二氮杂酮衍生物。即特公平5-68474号公报上揭示了在11位上具有1-哌啶基烷基羰基的5，11-二氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，4]-苯并二氮杂-6-酮衍生物，其中所包含的11-[[2-(二乙基氨基甲基)-1-哌啶基]乙酰]-5，11-二氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，4]苯并二氮杂-6-酮(AF-DX116)即为正在开发中的化合物。本发明化合物稠合苯并二氮杂酮衍生物在具有取代苯基乙酰基这点上与这些化合物结构不同，而且在M2受体选择性和M2受体拮抗作用上也远远领先。关于具有取代苯基乙酰基的稠合苯并二氮杂酮衍生物，CohenV.I.等的文献(Eur.J.Med.Chem.Vol.30，61-69(1995))中公开了具有中枢移行性高的M2受体拮抗作用的如下通式所示的二苯并二氮杂酮衍生物，报告了对Alzheimer等中枢疾病可能有用。然而，这些化合物对心脏作用如何却未揭示，而且由于其中枢移行性高，用作心脏疾病治疗剂时，担心会出现中枢系统的副作用。(式中，n为2-5，R1和R2为低级烷基等。)本发明化合物为具有取代苯基乙酰基的稠合苯并二氮杂酮衍生物，即如下所述，具有通过氧原子、硫原子或氮原子结合于苯基乙酰基的取代基的稠合苯并二氮杂酮衍生物，在这点上与该文献的化合物不同，而且M2受体选择性也好，特别是中枢移行性低这方面是完全不同的。本发明的目的是提供与已知化合物化学结构不同、具有强而有选择性的毒蕈碱M2受体拮抗作用、而且中枢移行性低、是具有心脏特异性作用的化合物。发明的揭示本发明者们对于具有上述M2受体拮抗作用的化合物进行锐意研究的结果，发现在5位上具有被取代苯基乙酰基、即被通过氧原子、硫原子或氮原子结合于苯基的取代基所取代的苯基乙酰基的新型稠合苯并二氮杂酮衍生物，具有预防和治疗与M2受体有关的心脏疾病的优异作用，同时副作用低，从而完成了本发明。即本发明涉及如下通式(I)所示稠合苯并二氮杂酮衍生物或其盐。式中的符号具有如下意义XCH或氮原子Y氧原子或式NR4、S(O)n或NR5CO所示基团R4、R5相同或不同地为氢原子或低级烷基n为0-2的整数；A低级亚烷基；R1、R2相同或不同地为氢原子、低级烷基、环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳烷基，或R1、R2也可和相连的氮原子一起形成可再含有一个氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮饱和杂环基，该4-9元含氮饱和杂环基还可具有取代基；R3氢原子、可具有取代基的低级烷基。羟基、低级烷氧基、硝基、卤原子、低级酰基或可具有取代基的氨基。本发明中较好的化合物为这样的稠合苯并二氮杂酮衍生物及其盐上述通式(I)中，R1、R2相同或不同地为氢原子、低级烷基、环烷基、可被下述B组取代基取代的芳基、可被下述B组取代基取代的芳烷基，或R1、R2也可和相连的氮原子一起形成可再含有一个氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮饱和杂环基，该4-9元含氮饱和杂环基还可具有下述C组的取代基；R3为氢原子、可被下述D组取代基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、硝基、卤原子、低级酰基或可被下述E组取代基一或二取代的氨基。B组卤原子、羟基、低级烷硫基、低级烷氧基羰基、硝基、氨基、一或二低级烷基氨基、亚甲二氧基、可被低级烷基取代的5-7元含氮饱和杂环基、可被低级烷氧基羰基取代的5-7元含氮饱和杂环基、或可被卤原子取代的低级烷基。C组低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、可被B组取代基取代的芳基、可被B组取代基取代的芳烷基、可被B组取代基取代的芳氧基、可被B组取代基取代的芳烷基氧基、可被B组取代基取代的芳硫基、可被B组取代基取代的芳烷基硫基、氨基、一或二低级烷基氨基、芳基氨基、或芳烷基氨基。D组卤原子、羟基或氨基。E组低级烷基、低级酰基、低级烷氧基羰基、或低级烷基磺酰基。更好的化合物为这样的稠合苯并二氮杂酮衍生物或其盐R1和R2相同或不同地为氢原子、低级烷基、环烷基、可被低级烷基取代的5-7元含氮饱和杂环基取代的芳基、可被低级烷基取代的5-7元含氮饱和杂环基取代的芳烷基，或R1，R2也可和相连的氮原子一起形成可再含有一个氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮饱和杂环基，该4-9元含氮饱和杂环基还可具有下述C1组所示取代基；R3为氢原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、硝基、卤原子、低级酰基或可被下述E组取代基一或二取代的氨基。C1组低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、氨基、一或二低级烷基氨基、芳基氨基、或芳烷基氨基。E组低级烷基、低级酰基、低级烷氧基羰基或低级烷磺酰基。特别好的是X为CH的稠合苯并二氮杂酮衍生物或其盐、Y为氧原子的稠合苯并二氮杂酮衍生物或其盐或Y为式NHCO所示基团的稠合苯并二氮杂酮衍生物或其盐。本发明也涉及所示通式(I)所示的稠合苯并二氮杂酮衍生物或其盐与制药学上允许的载体组成的医药组合物，特别涉及与毒蕈碱M2受体有关的心脏疾病的预防和治疗药物。特别好的医药组合物是包括窦性心动过缓、窦房传导阻滞或心动过缓过速综合征的窦性功能不全综合征或包含房室传导阻滞的迷走神经兴奋所致的心动过缓之类心动过缓型心律失常、神经性晕厥(包括颈动脉窦过敏性)的预防和治疗药物。下面对本发明化合物(I)作详细说明。在本说明书通式的定义中，术语“低级”在不作特别说明时，表示碳原子数为1-6个的直链或支链碳链。“低级烷基”具体地可列举如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。较好的为甲基、乙基。“低级亚烷基”为碳原子数1-6个的亚烷基，具体地可列举亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、2-丙烯基、二甲基亚甲基、四亚甲基、1-甲基-1，3-亚丙基、2-甲基-1，3-亚丙基、3-甲基-1，3-亚丙基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、1，1-二甲基亚乙基、乙基甲基亚甲基、1，5-亚戊基、1-甲基四亚甲基、2-甲基四亚甲基、3-甲基四亚甲基、4-甲基四亚甲基、1，1-二甲基-1，3-亚丙基、2，2-二甲基-1，3-亚丙基、3，3-二甲基-1，3-亚丙基、1，3-二甲基-1，3-亚丙基、2，3-二甲基-1，3-亚丙基、、1，2-二甲基-1，3-亚丙基、1，1，2-三甲基亚乙基、二乙基亚甲基、1，6-亚己基、1-甲基-1，5-亚戊基、1，1-二甲基四亚甲基、2，2-二甲基四亚甲基等。较好的为亚乙基、1，3-亚丙基。“环烷基”可为碳原子数3-8个的环烷基，具体地可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。较好的为环己基。“芳基”无特别说明时，表示碳环芳基，具体地可列举苯基、萘基、蒽基、菲基等，较好的为苯基。“芳烷基”表示上述“低级烷基”的任意的氢原子被上述“芳基”取代的基团，例如以苯基作为芳基举例，具体地可列举苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-苯基丙基、1-甲基-2-苯基乙基、二苯基甲基(二苯甲基)、三苯甲基等。较好的为苄基、苯乙基。“R1、R2也可和相连的氮原子一起形成可再含有一个氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮饱和杂环基”，其中“含氮饱和杂环基”较合适的具体例子可列举下式所示的基团。“卤原子”可列举氟原子、氯原子、溴原子等。“低级酰基”表示甲酰基及乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基等低级烷酰基。“可有取代基的芳基”或“可有取代基的芳烷基”中的取代基可以是通常用作芳基取代基中的任何基团，而较好的为上述B组所示取代基，更好的为可被低级烷基取代的5-7元含氮饱和杂环基，这些取代基可取代一个至几个。此处，“5-7元含氮饱和杂环基”可列举上述“含氮饱和杂环基”中5～7元环的基团，较好的为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基等。“R1、R2也可和相连的氮原子一起形成可再含有一个氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮饱和杂环基，该4-9元含氮饱和杂环基还可具有取代基”，其中取代基可以是用于含氮饱和杂环基的碳原子或氮原子上的取代基的任何一种，而较好的为上述C组所示基团，更好的为上述C1组所示取代基。特别好的是低级烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳基氨基或芳烷氧基。R3中“可具有取代基的低级烷基”中的取代基可以是通常用作烷基取代基的任何基团，而以上述D组基团为佳。R3中“可具有取代基的氨基”中的取代基可以是通常用作氨基氮原子取代基的任何基团，而以上述E组基团为佳。特别好的为低级酰基。氨基可被这些基团中的某个基团一或二取代。较好的为一取代。“低级烷硫基”、“低级烷氧基”分别为巯基或羟基的氢原子被上述“低级烷基”取代的基团，较好的可列举甲硫基、乙硫基或甲氧基、乙氧基等。“一或二低级烷基氨基”为氨基的1个或2个氢原子被上述“低级烷基”取代的基团，较好的可列举甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等。“低级烷氧基羰基”可列举甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、己氧基羰基等碳原子数为1-6个的直链或支链醇和羧基形成酯的基团。“低级烷磺酰基”表示磺酰基的硫原子上有上述“低级烷基”中的某个基团取代的基团。“芳氧基”和“芳硫基”具体地可列举苯氧基(或苯硫基)、萘氧(或硫)基等芳香族单环或多环烃羟基或巯基化合物衍生的醚或硫醚的残基。“芳烷氧基”和“芳烷硫基”表示上述“低级烷氧基”和“低级烷硫基”的任意氢原子被上述“芳基”取代的基团，具体地可列举如苯甲氧(或硫)基、苯乙氧(或硫)基、1-苯基-乙氧(或乙硫)基、3-苯基-丙氧(或丙硫)基、2-苯基-丙氧(或丙硫)基、1-苯基-丙氧(或丙硫)基等。“芳基氨基”和“芳烷氨基”表示氨基的任意氢原子被上述“芳基”和“芳烷基”取代的基团，具体地可列举苯基氨基、萘基氨基、苄基氨基、苯乙基氨基等。本发明化合物(I)按照取代基的种类有时存在互变异构体、几何异构体和基于不对称碳原子的旋光异构体。本发明中包括这些异构体的全部分离物或混合物。本发明化合物(I)可有与酸形成盐的情况，这样的盐具体地可列举与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐。而且，本发明中还包括化合物(I)的水合物、乙醇等溶剂的溶剂合物和多晶型物质。制备方法本发明化合物(I)可应用各种制备方法加以制备。以下就其代表性的制备方法加以说明。制法1(式中，R1、R2、R3、A、X和Y意义同上，R1′、R2′分别表示与R1、R2同样的基团或氨基的保护基，Z表示卤原子。)通式(I)所示的本发明化合物由卤代烷类(II)和胺类(III)反应而制得。本反应以在无溶剂时或在苯、甲苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇等与反应无关的有机溶剂中，对化合物(II)用等摩尔至稍过量摩尔的化合物(III)，在室温至加热下或在加热回流下进行为有利。在此反应中，加入吡啶、甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基吗啉、三甲胺、三乙胺、二甲胺等仲、叔碱及碘化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等无机碱在使反应顺利进行这一点上有时是有利的。在抑制副反应上，也可采用在化合物(III)的氨基上引入保护基使其反应，在反应后除去保护基的方法。对化合物(III)，这样的保护基可以列举邻苯二甲酰亚胺钾、甲苯磺酰基、乙酰基、苯甲酰甲基磺酰基、三氟甲磺酰基、联苯磺酰基(bisbenzenesulfonyl)等。保护基的除去通过用酸、碱和肼一水合物的常规方法进行水解容易完成。式(III)化合物的基团R1′、R2′所表示的“氨基的保护基”指本领域技术人员通常使用的保护基，作为代表性的基团可列举酰基类的氨基保护基，甲酰基、乙酰基、丙酰基等低级烷酰基，甲氧基羰基、乙氧基羰基、BOC等低级烷氧基羰基，甲磺酰基、乙磺酰基等低级烷磺酰基，甲氧基乙酰基、甲氧基丙酰基、苯甲酰基、苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基等脂族酰基，或噻吩基乙酰基、噻唑基乙酰基、四唑基乙酰基等杂环低级链烷酰基，吡咯基乙醛酰基、噻吩基乙醛酰基等杂环酰基。作为芳烷基类的氨基保护基，可列举苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等。还可列举三甲基甲硅烷基等三低级烷基甲硅烷基。氨基保护基的除去可按常规方法，例如，当保护基为三低级烷基甲硅烷基等时，用水处理可容易地进行。当保护基为二苯甲基、对甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、甲酰基等保护基时，用甲酸、三氟乙酸、三氟乙酸-茴香醚混合液、氢溴酸-乙酸混合液、盐酸-二噁烷混合液等酸处理可容易地除去。氨基保护基除去后，通过使氨基化合物还原氨基化、与卤素化合物置换等常规方法进行N-烷基化反应，可得到本发明化合物(I)。制法2(式中，R1、R2、R3、A、X、R1′、R2′和Z意义同上，Y2表示O或S。)本发明化合物中，Y为氧原子或硫原子的化合物也可通过使羟基或巯基化合物(II)与卤代烷类(III′)反应而得到。本反应在N，N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、二甲醚等溶剂中，在碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱的存在下、通常在室温至加热下进行。本反应中氨基保护基的引入和除去等可与制法1同样地进行。在Y2为S的情况下，通过氧化可得出Y为亚砜(SO)或砜(SO2)的化合物。这样制成的本发明化合物(I)可游离地、或按常规方法进行成盐处理，作为盐的形式加以分离精制。分离精制可采用提取、浓缩、蒸馏、结晶化、过滤、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作。原料化合物的制备方法本发明的原料化合物(II)可按如下I或II的方法进行制备。I.本发明化合物(I)中Y为O或S(O)n的化合物的原料化合物的制备方法(i)(式中，R3、A、X、Z意义同上，R′为酯基残基，Y2为O或S，Y3为SO或SO2，Z为卤原子。)本发明化合物(I)中，Y为O或S(O)n(n0-2)的化合物的原料化合物(IIa)或(IIb)可按上述反应中a-d的各工序进行制备。工序a本工序是使羟基或巯基化合物(IV)与卤代烷类(V)反应得到化合物(VI)的工序。本反应在二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、二甲醚等溶剂中，在碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱的存在下、通常在室温至加热下进行。工序b本工序是将酯形式的化合物(VI)水解得到羧酸化合物(VII)的方法。本反应可采用在碳酸钠、氢氧化钠等碱或三氟乙酸、盐酸等存在下进行水解的常规方法。工序c本工序是将胺(VIII)或其盐与通式(VII)所示的羧酸或其活性衍生物按常法缩合而得到酰胺化合物(IIa)的工序。化合物(VII)的活性衍生物可列举酰氯、酰溴之类酰卤；酰叠氮、N-羟基苯并三唑(HOBT)、对硝基苯基和N-羟基琥珀酰亚胺等的活性酯；对称型酸酐；与碳酸烷基酯、对甲苯磺酸等的混合酸酐等。用游离羧酸使化合物(VII)反应时，在二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺、1，1′-碳酰二咪唑、N，N′-双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、二苯基磷酰叠氮(DPPA)等缩合剂存在下进行较为有利。反应条件因原料化合物特别是化合物(VII)活性衍生物的种类而有若干不同，在吡啶、四氢呋喃、二噁烷、乙醚、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙腈等对反应惰性的溶剂中，使用等摩尔原料化合物(VIII)、(VII)至过量摩尔原料化合物(VII)进行反应较为有利。根据活性衍生物的种类或使用原料化合物(VIII)的盐，在反应中，在三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、二甲基苯胺、N-甲基吗啉等有机碱、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱等碱的存在下进行是较为有利的。吡啶也可兼作溶剂。反应温度因活性衍生物的种类而异，作适当设定。工序d本工序是将化合物(IIa)中Y2为S的化合物氧化而得到本发明化合物(I)中Y为亚砜(SO)或砜(SO2)的化合物的原料化合物(IIb)的工序。在本反应中，将硫化物(S)用过氧化氢或过酸(间氯过苯甲酸和过乙酸等)在温和条件下氧化可得到亚砜(SO)。在过量氧化剂的存在下、在强烈的条件进行则可得到砜(SO2)。(ii)(式中，R3、X、Y2、Z意义同上。)本发明化合物(I)中，Y为O或S的化合物的原料化合物(II′)可将化合物(VIII)与羧酸衍生物(VII′)按常法缩合而得到酰胺化合物(II′)。反应可与上述(工序c)同样地进行。II.本发明化合物中，Y为NR4或NR5CO的化合物的原料化合物的制备方法(式中，R3、A、X、Z、Z′意义同上。)本发明化合物(I)中，Y为NR4或NR5CO的化合物的原料化合物(IIc)和(IId)可按上述反应式中a-c各工序进行制备。工序a本工序是通过酰胺化反应将化合物(VIII)与化合物(VIV)进行反应，得到化合物(X)的工序。本反应可与上述I(工序c)中所述方法几乎同样地进行。工序b本工序是所通过将具有硝基的化合物(X)还原得到具有氨基的化合物(XI)的工序。还原可按采用金属、金属盐(锌、铁、氯化亚锡等)的还原和接触还原(催化剂钯炭、氧化铂、阮内镍等)常规方法进行。工序c-1本工序通过酰胺化反应将化合物(XI)与化合物(XII)进行反应，可得到化合物(IIc)(本发明化合物(I)中，Y为NR5CO的化合物的原料化合物)。本反应可与上述I(工序c)中所述方法几乎同样地进行。工序c-2本工序使化合物(XI)与卤代烷(V)反应，可得到化合物(IId)(本发明化合物(I)中，Y为NR4的化合物的原料化合物)。本反应可与上述I(工序a)中所述方法几乎同样地进行。产业上利用的可能性本发明化合物在与M2受体有关的心脏疾病的预防和治疗上是有用的。例如，作为窦性心动过缓、窦房传导阻滞、心动过缓过速综合征之类窦功能不全综合征、房室传导阻滞等迷走神经兴奋引起的心动过缓等心动过缓性心律失常、神经性晕厥(颈动脉窦过敏性等)的预防和治疗剂，可能是有用的。特别是，本发明化合物对M2受体比对M3受体选择性高，且中枢移行性低，因此口渴和对中枢的影响等副作用少，作为心动过缓性心律失常的预防和治疗剂是有用的。本发明化合物的毒蕈碱受体亲和性(M1、M2和M3)、基于M2受体拮抗作用的抗心动过缓作用和中枢移行性，从以下试验加以证实。毒蕈碱受体亲和性试验(体外)将Wister系雄性大鼠(300-350g)采用干冰引起二氧化碳窒息致死后，摘出大脑皮层、心脏、下颌下腺，按常法制备膜部分，得到膜标本。分别将大脑皮层膜标本与3H-哌仑西平一起(M1测试)、心脏膜标本与3H-二苯乙醇酸奎宁环酯(QNB)一起(M2测试)、下颌下腺膜标本与3H-N-甲基东莨菪碱(NMS)一起(M3测试)分别培养45分钟后，用WhatmanGF/B滤纸过滤，用液体闪烁计数仪检测放射性的量。非特异性结合分别由同时加入2×10-5M阿托品进行培养而加以确定。膜的制备、化合物的配制和培养中全部使用HEPES缓冲液[4-(2-羟基-乙基)-1-哌嗪乙磺酸20mM、NaCl100mM、MgCl210mM，pH7.5]。按照ChengandPrusoff(Biochem.Pharmacol.，22，3099，1973)的方法，从抑制标记配基3H-哌仑西平(M1测试)、3H-QNB(M2测试)、3H-NMS(M3测试)结合50％的受试化合物的浓度(IC50)算出的解离常数的负对数值(pKi)，求出本发明化合物对毒蕈碱受体的亲和性。上述毒蕈碱受体亲和性试验的结果见表1。表1</tables>从上述毒蕈碱受体亲和性试验结果，显示本发明化合物对M2受体有高度结合性，并证实了M2受体选择性比其它毒蕈碱受体、特别是M3受体的选择性高。基于毒蕈碱受体拮抗作用的抑制心动过缓和抑制唾液分泌试验(体内)1)M2测试(毁脊髓大鼠氧震颤素诱发的心动过缓的抑制作用)用Wister雄性大鼠(300-350g)，腹腔注射戊巴比妥60mg/kg麻醉后，进行气管插管、颈动脉插管、切断左右迷走神经，然后进行脊髓破坏。在人工呼吸下，稳定15分钟后静脉注射阿替洛尔10mg/kg，注射15分钟后给予受试化合物或生理盐水，再过15分钟后，累积地给予氧震颤素。受试化合物从股静脉给予。以给予氧震颤素前的心率为100％，求出受试化合物存在或不存在下因氧震颤素累积投与而引起的心率减少率，得到剂量效应曲线。从受试化合物不存在时(对照)的ED50值(氧震颤素引起心率减少50％的剂量)和受试化合物存在时的ED50值之比算出剂量效应曲线右移的幅度(剂量比)后，在Schildplot上展开，求出DR10，计为负对数(pDR10，mol/kg)。2)M3测试(氧震颤素诱发的大鼠唾液分泌的抑制作用)用Wister雄性大鼠(300-350g)，乌拉坦1.2g/kg，i.p.麻醉10分钟后，给予受试化合物或生理盐水，再经15分钟后，给予氧震颤素0.8μmol/kg，i.v.。收集给予氧震颤素后5分钟内分泌的唾液，将其重量作为唾液分泌量。受试化合物从股静脉给予。以对照大鼠的唾液分泌量作为100％，求出由受试化合物引起的唾液分泌的抑制率，算出50％抑制剂量(ID50)，计为负对数值(pID50，mol/kg)。上述毒蕈碱受体拮抗试验(体内)的结果见表2。表2M2/M3以阿托品的M2/M3比为1时各化合物的相对比值化合物A特公平5-68474号公报实施例32的化合物11-[[2-(二乙基氨基甲基)-1-哌啶基]乙酰]-5，11-二氢-6H-吡啶并[2，3-b][1，4]苯并二氮杂-6-酮从上述结果证实，本发明化合物在体内试验中，因M2受体拮抗作用引起的抑制心动过缓作用也远远强于因M3受体拮抗作用而引起的唾液分泌的抑制作用。从而可能成为降低起因于M3受体的口渴等副作用的心脏疾病的预防和治疗剂。中枢移行性试验(清醒小鼠氧震颤素诱发的震颤的抑制作用)用ICR系雄性小鼠(35-60g)，于清醒状态下从尾静脉注射受试化合物或溶剂(生理盐水等)。15分钟后，从背部皮下注射氧震颤素1mg/kg，再于5、10、15分钟后观察其行动。判断均以盲法进行，将给予氧震颤素后5、10、15分钟的行动按如下标准进行评分。采用3个观察时间中最大的分数。评价标准+++特别激烈的震颤；++在静稳状态下可目视的震颤；+拿起尾根部上举时发生震颤；±自发运动和震颤区别不明显，或拿起尾根部摆弄时发生震颤；-无特别明显的行动异常。以受试化合物不存在时(对照)的分数为100％，换算出受试化合物存在时的分数，用％表示。结果见表3。表3</tables>×全部死亡从上述中枢移行性试验中看到，阿托品从投与1mg/kg起就显示中枢移行性，对于抑制中枢性震颤的发生上，本发明化合物即便在30-100mg/kg的高剂量时也不显示中枢作用，表明中枢移行性低。因此，表明本发明化合物可能成为中枢性副作用低的心脏疾病预防治疗剂。含有一种或两种以上本发明化合物或其盐为有效成分的制剂，可用通常制剂学上所用的载体和赋形剂、其它添加剂等进行制备。制剂用的载体和赋形剂可列举固体或液体状的非常性医药用物质。它们的例子可举出如乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、橄榄油、芝麻油、可可脂、乙二醇等及其它常用的物质。给药可通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液剂等口服，或通过静脉注射、肌肉注射等的注射剂、栓剂、经皮制剂、吸入剂或膀胱内注射等非经口给药，任何形式均可。考虑症状、给药对象的年龄、性别等，根据各自的情况适当地确定给药量，而通常口服时成人每天0.01mg/kg至100mg/kg左右，一次或分2-4次给药。按照症状，在静脉给药的情况下，通常成人在每次0.001mg/kg至10mg/kg的范围内，一天给药一次或几次。本发明的口服固体组合物可采用片剂、粉剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，一种或一种以上活性物质与至少一种惰性稀释剂如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝酸镁混合。按照常规方法，组合物也可含有惰性稀释剂之外的添加剂，如硬脂酸镁之类润滑剂和纤维素乙醇酸钙等崩解剂、乳糖之类稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸之类助溶剂。片剂或丸剂根据需要也可用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等糖衣或胃溶性或肠溶性物质的膜包衣。口服液体组合物包括药剂上允许的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，含有一般所用的惰性稀释剂，如精制水、乙醇。这种组合物除惰性稀释剂外还可含有湿润剂、悬浮剂之类辅助剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂等。非经口给药的注射剂包括水性、非水性无菌溶液剂、悬浮剂、乳剂。水性溶液剂、悬浮剂包含注射用蒸馏水和生理盐水。非水性溶液剂、悬浮剂为例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油，乙醇等醇类，聚山梨酸酯80等。这样的组合物还可含有防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)、助溶剂(如谷氨酸、天冬氨酸)之类辅助剂。它们可通过诸如除菌滤器过滤、搀入杀菌剂或照射进行灭菌。它们还可组成无菌固体组合物，于使用前溶于无菌水或无菌注射用溶剂，加以使用。实施发明的最佳形式以下根据实施例对本发明作更详细的说明。本发明化合物并不限于下述实施例中记载的化合物，而是包括全部式(I)所示化合物、其盐、其水合物、其溶剂合物、其几何或旋光异构体、多晶型。本发明化合物的原料化合物中包含新型化合物，这些化合物的制备例作为参考例加以说明。参考例1a(i)在4-羟基-3-硝基苯乙酸甲酯2.5g的乙腈溶液(30ml)中，加入1，3-二溴丙烷13.37g和碳酸钾2.1g，于80℃搅拌过夜。滤去不溶物，将滤液减压浓缩所得的残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到黄色油状物质4-(3-溴丙氧基)-3-硝基苯乙酸甲酯3.57g。质谱(m/z)(FAB)332(MH+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.22-2.49(m，2H)，3.62(s，2H)，3.66(t，2H，J＝6.2Hz)，3.72(s，2H)，4.25(t，2H，J＝5.7Hz)，7.16(d，1H，J＝8.6Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.6，2.5Hz)，7.79(d，1H，J＝2.2Hz).(ii)在4-(3-溴丙氧基)-3-硝基苯乙酸甲酯6.98g的甲醇溶液(30ml)中于0℃滴加1N氢氧化钠水溶液31.5ml后，室温搅拌2小时。将减压蒸馏溶液后所得的残渣用1N盐酸将pH调节为酸性。用氯仿萃取，硫酸镁干燥，有机层减压蒸馏，将所得的残渣用己烷固化，得到4-(3-溴丙氧基)-3-硝基苯乙酸6.44g。结构式和熔点见表4。核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.22-2.49(m，2H)，3.65(t，2H，J＝6.2Hz)，3.66(s，2H)，4.25(t，2H，J＝5.8Hz)，7.07(d，1H，J＝8.6Hz)，7.47(dd，1H，J＝8.6，2.3Hz)，7.80(d，1H，J＝2.2Hz).同样地，得到表4的参考例1b-1p。参考例2a在4-(3-溴丙氧基)-3-硝基苯乙酸6.42g的二噁烷溶液(50ml)中加亚硫酰氯2.94ml和N，N-二甲基甲酰胺1滴，于70℃加热。反应1小时后，减压蒸馏反应液。在所得残渣的四氢呋喃溶液(60ml)中加入11-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂3.54g和二甲基苯胺2.05ml，于80℃搅拌8小时。将反应液减压蒸馏。所得的残渣溶于氯仿，用0.1N盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水依次洗涤。将有机层用硫酸镁干燥后，滤液减压浓缩，所得的残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，用乙醇结晶，得到5-[[4-(3-溴丙氧基)-3-硝基苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮和5-[[4-(3-氯丙氧基)-3-硝基苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮的混合物5.57g，为白色结晶。结构式和质谱值见表5。核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.17-2.33(m，2H)，3.58-3.72(m，4H)，4.16(brs，2H)，6.97(d，1H，J＝7.9Hz)，7.13(d，1H，J＝7.9Hz)，7.21-7.61(m，8H)，7.96(dd，1H，J＝7.9，1.2Hz)，8.57-8.81(m，1H).同样地，或再加上常规方法的基团修饰反应，得到表5的参考例2b-2r。参考例3将4-硝基苯乙酸3.1g溶于62ml二氯甲烷，于冰冷却下加入草酰氯2.98ml和0.05mlN，N-二甲基甲酰胺，回至室温。发泡结束后，浓缩，再用二氯甲烷进行3次共沸。将其溶于10ml二氯甲烷后，滴加11-氧代-10，11-二氢-5H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂3.0g和二甲基苯胺2.16ml的四氢呋喃溶液。将此溶液加热回流6小时后蒸去溶剂。所得的残渣溶于二氯甲烷，用0.5N盐酸水溶液和饱和食盐水依次洗涤后用硫酸镁干燥，蒸去溶剂。所得的残渣用以氯仿-丙酮(7∶3)为溶剂系统经硅胶柱精制后，进行甲苯重结晶，得到5-[(4-硝基苯基)乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮的淡褐色结晶4.48g。熔点255-256℃质谱(m/z)(FAB)374(MH+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.77(s，2H)，7.96(d，1H)，8.09(br，2H).参考例4将5-[(4-硝基苯基)乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮4.2g溶于N，N-二甲基甲酰胺84ml，加入阮内镍8.4ml，于常温常压下进行加氢。氢吸收结束以后滤去催化剂，减压浓缩。将残渣溶于二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸去溶剂后所得的残渣从2-丙醇中进行重结晶，得到5-[(4-氨基苯基)乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮的淡褐色结晶3.1g。熔点181-182℃融解质谱(m/z)(FAB)344(MH+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.51(br，2H)，6.46(s，1H)，6.71(m，1H)，7.56(t，1H)，7.95(d，1H)，8.4-8.9(m，1H).参考例5将5-[(4-氨基苯基)乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮1.0g溶于乙腈20ml，加入3-氯丙酰氯0.39ml。将其加热回流30分钟后用冰冷却。滤取析出的结晶，用乙腈洗涤后，减压干燥，得到5-[[4-(3-氯丙酰胺基)苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮的无色结晶1.17g。熔点＞230℃分解质谱(m/z)(FAB)434(MH+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.77(m，2H)，3.60(q，2H)，3.85(m，2H)，6.8-7.0(m，2H)，9.19(s，1H)，9.6-10.1(m，1H).参考例6在5-[[4-(3-溴丙硫基)苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮和5-[[4-(3-氯丙硫基)苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮600mg的二氯甲烷溶液(10ml)中于-75℃下加入间氯过苯甲酸260mg，搅拌30分钟。在反应液中加入5％碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷(10ml×2)萃取后，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后，所得的残渣用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，得到5-[[4-(3-溴丙基亚磺酰)苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮和5-[[4-(3-氯丙基亚磺酰)苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮的混合物530mg。质谱(m/z)(FAB)497(MH+)(Br)，453(MH+)(Cl)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.96-2.10(m，1H)，2.20-2.36(m，1H)，2.82-2.90(m，1H)，2.93-3.10(m，1H)，3.43-3.36(m，2H)，3.70-3.78(m，2H)，7.12-7.95(m，12H).参考例7在5-[[4-(3-溴丙硫基)苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮和5-[[4-(3-氯丙硫基)苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮380mg的二氯甲烷溶液(10ml)中于冰冷却下加入间氯过苯甲酸380mg，搅拌2小时。在反应液中加入5％碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷(10ml×2)萃取后，用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后，所得的残渣用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝50∶1)精制，得到5-[[4-(3-溴丙基亚磺酰)苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮和5-[[4-(3-氯丙基磺酰)苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮的混合物360mg。质谱(m/z)(FAB)513(MH+)(Br)，469(MH+)(Cl)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ2.15-2.37(m，2H)，3.20-3.31(m，2H)，3.55-3.62(m，2H)，3.75-3.82(m，2H)，7.10(d，1H)，7.20-7.97(m，9H).表4表5实施例1在5-[[4-(3-氯丙酰胺基)苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮4.29g的乙腈溶液(86ml)中于室温下加入乙胺10.3ml和溴化四丁铵320mg。将反应液加热回流1小时后，减压浓缩溶剂。所得的残渣溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥后，蒸去溶剂。所得的残渣溶于乙醇70ml，加入含4N盐酸的乙酸乙酯溶液(3.71ml)，于冰冷却下搅拌。滤取析出的结晶，用乙醇洗涤，得到5-[[4-(3-二乙基氨基丙酰胺基)苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮盐酸盐无色结晶4.71g。熔点204-206℃元素分析值(C28H30N4O3·HCl·H2O)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值64.056.3310.676.75实验值63.926.3210.686.94质谱(m/z)(FAB)471(MH+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.22(t，6H)，2.83(t，2H)，3.12-3.15(m，4H)，3.35-3.37(m，2H)，3.43-3.60(m，2H)，6.96(d，2H)，7.14-7.27(m，2H)，7.38-7.49(m，4H)，7.54-7.78(m，4H)，10.21(brs，1H)，10.58(d，1H).实施例2在5-[[4-(3-溴丙氧基)-3-硝基苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮和5-[[4-(3-氯丙氧基)-3-硝基苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮的混合物5.00g的乙腈溶液(25ml)中加入哌啶(5.06ml)和碘化钠(153mg)，于80℃搅拌4小时。减压浓缩溶剂后，将所得的残渣溶于氯仿，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，硫酸镁干燥后，蒸去溶剂。所得的残渣用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇∶氨水＝30∶1∶0.1)精制，得到5-[[3-硝基-4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮5.1g，为黄色无定形物。再将此化合物70mg溶于乙醇，加入适量含4N盐酸的二噁烷溶液，形成盐酸盐，得到白色结晶65mg。质谱(m/z)(FAB)515(MH+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.38-1.50(6H，m)，1.88(2H，brs)，2.36(6H，brs)，3.63-3.80(2H，m)，4.16(2H，brs)，7.23(1H，d，J＝8.5Hz)，7.31-7.33(2H，M)，7.47-7.50(5H，m)，7.62-7.66(1H，m)，7.79(1H，d，J＝7.9Hz)，8.35(1H，brs)，10.68(1H，m).实施例3在5-[[3-硝基-4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-1]-酮5.0g的甲醇溶液(80ml)中，加入10％钯炭525mg，在常压氢氛围气下、室温搅拌一夜。滤取不溶物后，将硅藻土滤液减压浓缩，得到5-[[3-氨基-4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮5.47g淡黄色结晶。质谱(m/z)(FAB)485(MH+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.37-1.38(m，2H)，1.46-1.51(m，4H)，1.81-1.87(m，2H)，2.32(brs，4H)，2.39(t，2H，J＝7.3Hz)，3.29-3.43(m，2H)，3.90(t，2H，J＝7.3Hz)，4.64-4.65(m，2H)，6.09(d，1H，J＝7.3Hz)，6.39(s，1H)，6.62(d，1H，J＝7.9Hz)，7.19-7.81(m，8H)，10.61(brs，1H).实施例4在5-[[3-氨基-4-(3-哌啶基丙氧基)苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮5.76g的吡啶溶液(50ml)中加入乙酸酐1.68ml，室温下搅拌2小时后，将反应液减压浓缩。残渣溶于氯仿(80ml)，用0.1N氢氧化钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤后，氯仿层用硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后得到的残渣用硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝30∶1)精制，得到2-(3-哌啶基丙氧基)-5-[[(11-氧代-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-5-基)羰基]甲基]乙酰苯胺6.51g油状物。将所得的油状物从己烷中粉末化，得到2-(3-哌啶基丙氧基)-5-[[(11-氧代-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-5-基)羰基]甲基]乙酰苯胺。元素分析值(C31H34N4O4·1.0H2O)C(％)H(％)N(％)理论值68.366.6610.29实验值68.066.5910.09质谱(m/z)(FAB)527(MH+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.40-1.52(m，6H)，1.92(brs，2H)，2.08(s，3H)，2.40(brs，6H)，3.35-3.56(m，2H)，4.01(brs，1H)，6.67(brs，1H)，6.90(t，1H，J＝8.6Hz)，7.19-7.77(m，9H)，8.88(brs，1H)，10.55-10.57(m，1H).在2-(3-哌啶基丙氧基)-5-[[(11-氧代-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-5-基)羰基]甲基]乙酰苯胺4.13g的甲醇溶液(200ml)中，加入含有4N盐酸的乙酸乙酯溶液(2.35ml)，减压蒸馏。从乙醇中结晶，得到2-(3-哌啶基丙氧基)-5-[[(11-氧代-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-5-基)羰基]甲基]乙酰苯胺盐酸盐4.18g白色结晶。元素分析值(C31H34N4O4·HCl·0.5H2O)C(％)H(％)N(％)Cl(％)理论值65.086.349.796.20实验值65.076.469.956.35质谱(m/z)(FAB)564(MH+)实施例5将5-[(4-氨基苯基)乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮400mg溶于六甲基磷酰胺8ml后，加入1，3-二溴丙烷0.13ml，于100℃反应2小时。使反应液回至室温后，加入0.83ml哌啶，再于100℃反应1小时。将反应液倾入水中，用氯仿萃取2次，合并萃取液，将其用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用硫酸镁干燥。蒸去溶剂所得的残渣用溶剂系统氯仿-甲醇-28％氨水(15∶1∶0.1)的硅胶柱层析进行精制，得到5-[4-[N-(3-哌啶基丙氨基)苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮150mg泡状物质。核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.46(br，2H)，1.60(计4H)，1.77(t，2H)，2.42(计6H)，3.13(br，2H)，3.54(br，2H)，4.74(br，1H)，6.45(计2H)，6.69(br，1H)，7.24(m，1H)，7.57(m，1H)，7.7-8.1(计2H).下面的表同时记载了上述实施例1-5和本发明其它实施例5-60中化合物的结构式和熔点。下表的实施例6-7的化合物与实施例1同样地得到，实施例8-50的化合物与实施例2同样地得到，实施例51-52的化合物与实施例3同样地得到，实施例53-60的化合物与实施例4同样地得到。表6上述表6的实施例化合物中，以无定形得到的化合物的核磁共振谱见下表。表7</tables></tables>本发明的其它化合物(实施例A-1～A-88)的化学结构式记载于以下表中。与上述实施例和构造法中记载的方法几乎同样地进行操作，或采用本领域技术人员知道的这些方法若干变更，可容易地制备这些化合物。表8Me甲基Et乙基Pr丙基iPr异丙基Bn苄基iBu异丁基表9表10表11表12</tables>表13</tables>表14权利要求1.如下通式(I)所示稠合苯并二氮杂酮衍生物或其盐式中的符号具有如下意义XCH或氮原子Y氧原子或式NR4、S(O)n或NR5CO所示基团R4、R5相同或不同地为氢原子或低级烷基n为0-2的整数；A低级亚烷基；R1、R2相同或不同地为氢原子、低级烷基、环烷基、可具有取代基的芳基、可具有取代基的芳烷基，或R1、R2也可和相连的氮原子一起形成可再含有一个氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮饱和杂环基，该4-9元含氮饱和杂环基还可具有取代基；R3氢原子、可具有取代基的低级烷基。羟基、低级烷氧基、硝基、卤原子、低级酰基或可具有取代基的氨基。2.如权利要求1所述的稠合苯并二氮杂酮衍生物及其盐，其中R1、R2相同或不同地为氢原子、低级烷基、环烷基、可被下述B组取代基取代的芳基、可被下述B组取代基取代的芳烷基，或R1、R2也可和相连的氮原子一起形成可再含有一个氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮饱和杂环基，该4-9元含氮饱和杂环基还可具有下述C组的取代基；R3为氢原子、可被下述D组取代基取代的低级烷基、羟基、低级烷氧基、硝基、卤原子、低级酰基或可被下述E组取代基一或二取代的氨基，B组卤原子、羟基、低级烷硫基、低级烷氧基羰基、硝基、氨基、一或二取代的低级烷基氨基、亚甲二氧基、可被低级烷基取代的5-7元含氮饱和杂环基、可被低级烷氧基羰基取代的5-7元含氮饱和杂环基、或可被卤原子取代的低级烷基；C组低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、可被B组取代基取代的芳基、可被B组取代基取代的芳烷基、可被B组取代基取代的芳氧基、可被B组取代基取代的芳烷基氧基、可被B组取代基取代的芳硫基、可被B组取代基取代的芳烷基硫基、氨基、一或二低级烷基氨基、芳基氨基、或芳烷基氨基；D组卤原子、羟基或氨基；E组低级烷基、低级酰基、低级烷氧基羰基、或低级烷基磺酰基。3.如权利要求1所述的稠合苯并二氮杂酮衍生物及其盐，其中R1和R2相同或不同地为氢原子、低级烷基、环烷基、可被低级烷基取代的5-7元含氮饱和杂环基取代的芳基、可被低级烷基取代的5-7元含氮饱和杂环基取代的芳烷基，或R1、R2也可和相连的氮原子一起形成可再含有一个氧原子、硫原子或氮原子的4-9元含氮饱和杂环基，该4-9元含氮饱和杂环基还可具有下述C1组所示取代基；R3为氢原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、硝基、卤原子、低级酰基或可被下述E组取代基一或二取代的氨基，C1组低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、氨基、一或二低级烷基氨基、芳基氨基、或芳烷基氨基；E组低级烷基、低级酰基、低级烷氧基羰基或低级烷基磺酰基。4.如权利要求1所述的稠合苯并二氮杂酮衍生物或其盐，其中X为CH。5.如权利要求1所述的稠合苯并二氮杂酮衍生物或其盐，其中Y为氧原子。6.如权利要求1所述的稠合苯并二氮杂酮衍生物或其盐，其中Y为式NHCO所示的基团。7.如权利要求1所述的稠合苯并二氮杂酮衍生物或其盐，它是5-[[4-(3-二乙基氨基丙酰胺基)苯基]乙酰]-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-11-酮。8.如权利要求1所述的稠合苯并二氮杂酮衍生物或其盐，它是2-(3-哌啶基丙氧基)-5-[[(11-氧代-5，10-二氢-11H-二苯并[b，e][1，4]二氮杂-5-基)羰基]甲基]乙酰苯胺。9.如权利要求1所述的稠合苯并二氮杂酮衍生物或其盐与制药学上允许的载体组成的医药组合物。10.如权利要求9所述的医药组合物，是与毒蕈碱M2受体有关的心脏疾病的预防和治疗剂。11.如权利要求10所述的医药组合物，是包括窦性心动过缓、窦房传导阻滞或心动过缓过速综合征的窦性功能不全综合征或包括房室传导阻滞的迷走神经兴奋所致的心动过缓之类心动过缓型心律失常、包括颈动脉窦过敏性在内的神经性晕厥的预防和治疗药物。全文摘要医药、特别是对与毒蕈碱M文档编号C07D243/00GK1180350SQ96193058公开日1998年4月29日申请日期1996年5月30日优先权日1996年5月30日发明者渡边俊博,挂札昭夫,田中昭弘申请人:山之内制药株式会社