化合物的制作方法

专利名称：：化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一系列四环衍生物，它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们作为治疗剂的应用。特别是，本发明涉及的四环衍生物是环鸟苷3′，5′一磷酸特异性磷酸二酯酶(环鸟苷酸特异性磷酸二酯酶)有效和选择性的抑制剂，在该抑制认为是有益的各种治疗领域，包括心血管疾病的治疗中有效用。因此，本发明首先提供了式(I)化合物及其盐和溶剂合物(例如，水合物)其中R0代表氢，卤素或C1-6烷基；R1选自(a)氢；(b)任选由一个或多个选自苯基，卤素，-CO2Ra和-NRaRb的取代基取代的C1-6烷基；(c)C3-6环烷基；(d)苯基；和(e)含有至少一个选自氧，氮和硫杂原子的5-元或6-元杂环，并且该环任选由一个或多个C1-6烷基取代，并且任选地通过C1-6烷基连接到R1所连接的氮原子上；R2选自基团包括(f)C3-6环烷基；(g)任选由选自-ORa，-NRaRb，卤素，羟基，三氟甲基，氰基和硝基的一个或多个取代基取代的苯基；(h)含有选自氧、氮和硫的至少一个杂原子的5-或6-元杂环；和(i)通过一个苯环碳原子与分子其余部分相连的环，并且A是如(h)中所定义的5-或6-元杂环；和Ra和Rb独立地代表氢或C1-6烷基。这里所用的术语“C1-6烷基”代表任何直链或支链含1-6个碳原子的烷基，并包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，戊基，己基等。这里所用的术语“卤素”代表氟，氯，溴和碘。一组具体的式(I)化合物的R0代表氢、甲基、溴和氟中的任何一个，不过式(I)中的R0的定义当然还包括其它的C1-6烷基和卤素基团。适合地，R1可代表选自甲基，任选由一个或多个氯原子取代的乙基，丁基，环己基和苄基的取代基。其它合适的R1取代基包括氢；环烷基，如环丙基；由-NRaRb取代基(如二甲氨基取代基)取代的C1-6烷基(典型地乙基或丙基)；任选与氮原子连接的苯基，这种R1是经过C1-6烷基链与氮相连，如乙基等；和由-CO2Ra，如-CH2CO2Et等取代的C1-6烷基，例如甲基。在R1定义内的适合的杂环包括吡啶基，吗啉基，哌嗪基，吡咯烷基和哌啶基。通常这些杂环是通过一个C1-6烷基链，更合适的是通过一个C1-4烷基链，连接到R1所连接的氮原子上。R2代表的特别适合的取代基是其它适合的R2取代基包括噻吩基，吡啶基，呋喃基和苯基，其中苯基可由一个或多个选自-ORa(例如甲氧基)，-NRaRb(例如二甲基氨基)，卤素(特别是氯或氟)，羟基，三氟甲基，氰基和硝基取代基取代。另外，R2可代表适合的C3-6环烷基，如环己基等。含有碱性中心的式(I)化合物的药学上适用的盐是与药学上适用的酸所形成的酸的加成盐。例如包括盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或磷酸氢盐，醋酸盐，苯甲酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，马来酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，葡糖酸盐，甲磺酸盐，苯磺酸盐和对-甲苯磺酸盐。式(I)化合物与碱也可提供药学上适用的金属盐，特别是碱金属盐，例如包括钠和钾盐。应当理解，本发明包括了所有上述特殊的和优选的各组的组合。本发明的具体的个别化合物包括顺式-2-苄基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-苄基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)二酮；顺式-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-乙基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-乙基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-乙基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-5，6，11，11a-四氢1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-乙基-5-(2-噻吩基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-二甲基氨基苯基)-2-乙基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-9-甲基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-9-溴-2-丁基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-5-(3-氯苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(3-氯苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-5-(4-氯苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-氯苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)二酮；反式-2-丁基-5-(4-氟苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-羟基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-5-(4-三氟甲基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-5-(4-氰基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-氰基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-5-(4-硝基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-硝基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-5-(3-吡啶基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-5-(3-噻吩基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(3-噻吩基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-5-(3-呋喃基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(3-呋喃基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-环己基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-环己基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-环己基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-环己基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-苄基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-苄基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-苄基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；(5R，11aR)-2-苄基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-苄基-5-(4-羟基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-(2-氯乙基)-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-苄基-5-环己基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-苄基-5-环己基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-环己基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-环己基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-乙氧碳酰甲基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-2-[2-(2-吡啶基)-乙基]-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-环丙基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-苯乙基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-苯基-2-(2-吡啶甲基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-苯基-2-(4-吡啶甲基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基甲基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-(2-二甲氨基乙基)-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-(3-二甲氨基丙基)-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-(2-吗啉-4-基乙基)-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；和其药学上适用的盐和溶剂合物。特别优选的本发明化合物是(5R，11aR)-2-苄基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-环己基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-苄基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；和其药学上适用的盐和溶剂合物。据证实，本发明化合物是环鸟苷酸特异性磷酸二酯酶的有效的和选择性的抑制剂。因此，式(I)化合物可用于治疗，尤其是用于环鸟苷酸特异性磷酸二酯酶的抑制被认为是有益的各种病症的治疗。本发明化合物所显示的选择性磷酸二酯酶V(PDEV)抑制的结果，使得环鸟苷酸的含量增高，而这又可引起有益的抗血小板，抗中性粒细胞，抗血管痉挛，血管舒张，促尿钠排泄和利尿作用以及增强了内皮细胞衍生舒张因子(EDRF)，硝基血管舒张剂，心房钠尿素(ANF)，大脑钠尿肽(BNP)，C-型钠尿肽(CNP)和内皮细胞-依赖的舒张剂如缓激肽，乙酰胆碱和5-羟色胺1的作用。因此式(I)化合物在治疗许多疾病方面具有实用性，这些病症包括稳定型、不稳定型和变异型(Prinzmetal)心绞痛，高血压，肺高血压，充血性心衰，肾衰，动脉粥样硬化，复位的血管未闭症(例如，经皮经腔冠状动脉成形术后的)，外周血管疾病，如雷诺氏疾病(Raynaud′s疾病)，炎症，萃中，支气管炎，慢性哮喘，变应性哮喘，变应性鼻炎，青光眼，勃起机能障碍和有肠能动性紊乱特征的疾病(例如，应激性肠综合征)。应该理解，本文所说的治疗除对已形成的病症的治疗之外，还扩展到预防作用。也应理解，‘式(I)化合物’，或其生理上可接受的盐或其溶剂合物可以用其原化合物，或含有它们中任何一种的药物组合物形式给药。因此，按本发明另一方面，它提供了式(I)化合物在治疗疾病中的用途，这些疾病包括稳定型，不稳定型和变异型(Prinzmetal)心绞痛，高血压，肺高血压，慢性梗塞性肺病，充血性心衰，肾衰，动脉粥样硬化，复位性血管未闭症(例如经皮腔内冠状动脉成形术后的)，外周血管疾病，血管病如雷诺氏病，萃中，支气管炎，慢性哮喘，变应性哮喘，变应性鼻炎，青光眼，勃起机能障碍或具有肠能动性紊乱特征的疾病(如应激性肠综合征)。按本发明的另一方面，它提供了式(I)化合物在制备药物中的应用，这些药物可用于治疗稳定型，不稳定型和变异型(Prinzmetal)心绞痛，高血压，肺高血压，慢性梗塞性肺病，充血性心衰，肾袁，动脉粥样硬化，复位性血管未闭症(例如，经皮腔内冠状动脉成形术后的)，外周血管疾病，血管病如雷诺氏病，炎症，萃中，支气管炎，慢性哮喘，变应性哮喘，变应性鼻炎，青光眼，勃起机能障碍或具有肠能动性紊乱特征的疾病(例如，应激性肠综合征)。在又一方面，本发明提供了治疗人或非人动物体内各种疾病的方法，这些病症包括稳定型、不稳定型和变异型(Prinzmetal)心绞痛，高血压，肺高血压，慢性梗塞性肺病，充血性心衰，肾衰，动脉粥样硬化，复位性血管未闭症(例如，经皮腔内冠状动脉成形术后的)，外周血管疾病，血管病如雷诺氏病，炎症，萃中，支气管炎，慢性哮喘，变应性哮喘，变应性鼻炎，青光眼，勃起机能障碍或具有肠能动性紊乱特征的疾病(例如，应激性肠综合征)，该方法包括对所述体内施用一有效治疗量的式(I)化合物。本发明化合物可按任何适合的途径给药，例如通过口服，颊，舌下，直肠，阴道，鼻，局部或非肠道(包括，静脉内，肌内，皮下和冠状血管内)途径给药。一般优选口服给药。对于上述病症的治愈性或预防性的治疗，人体所给的式(I)化合物的口服剂量，一般水平的成年病人(70kg)每天为0.5-800mg。于是，对于典型成年病人，每天一次或多次以单剂量或多剂量给药的每片或每粒胶囊中含有在药学上适用的赋形剂或载体中的0.2-400mg的活性化合物。按要求，静脉，颊或舌下给药的每一单位剂量，一般为0.1-400mg。各个病人最合适的给药剂量范围由医生在实践中决定，并且该剂量将根据具体病人的年龄，体重和响应来变化。上述的剂量是一般性的范例，但个别情形可能需要更高或更低的剂量范围，这也在本发明的范围内。为便于人类应用，式(I)化合物可以单独给药，但是，一般是将式(I)化合物与根据预定的给药途径选择的药物载体用标准的药学方法制成混合物进行给药。例如，化合物的制成含有赋形剂如淀粉或乳糖的片剂，或者单独地或与赋形剂混合制成胶囊剂或卵形小丸剂，或制成含有矫味剂或着色剂的酏剂或悬浮液剂型，通过口服，颊或舌下给药。该液体制剂可用药学上适用的添加剂如悬浮剂(例如，甲基纤维素，半合成的甘油酯如改性甘油二酯(witepsol)或甘油酯混合物，如杏仁油和聚乙二醇-6酯的混合物或聚乙二醇-8和甘油辛/癸酸酯的混合物)。化合物也可以非肠道注射给药，例如静脉内，肌内，皮下或冠状血管内给药。为便于非肠道给药，最好使用该化合物的灭菌水溶液剂型，该溶液剂型可含有其它物质，例如盐，或单糖如甘露糖醇或葡萄糖，以便溶液与血液等渗。因此，本发明在另一方面提供了一种药物组合物，它包括式(I)化合物及其药学上适用的稀释剂或载体。本发明进一步提供了制备含有式(I)化合物的药物组合物的方法，该方法包括将式(I)化合物和药学上适用的稀释剂或载体一起混合。式(I)化合物也可以和可用于上述疾病治疗的其它治疗剂配合使用。这样，本发明在另一方面提供了式(I)化合物和其它有治疗作用的活性剂组成的复合物。上述复合物可方便地制成便于应用的药物制剂形式，并且这种包括上述定义的复合物及其药学上适用的稀释剂或载体的药物组合物构成了本发明的又一方面。这种复合物中的各个成份也可以在分离的药物制剂中先后或同时给药。与式(I)化合物配合使用的已知治疗剂的合适剂量容易由本领域中的技术人员估计。式(I)化合物可通过本领域任何适合的已知方法或构成本发明一部分的下述方法制备。除另有指明外，下述方法中R0，R1和R2同上式(I)的定义。因此，制备式(I)化合物的方法(A)包括在合适的有机溶剂(如酮溶剂，例如丁酮，丙酮等)存在下式(II)化合物与式R1-N＝C＝O异氰酸酯回流反应数小时，例如，14-16小时。在此用Alk代表C1-6烷基，例如甲基。从适当的式(III)的对映异构体经两步反应可制备式(I)化合物的单一对映异构体，或从相应的一对顺式或反式的式(III)异构体的混合物制备式(I)化合物的一对顺式或反式异构体的混合物(例如，消旋体)。本发明化合物的单一对映异构体也可从消旋体用本
技术领域：
已知的将消旋混合物拆分成其组分对映异构体的拆分方法来制备，例如通过使用在手性柱如Hypersil萘基脲上的HPLC(高效液相层析)方法。式(II)化合物可方便地从色氨酸衍生物，如式(III)的烷基酯(其中Alk如前定义)，或其盐(例如，盐酸盐)按下列(a)和(b)中任何一种方法制备。其中，方法(b)只适于制备式(III)的顺式异构体，并且特别适合在合适时从D-或L-色氨酸烷基酯来制备单一的式(III)顺式对映体。万法(a)该法包括式(III)化合物和醛R2CHO之间的Pictet-Spengler环化反应。该反应可方便地在适当的溶剂如卤代烃(例如，二氯甲烷)或芳香烃(例如，甲苯)中在酸如三氟醋酸的存在下进行。反应可在-20℃到回流温度下进行，以一步反应方便地给出式(II)化合物。也可在例如芳香烃(如苯或甲苯)等溶剂中回流，任选使用Dean-stark装置来收集生成的水。本反应提供了顺式和反式异构体的混合物，该异构体是单一对映体还是成对的顺式或反式异构体的外消旋物依赖于所使用的起始原料是外消旋的还是对映纯的色氨酸烷基酯。单一的顺式或反式对映体可通过用适当的溶剂和洗脱剂将其分步结晶或层析(例如快速柱层析)方便地从其混合物中分离。类似地，一对顺式或反式异构体，可用适当的洗脱剂层析(如快速柱层析)分离。用适合的差向异构化方法可将旋光纯的反式异构体转变为旋光纯的顺式异构体。这样一种方法包括用甲醇或氯化氢的水溶液在0℃到溶剂回流温度下处理反式异构体或顺式和反式异构体的混合物(例如，1∶1混合物)。然后将混合物进行层析(如快速柱层析)来分离所得非对映异构体，或者在使用氯化氢水溶液的方法中将需要的顺式异构体形成其盐酸盐的沉淀后过滤分离。方法(b)该法包括从式(III)化合物或其盐(如盐酸盐)开始的四步反应。本法特别适合于从式(IV)D-色氨酸烷基酯或其盐(如，盐酸盐)来制备式(III)的1R，3R异构体。这里，第一步(i)包括用酰卤R2COHal(其中Hal如前定义)在碱例如三烷基胺类有机碱(如三乙胺)存在下处理式(IV)化合物，得到式(IV)化合物该反应可在适当的溶剂如卤代烃(例如，二氯甲烷)或醚(例如，四氢呋喃)于-20℃-+40℃下方便地进行。第二步(ii)包括用一种将酰胺基转变为硫代酰胺基的试剂处理式(IV)化合物。适合的硫化剂是本领域的技术人员所熟知的。例如，反应可以通过用Lawesson氏试剂处理(IV)方便地进行。此反应可方便地在适当的溶剂如醚(二甲氧基乙烷)或芳香烃(例如，甲苯)中在40-80℃高温下进行，得到式(V)化合物。第三步(iii)包括用适当的试剂处理式(V)化合物以得到式(VI)化合物(其中Hal是卤原子，例如碘)。本反应用烷基化剂如甲基卤(例如，碘甲烷)或酰化试剂如酰卤(例如，乙酰氯)在适当的溶剂如卤代烃(例如，二氯甲烷)于高温(例如，回流温度下)处理式(VI)方便地完成。在第四步(iv)反应中，将所得式(VI)卤化亚铵用还原剂如硼氢化物(例如硼氢化钠)处理得到需要的式(II)化合物。本还原反应可以方便地在低温，例如在-100℃-0℃，在适当的溶剂如醇(例如甲醇)中进行。按第二种方法(B)，式(I)化合物可由式(VII)化合物在适当条件下和R1-NH2的酰基咪唑衍生物反应制备，其中Alk如前定义，式(VII)化合物是本领域技术人员所熟知的并可通过标准方法制备。按第三种方法(C)，其中R1代表氢的式(I)化合物可通过式(VII)化合物与脲在高温下反应制备。含有碱性中心的式(I)化合物的药学上适用的酸加成盐可用常规方法制备。例如，可用适当的纯酸或酸的溶液处理游离碱的溶液，并将生成的盐通过过滤或真空下蒸发反应溶剂来得到。药学上适用碱的加成盐可用类似的方法，用适当的碱处理式(I)化合物的溶液制备。两种类型的盐均可用离子交换树脂技术来形成或互相转化。本发明化合物可以通过自合适的溶剂中结晶或溶剂蒸发，连同溶剂分子一起分离出来。因此，按本发明另一方面，我们提供了一种制备式(I)化合物或其盐或其溶剂合物(例如水合物)的方法(D)，其中该方法包括在前述方法(A)之后进行以下步骤i)一种互变过程；和/或ii)形成盐；或iii)形成溶剂合物(例如水合物)。本发明化合物和在此使用的中间体的合成由下面的非限定性实施例说明。中间体1和21，2，3，4-四氢-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体在0℃向搅拌的外消旋色氨酸甲酯(13g)和3，4-亚甲二氧基苯甲醛(9.7g)在无水二氯甲烷(300ml)的溶液中滴加三氟醋酸(9ml)，并将该溶液于室温下反应。4天以后，该黄色溶液用二氯甲烷(100ml)稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗并用硫酸钠干燥。减压下将有机相蒸发至干并将残留物用二氯甲烷/甲醇(99/1)洗脱的快速层析纯化。首先得到顺式异构体的中间体1(6.5g)m.p.90-93℃。接着得到反式异构体的中间体2(6.4g)m.p.170℃。用类似方法可得到下列化合物中间体3和41，2，3，4-四氢-1-(4-甲氧苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体除用外消旋的色氨酸甲酯和4-甲氧基苯甲醛作为起始原料外，用制备中间体1和2的相同方法得到白色结晶状的中间体3，顺式异构体，mp.142℃和白色结晶状的中间体4，反式异构体，m.p.209-210℃。中间体5和61，2，3，4-四氢-1-(2-噻吩基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体除用外消旋的色氨酸甲酯和2-噻吩甲醛作为起始原料外，用制备中间体1和2的相同方法制备出浅黄色固体状的中间体5，顺式异构体，m.p.134-137℃和白色结晶状的中间体6，反式异构体m.p.169℃。中间体71，2，3，4-四氢-1-(4-二甲基氨基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，顺式和反式异构体混合物除用外消旋的色氨酸乙酯和4-二甲基氨基苯甲醛作为起始原料外，用制备中间体1和2相同的方法给出白色结晶状的标题化合物m.p.170℃。中间体8和91，2，3，4-四氢-6-氟-1-(4-甲氧苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体除用外消旋的5-氟色氨酸甲酯和4-甲氧基苯甲醛作为起始原料外，用制备中间体1和2相同的方法给出了固体状的中间体8，顺式异构体1HNMR的信息为(CDCl3)δ(ppm)7.4-6.8(m，8H)；5.15(brs，1H)；3.9(dd，1H)；3,8(s，3H)；3.2-2.9(m，2H)和固体状的中间体9，反式异构体m.p.197℃。中间体10和111，2，3，4-四氢-1-(4-氯苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体除用外消旋的色氨酸甲酯和4-氯苯甲醛作为起始原料外，用制备中间体1和2相同的方法得到了白色结晶状的中间体10，顺式异构体m.p.208-209℃和白色结晶状的中间体11，反式异构体m.p.108-109℃。中间体12和131，2，3，4-四氢-1-(4-三氟甲基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体除用外消旋的色氨酸甲酯和4-三氟甲基苯甲醛作为起始原料外，用相同的方法得到了浅黄色结晶状的中间体12，顺式异构体m.p.190℃和浅黄色结晶状的中间体13，反式异构体m.p.203℃。中间体14和151，2，3，4-四氢-1-(4-氰苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，顺式和反式异构体除用外消旋的色氨酸乙酯4-氰基苯甲醛作为起始原料外，用相同的方法得到了白色结晶状的中间体14，顺式异构体m.p.200℃和白色结晶状的中间体15，反式异构体m.p.156℃。中间体16和171，2，3，4-四氢-1-(4-硝基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚3-羧酸乙酯除用外消旋的色氨酸乙酯和4-硝基苯甲醛作起始原料外，用相同的方法得到了黄色结晶状中间体16，顺式异构体m.p.168℃和黄色结晶状的中间体17，反式异构体m.p.195℃。中间体18和191，2，3，4-四氢-1-(3-吡啶基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，顺式和反式异构体除用外消旋的色氨酸乙酯和3-吡啶甲醛作起始原料外，用相同的方法制备浅黄色结晶状的中间体18，顺式异构体m.p.230-232℃和中间体19，一种白色结晶状的反式异构体，m.p.210-214℃。中间体20和211，2，3，4-四氢-1-(3-噻吩基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，顺式和反式异构体除用外消旋的色氨酸乙酯和3-噻吩甲醛作起始原料外，用制备中间体1和2的相同方法得到白色结晶状的顺式异构体的中间体20，m.p.130℃和白色结晶状中间体21，反式异构体，m.p.182-184℃。中间体221，2，3，4-四氢-1-(3-呋喃基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯的顺式和反式异构体混合物用外消旋的色氨酸甲酯和3-糠醛作为起始原料，用相同的方法得到了黄色固体状的标题化合物m.p.130℃。中间体23和24(1R，3R)1，2，3，4-四氢-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式异构体和(1S，3R)1，2，3，4-四氢-1-(3，4-亚甲二氧基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式异构体向冷至0℃的D-色氨酸甲酯(11g)和3，4-亚甲二氧基苯甲醛(7.9g)在无水二氯甲烷(400ml)中的搅拌溶液中滴加三氟醋酸(7.7ml)并将得到的溶液于室温下反应。4天后，该黄色溶液用二氯甲烷(200ml)稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗后再用水(3×200ml)洗，硫酸钠干燥。减压蒸发有机相后将残留物用二氯甲烷/乙酸乙酯(97/3)洗脱的快速层析纯化，首先得到中间体23，顺式异构体(6.5g)，m.p.154℃，随后得到中间体24，反式异构体(8.4g)，m.p.188℃。中间体251，2，3，4-四氢-6-甲基-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，顺式和反式异构体向搅拌的外消旋的5-甲基色氨酸(4g)的1N硫酸(18ml)溶液和水(54ml)的混合物中加入苯甲醛(2ml)并将得到的溶液在氮气和80℃下加热48小时。过滤收集沉淀产物，水洗后干燥。然后该酸粗品(4.5g)溶于乙醇(100ml)并将该溶液冷至-10℃。将亚硫酰氯(1.2ml)滴加到该溶液中并将混合物在60℃加热48小时。减压除去溶剂后残留物溶于冰水中并用氨水碱化。该沉淀物用水洗，干燥后用二氯甲烷/甲醇(98/2)洗脱的快速层析纯化，首先得到顺式异构体(1.7g)，m.p.128-130℃，接着得到反式异构体(0.53g)，mp.198-200℃。中间体261，2，3，4-四氢-6-溴-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸乙酯，顺式和反式异构体除用外消旋的5-溴色氨酸和苯甲醛作为起始原料外，用制备中间体25所述的相同方法，得到标题化合物的白色结晶的顺式异构体m.p.157-160℃和白色结晶的反式异构体m.p.212-216℃。中间体271，2，3，4-四氢-1-(3-氯苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体的混合物用外消旋的色氨酸甲酯和3-氯苯甲醛作为起始原料，用制备中间体1和2相同的方法制得白色固体状的标题化合物m.p.150-160℃。中间体281，2，3，4-四氢-1-(4-氟苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，顺式和反式异构体从外消旋的色氨酸甲酯和4-氟苯甲醛开始，按制备中间体1和2相同的方法制得白色结晶的顺式异构体m.p.92℃和浅黄色结晶的反式异构体m.p.183℃。中间体291，2，3，4-四氢-1-(4-羟基苯基)-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，反式异构体向冷至0℃的外消旋的色氨酸甲酯(3g)和4-羟基苯甲醛(1.84g)在无水二氯甲烷(50ml)中的搅拌溶液中滴加三氟醋酸(1.27ml)，并将得到的溶液升至室温反应。22小时后，该溶液依次用饱和的碳酸氢钠水溶液和水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干。残留物用乙酸乙酯洗脱的快速层析纯化，得到灰白色固体状的标题化合物(3.48g)m.p.233-235℃。实施例1顺式-2-苄基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮和反式-2-苄基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮向搅拌的顺式和反式中间体1和2混合物(1g，2.85mmol)在2-丁酮(50ml)中的溶液中滴加异氰酸苄酯(0.37ml，2.99mmol)并将该混合物回流15小时。减压除去溶剂后残留物用甲苯/乙酸乙酯85/15洗脱的快速层析纯化，首先给出的是从乙醚结晶后为白色结晶的反式异构体(240mg)，m.p.208-210℃。C27H21N3O4的元素分析理论值C，71.83；H，4.69；N，9.31；实测值C，71.46；H，4.77；N，9.24％。而随后得到的是从乙醇结晶后为白色结晶的顺式异构体(470mg)。m.p.159-161℃。C27H21N3O4的元素分析计算值C，71.83；H，4.69；N，9.31；实测值C，71.79；H，4.80；N，9.09％。实施例2顺式-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体3和异氰酸甲酯出发，按用于实施例1的相同的制备方法，制得从乙醇结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.233-240℃。C21H19N3O3的元素分析计算值C，69.79；H，5.30；N，11.63；实测值C，69.63；H，5.29；N，11.68％。实施例3顺式-2-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮和反式-2-乙基-5-(4-甲氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体3和4的混合物和异氰酸乙酯开始，按实施例1所使用的相同制备方法制得从乙醇中重结晶后为白色结晶状的顺式异构体，m.p.210-220℃。C22H21N3O3的元素分析计算值C，70.38；H，5.64；N，11.19；实测值C，69.97；H，5.71；N，10.83％。和从2-丙醇重结晶后为白色结晶的反式异构体，m.p.245-248℃。C22H21N3O3的元素分析计算值C，70.38；H，5.64；N，11.19；实测值C，70.28；H，5.76；N，11.22％。实施例4反式-2-乙基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体2和异氰酸乙酯开始，按实施例1所使用的相同制备方法，制得从乙酸乙酯/己烷结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.238℃。C22H19N3O4的元素分析计算值C，67.86；H，4.92；N，10.79；实测值C，68.32；H，4.90；N，10.90％。实施例5反式-2-乙基-5-(2-噻吩基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体6和异氰酸乙酯出发，按照在实施例1的制备中使用的相同方法，得到在从2-丙醇中重结晶后为白色晶体的标题化合物，熔点242-248℃。C19H17N3O2S的元素分析计算值C，64.94；H，4.88；N，11.96；实测值C，64.79；H，5.00；N，11.88％。实施例6反式-5-(4-二甲基氨基苯基)-2-乙基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体7的顺式和反式异构体混合物和异氰酸乙酯开始，按照实施例1所使用的相同的制备方法，得到了从甲醇中重结晶后为白色晶体的标题化合物，m.p.262-265℃。C23H24N4O2的元素分析计算值C，71.11；H，6.23；N，14.42；实测值C，71.01；H，6.29；N，14.49％。实施例7反式-2-丁基-9-甲基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体25的反式异构体和异氰酸丁酯开始，按照实施例1所使用的相同制备方法，制得从二异丙醚结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.196-198℃。C24H25N3O2的元素分析计算值C，74.39；H，6.50；N，10.84；实测值C，74.38；H，6.52；N，10.63％。实施例8反式-9-溴-2-丁基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体26的反式异构体和异氰酸丁酯开始，按实施例1所用的相同制备方法，制得从二异丙醚中重结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.207-210℃。C23H22BrN3O2的元素分析计算值C，61.07；H，4.90；Br，17.66；N，9.29；实测值C，61.28；H，4.95；Br，17.53；N，9.10％。实施例9顺式-2-丁基-5-(4-甲氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体3和异氰酸丁酯开始，按实施例1所用的相同制备方法，制得从甲醇中重结晶后为白色结晶状的标题化合物，m.p.220-225℃。C24H25N3O3的元素分析计算值C，71.44；H，6.25；N，10.41；实测值C，71.56；H，6.23；N，10.36％。实施例10反式-2-丁基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体4和异氰酸丁酯开始，按在实施例1中所用的相同的方法，制得从乙醇/水重结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.173-174℃。C24H25N3O3的元素分析计算值C，71.44；H，6.25；N，10.41；实测值C，71.53；H，6.20；N，10.28％。实施例11顺式-2-丁基-9-氟-5-(4-甲氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体8和异氰酸丁酯开始，按实施例1中的所用相同制备方法，制得从甲醇重结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.125-130℃。C24H24FN3O3(0.3H2O)的元素分析计算值C，67.53；H，5.81；N，9.84；实测值C，67.19；H，5.74；N，9.85％。实施例12反式-2-丁基-9-氟-5-(4-甲氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体9和异氰酸丁酯开始，按实施例1中所用的相同的制备方法，制得从二异丙醚/戊烷重结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.187-189℃。C24H24FN3O3的元素分析计算值C，68.39；H，5.74；N，9.97；实测值C，68.61；H，5.71；N，10.04％。实施例13反式-2-丁基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体2和异氰酸丁酯开始，按实施例1中所用的相同的制备方法，制得从2-丙酮中重结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p152℃。C24H23N3O4的元素分析计算值C，69.05；H，5.55；N，10.07；实测值C，68.93；H，5.49；N，9.99％。实施例14顺式-2-丁基-5-(3-氯苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮和反式-2-丁基-5-(3-氯苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体27的顺式和反式异构体的混合物和异氰酸丁酯开始，按实施例1所用的相同的方法，制得从乙醚/环己烷重结晶后为浅黄色结晶的顺式异构体的标题化合物，m.p.215-217℃。C23H22ClN3O2的元素分析计算值C，67.73；H，5.44；Cl，8.69；N，10.30；实测值C，67.62；H，5.49；Cl，8.59；N，10.03％；和从乙醇中重结晶后为白色结晶的反式异构体的标题化合物，m.p.207-209℃。C23H22ClN3O2的元素分析计算值C，67.73；H，5.44；Cl，8.69；N，10.30；实测值C，67.60；H，5.41；Cl，8.77；N，10.20％。实施例15顺式-2-丁基-5-(4-氯苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体10和异氰酸丁酯开始，按实施例1所使用的相同制备方法，制得从甲醇重结晶后为浅黄色结晶的标题化合物，m.p.252℃。C23H22ClN3O2的元素分析计算值C，67.73；H，5.44；Cl，8.69；N，10.30；实测值C，67.60；H，5.44；Cl，8.55；N，10.30％。实施例16反式-2-丁基-5-(4-氯苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体11和异氰酸丁酯开始，按实施例1所用的相同制备方法，制得从甲醇重结晶后为浅黄色结晶的标题化合物，m.p.174℃。C23H22ClN3O2的元素分析计算值C，67.73；H，5.44；Cl，8.69；N，10.30；实测值C，67.75；H，5.49；Cl，8.75；N，10.46％。实施例17反式-2-丁基-5-(4-氟苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体28的反式异构体和异氰酸丁酯开始，按实施例1所使用的相同制备方法，制得从2-丙醇重结晶后为浅黄色结晶的标题化合物，m.p.242℃。C23H22FN3O2的元素分析计算值C，70.57；H，5.66；F，4.85；N，10.73；实测值C，70.57；H，5.63；F，4.66；N，10.83％。实施例18反式-2-丁基-5-(4-羟基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体29和异氰酸丁酯开始，按实施例1所用的相同的制备方法，制得从2-丙醇/水结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.259℃。C23H23N3O3的元素分析计算值C，70.93；H，5.95；N，10.79；实测值C，70.41；H，6.04；N，10.63％。实施例19顺式-2-丁基-5-(4-三氟甲基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮以中间体12和异氰酸丁酯作为起始原料，按实施例1所用相同的制备方法，制得从甲醇/水重结晶后为浅黄色结晶的标题化合物，m.p.232℃。C24H22F3N3O2的元素分析计算值C，65.30；H，5.02；F，12.91；N，9.52.；实测值C，65.29；H，5.05；F，12.56；N，9.37％。实施例20顺式-2-丁基-5-(4-氰苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体14和异氰酸丁酯开始，按实施例1所用相同的制备方法，制得从2-丙醇中结晶后为白色结晶状的标题化合物，m.p.260℃。C24H22N4O2的元素分析计算值C，72.34；H，5.57；N，14.06；实测值C，72.30；H，5.59；N，14.08％。实施例21反式-2-丁基-5-(4-氰苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体15和异氰酸丁酯开始，按实施例1所用的相同方法，制得从乙醚/环己烷结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.158℃。C24H22N4O2的元素分析计算值C，72.34；H，5.57；N，14.06；实测值C，72.40；H，5.56；N，13.95％。实施例22顺式-2-丁基-5-(4-硝基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮和反式-2-丁基-5-(4-硝基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体16和17的混合物和异氰酸丁酯开始，按实施例1所用的相同方法，制得从甲醇重结晶后为黄色结晶的顺式异构体，m.p.236℃。C23H22N4O4的元素分析计算值C，66.02；H，5.30；N，13.39；实测值C，65.82；H，5.36；N，13.25％。和从2-丙醇中重结晶后为黄色结晶的反式异构体，m.p.206℃。C23H22N4O4元素分析计算值C，66.02；H，5.30；N，13.39；实测值C，66.12；H，5.38；N，13.28％。实施例23顺式-2-丁基-5-(3-吡啶基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体18和异氰酸丁酯作为起始原料开始，按实施例1所用的相同方法，制得从2-丙醇中重结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.257-263℃。C22H22N4O2元素分析计算值C，70.57；H，5.92；N，14.96；实测值C，70.38；H，6.07；N，14.88％。实施例24顺式-2-丁基-5-(3-噻吩基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮和反式-2-丁基-5-(3-噻吩基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体20和21的混合物和异氰酸丁酯作为起始原料开始，按实施例1所用的相同制备方法，得到从2-丙醇中重结晶后为白色结晶的顺式异构体，m.p.219-221℃。C21H21N3O2S元素分析计算值C，66.47；H，5.58；N，11.07；S，8.45；实测值C，66.13；H，5.68；N，11.00；S，8.27％。和从乙酸乙酯中重结晶后为白色结晶的反式异构体，m.p.240-242℃。C21H21N3O2S的元素分析计算值C，66.47；H，5.58；N，11.07；S，8.45；实测值C，66.68；H，5.69；N，11.05；S，8.56％。实施例25顺式-2-丁基-5-(3-呋喃基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮和反式-2-丁基-5-(3-呋喃基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体22顺式和反式异构体的混合物和异氰酸丁酯开始，用实施例1相同的制备方法，制得从甲苯中重结晶后为白色结晶的顺式异构体，m.p.155-160℃。C21H21N3O3元素分析计算值C，69.41；H，5.82；N，11.56；实测值C，69.44；H，5.86；N，11.52％。和从乙醇重结晶后为浅黄色结晶的反式异构体，m.p.215-219℃。C21H21N3O3元素分析计算值C，69.41；H，5.82；N，11.56；实测值C，69.43；H，5.73；N，11.46％。实施例26顺式-2-环己基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮和反式-2-环己基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体3和4的混合物和异氰酸环己酯开始，按实施例1所用的相同的制备方法，制得从乙醇中重结晶后为白色结晶的顺式异构体，m.p.250-260℃。C26H27N3O3元素分析计算值C，72.71；H，6.34；N，9.78；实测值C，72.73；H，6.39；N，9.63％。和从2-丙醇重结晶后为白色晶体的反式异构体，m.p.265-269℃。C26H27N3O3元素分析计算值C，72.71；H，6.34；N，9.78；实测值C，72.82；H，6.38；N，9.69％。实施例27顺式-2-环已基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体8和异氰酸环己酯开始，按实施例1所用相同的制备方法，制得从甲醇中重结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.275-278℃。C26H26FN3O3的元素分析计算值C，69.78；H，5.86；N，9.39；实测值C，69.75；H，5.85；N，8.96％。实施例28反式-2-环己基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体9和异氰酸环己酯开始，按实施例1所用的相同制备方法，制得从乙醇中重结晶后为白色晶体的标题化合物，m.p.265-267℃。C26H26FN3O3元素分析计算值C，69.78；H，5.86；N，9.39；实测值C，69.71；H，5.91；N，9.37％。实施例29反式-2-苄基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从反式的1，2，3，4-四氢-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯[1]和异氰酸苄酯为起始原料开始，按实施例1所用的相同的制备方法，制得从乙醚中重结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.200-202℃。C26H21N3O2元素分析计算值C，76.64；H，5.19；N，10.31；实测值C，76.75；H，5.18；N，10.23％。[1]CookJ.，SandrinJ.和SoerensD.，“杂环(Heterocycles)”4，7，1249-1255(1976)。实施例30顺式-2-苄基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮以中间体3和异氰酸苄酯为起始原料，按实施例1所用的相同的制备方法，制得从乙醇中重结晶后为浅黄色结晶的标题化合物，m.p.240-243℃。C27H23N3O3元素分析计算值C，74.13；H，5.30；N，9.60；实测值C，74.13；H，5.31；N，9.58％。实施例31反式-2-苄基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体4和异氰酸苄酯开始，按实施例1所用相同的制备方法，制得从2-丙醇重结晶后为白色晶体的标题化合物，m.p.208-212℃。C27H23N3O3元素分析计算值C，74.13；H，5.30；N，9.60；实测值C，74.25；H，5.47；N，9.49％。实施例32(5R，11aR)-2-苄基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体23和异氰酸苄酯开始，按实施例1所用的相同方法制备，得到从甲苯中重结晶后为白色晶体的标题化合物，m.p.145℃。C27H21N3O4元素分析计算值C，71.83；H，4.69；N，9.31；实测值C，71.47；H，4.74；N，9.28％。实施例33反式-2-苄基-5-(4-羟基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体29和异氰酸苄酯作为起始原料开始，按实施例1所用的相同制备方法，制得从甲醇中重结晶后为白色晶体的标题化合物，m.p.268-272℃。C26H21N3O3元素分析计算值C，73.74；H，5.00；N，9.92；实测值C，73.63；H，5.09；N，10.02％。实施例34反式-2-(2-氯乙基)-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)二酮从中间体4和异氰酸2-氯乙酯开始，按实施例1所用的相同制备方法，制得从乙醚/己烷中重结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.218-219℃。C22H20ClN3O3元素分析计算值C，64.47；H，4.92；Cl，8.65；N，10.25；实测值C，64.44；H，4.98；Cl，8.81；N，10.20％。实施例35顺式-2-苄基-5-环己基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从顺式1，2，3，4-四氢-1-环己基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯[1]和异氰酸苄酯开始，按实施例1所用的相同制备方法，制得从甲醇重结晶后为白色晶体的标题化合物，m.p.170-173℃。C26H27N3O2元素分析计算值C，75.52；H，6.58；N，10.16；实测值C，75.63；H，6.48；N，9.75％。[1].CookJ.，SandrinJ.和SoerensD.，“杂环(Heterocycles)”4，7，1249-1255(1976)。实施例36反式-2-苄基-5-环己基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从反式1，2，3，4-四氢-1-环己基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯[1]和异氰酸苄酯开始，按实施例1所用相同的制备方法，制得从甲醇重结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.130-135℃。C26H27N3O2元素分析计算值C，75.52；H，6.58；N，10.16；实测值C，75.74；H，6.67；N，9.94％。[1]CookJ.，SandrinJ.和SoerensD.，“杂环(Heterocycles)”4，7，1249-1255(1976)。实施例37反式-2-丁基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从反式1，2，3，4-四氢-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯和异氰酸丁酯开始，按实施例1所用的相同制备方法，制得从2-丙醇重结晶后为白色晶体的标题化合物，m.p.240-243℃。C23H23N3O2元素分析计算值C，73.97；H，6.21；N，11.25；实测值C，73.95；H，6.32；N，11.28％。实施例38反式-2-环己基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从反式1，2，3，4-四氢-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯和异氰酸环己酯开始，按实施例1所用的相同的制备方法，制得从甲醇重结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.248-250℃。C25H25N3O2元素分析计算值C，75.16；H，6.31；N，10.52；实测值C，75.23；H，6.33；N，10.60％。实施例39顺式-2-环己基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从顺式1，2，3，4-四氢-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯和异氰酸环己酯开始，按实施例1所用的相同制备方法，制得从甲醇重结晶后为白色晶体的标题化合物，m.p.267-270℃。C25H25N3O2元素分析计算值C，75.16；H，6.31；N，10.52；实测值C，75.20；H，6.33；N，10.52％。实施例40反式-2-乙氧碳酰基甲基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体4和异氰酸根合乙酸乙酯开始，按实施例1所用的相同制备方法，制得从乙醇中重结晶后为白色晶体的标题化合物，m.p.165-167℃。C24H23N3O5元素分析计算值C，66.50；H，5.35；N，9.69；实测值C，66.66；H，5.32；N，9.66％。实施例41反式-5-(4-甲氧苯基)-2-[2-(2-吡啶基)乙基]-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮向搅拌的碳酰二咪唑(0.28g，1.72mmol)在干燥的四氢呋喃(5ml)中的溶液中，滴加2-(2-氨基乙基)吡啶(0.205g，1.68mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液，并将该溶液于室温搅拌0.5小时。然后加入中间体4(0.58，1.43mmol)在无水四氢呋喃(7ml)中的溶液后将所得溶液回流20小时。减压除去溶剂后将残留物溶于二氯甲烷(50ml)中。该溶液用水(3×20ml)洗三次，硫酸钠干燥后浓缩。然后将残留物用二氯甲烷/甲醇99/1洗脱的快速层析纯化后从乙醇/水重结晶，得到白色结晶状的标题化合物(0.35g)，m.p.140-143℃。C27H24N4O3元素分析计算值C，71.67；H，5.35；N，12.38；实测值C，71.87；H，5.41；N，12.28％。实施例42反式-2-环丙基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从反式1，2，3，4-四氢-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯和环丙胺开始，按实施例41所用的相同制备方法，制得从乙醇重结晶后为白色晶体的标题化合物，m.p.250-255℃。C22H19N3O2的元素分析计算值C，73.93；H，5.36；N，11.76；实测值C，73.84；H，5.45；N，11.63％。实施例43反式-2-苯乙基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从反式1，2，3，4-四氢-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯和苯乙胺开始，按实施例41所用的相同制备方法，制得从乙醚中重结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.240-242℃。C27H23N3O2的元素分析计算值C，76.94；H，5.50；N，9.97；实测值C，77.20；H，5.65；N，10.05％。实施例44反式-5-苯基-2-(2-吡啶基甲基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从反式1，2，3，4-四氢-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯和2-(氨基甲基)吡啶开始，按实施例41所用的相同的制备方法，得到从甲醇中重结晶后为白色晶体的标题化合物，m.p.165-175℃。C25H20N4O2元素分析计算值C，73.51；H，4.94；N，13.72；实测值C，73.46；H，5.29；N，13.84％。实施例45反式-5-苯基-2-(4-吡啶基甲基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从反式1，2，3，4-四氢-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯和4-(氨基甲基)吡啶开始，按实施例41所用的相同的制备方法，制得从甲醇重结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.247-249℃。C25H20N4O2元素分析计算值C，73.51；H，4.94；N，13.72；实测值C，73.41；H，4.98；N，13.62％。实施例46反式-5-(4-甲氧苯基)-2-(3-吡啶基甲基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮以中间体4和3-(氨基甲基)吡啶为起始原料，按实施例41所用的相同的方法制备，得到从乙醇中重结晶后为白色晶体状的标题化合物，m.p.160-165℃。C26H22N4O3元素分析计算值C，71.22；H，5.06；N，12.78；实测值C，71.12；H，5.15；N，12.59％。实施例47反式-2-(2-甲基氨基乙基)-5-(4-甲氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体4和N，N-二甲基乙烷-1，2-二胺开始按实施例41所用的相同的制备方法，得到从乙醇/水中重结晶后为浅黄色结晶的标题化合物，m.p.120-124℃。C24H26N4O3元素分析计算值C，68.88；H，6.26；N，13.39；实测值C，68.91；H，6.43；N，13.23％。实施例48反式-2-(3-二甲基氨基丙基)-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体4和N，N-二甲基丙烷-1，3-二胺开始，按实施例41所用相同的制备方法，制得从乙酸乙酯/己烷中重结晶后为白色晶体的标题化合物，m.p.159-161℃。C25H28N4O3元素分析计算值C，69.42；H，6.53；N，12.95；实测值C，68.89；H，6.60；N，12.91％。实施例49反式-2-(2-吗啉-4-基乙基)-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从反式1，2，3，4-四氢-1-苯基-9H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-羧酸甲酯和2-吗啉-4-基-乙胺作为起始原料开始，按实施例41所用相同的制备方法，制得从乙醇中重结晶后为白色晶体的标题化合物，m.p.183-185℃。C25H26N4O3元素分析计算值C，69.75；H，6.09；N，13.01；实测值C，69.68；H，6.17；N，12.80％。实施例50反式-5-(4-甲氧苯基)-2-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体4和3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙胺开始，按实施例41所用相同的方法制备，得到从乙醇/水中重结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.164-168℃。C28H33N5O3元素分析计算值C，67.72；H，6.9；N，14.1；实测值C，67.85；H，6.75；N，14.13％。实施例51反式-5-(4-甲氧基苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体4和2-吡咯烷-1-基-乙胺开始，按实施例41所用的相同的制备方法，制得从乙醇/水重结晶后为白色晶体的标题化合物，m.p.126-130℃。C26H28N4O3元素分析计算值C，70.25；H，6.35；N，12.60；实测值C，69.99；H，6.35；N，12.50％。实施例52反式-5-(4-甲氧苯基)-2-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮从中间体4和2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙胺开始，按实施例41所用的相同方法制备，得到从甲醇重结晶后为白色结晶的标题化合物，m.p.170-180℃。C27H30N4O3元素分析计算值C，70.72；H，6.59；N，12.22；实测值C，70.86；H，6.62；N，12.41％。实施例53反式-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮将中间体4(0.5g，1.48mmol)和脲(0.1g)的混合物于220℃加热数分钟。将反应混合物冷至室温，固体悬浮于甲醇中，过滤，随后从热的甲醇中重结晶，得到灰白色结晶状的标题化合物，m.p.295-305℃。C20H17N3O3元素分析计算值C，69.15；H，4.93；N，12.10；实测值C，68.87；H，4.95；N，12.00％。实施例54顺-5-(4-甲氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮以中间体3和脲作为起始原料，按实施例53所用的相同制备方法，制得从甲醇中重结晶后为浅黄色晶体的标题化合物，m.p.300-310℃。C20H17N3O3元素分析计算值C，69.15；H，4.93；N，12.10；实测值C，68.90；H，4.91；N，11.98％。口服给药的片剂A.直接压片将活性成分过筛后与赋形剂混合。将所得混合物压制成片。将活性成分过筛后与赋形剂混合。将所得混合物压制成片。B.湿法制粒将聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和吐温80溶于水中。用所得溶液将活性成分制成颗粒。干燥后的颗粒过筛，然后在加温加压下挤压。挤出物被研磨和/或过筛，然后与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合。将所得混合物压制成片。将活性成分过筛后和乳糖，淀粉及预胶化的玉米淀粉混合。将吐温80溶于纯水中。加入适当体积的吐温80溶液，将混合后的细粉制成颗粒，干燥后将颗粒过筛，并与硬脂酸镁混合。然后将颗粒压制成片。通过改变活性成分与其它赋形剂的比率可制备其它浓度的片剂。包膜片剂将上述片剂包膜。*在最终产品中不出现水。包膜期间所用固体物的最大理论重量为20mg/片。Opadrywhite是得自联合王国Colorcon有限公司的专卖材料，它含有羟丙基甲基纤维素，二氧化钛和甘油三乙酸酯。使用包膜悬浮物在常规包膜设备中将片剂包膜。胶囊剂</tables>将活性成分过筛后与赋形剂混合。用适当的设备将混合物装入1号硬明胶胶囊中。</tables>将活性成分过筛后与赋形剂混合。用适当的设备将混合物装入1号硬胶胶囊中。其它剂量可通过改变活性成分与赋形剂的比率，填充的重量和必要时改变胶囊大小来制备。</tables>将活性成分过筛后和油酸甘油酯(LibrafilM1944CS)混合用适当设备将该混悬物填装到软明胶胶囊中。对环鸟苷酸磷酸二酯酶的抑制作用本发明化合物抑制环鸟苷酸磷酸二酯酶的活性可用根据Wells等(Wells，J.N.，Baird，C.E.，Wu，Y.J.和Hardman，J.G.，“生物化学和生物物理学报(Biochem.Biophys.Acta)”384，430(1975))所修改的一步试验测定。反应介质中含有50mM三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液，pH7.5，5mM醋酸镁，250μg/ml5′-核苷酸酶，1mM乙二醇双(2-氨基乙醚)四乙酸和0.15μM8-[H3]-环鸟苷酸。所用酶是人体内重组体磷酸二酯酶(ICOS，Seattle美国)。将本发明化合物溶于DMSO中，最终达到2％的试验浓度。温育时间为30分钟，其间总酶解物的转化不超过30％。所试验化合物的IC50值可从浓度-响应曲线测定，采用典型的从10nM-10μM的浓度范围。用标准方法学对其它磷酸二酯酶的试验也显示出本发明化合物对环鸟苷酸特异性磷酸二酯酶是高度选择性的。环鸟苷酸浓度测定按Chamley等在“细胞组织研究(CellTissueRes)”177，503-522(1977)中的方法制备的鼠主动脉平滑肌细胞(RSMC)，在24孔培养板中铺满培养10-25代后使用。将培养基抽出后，换以含有适当浓度的试验化合物的磷酸盐缓冲盐水(0.5ml)。在37℃30分钟后，通过加入心房钠尿素(100nM)10分钟刺激微粒状的鸟苷酸环化酶。温育结束后，取出培养基并加入65％乙醇(0.25ml)萃取两次。将两次乙醇萃取液合并后，用真空离心蒸发浓缩器蒸发至干。将环鸟苷酸乙酰化后，用闪烁亲近免疫试验(AMERSHAM)测定。将EC50值表示为达到饱和浓度下刺激的一半时的剂量。生物学数据本发明化合物一般显示出小于500nM的IC50值和小于5μM的EC50值。具有代表性的本发明化合物体外试验数据列于下表中表1.体外研究</tables>如表2给出的本发明化合物的降低血压的作用，是在有意识的自发性高血压的鼠(SHRs)中研究的结果。各化合物按5或10mg/kg剂量在5％二甲基甲酰胺和95％橄榄油的混合物中口服给药，或按10mg/kg剂量在40％二甲基甲酰胺，25％四甘醇和25％葡萄糖浆液的混合物中静脉给药。血压可通过插入颈动脉中的插管测定，给药后记录5小时。该结果用血压-时间曲线下的面积表示(AUC是从0到5小时，mmHg·h)。表2.体内研究</tables>权利要求1.式(I)化合物和它们的盐及其溶剂合物，其中R0代表氢，卤素或C1-6烷基；R1选自(a)氢；(b)任选由一个或更多选自苯基，卤素，-CO2Ra和-NRaRb取代基取代的C1-6烷基；(c)C3-6环烷基；(d)苯基；和(e)含有至少一个选自氧，氮和硫杂原子的5-元或6-元杂环，该杂环由一个或多个C1-6烷基任意取代，并任选地通过C1-6烷基连到R1所连接的氮原子上；R2选自(f)C3-6环烷基；(g)任选由一个或多个选自-ORa，-NRaRb，卤素，羟基，三氟甲基，氰基和硝基取代基取代的苯基；(h)含有至少一个选自氧、氮和硫杂原子的5-元或6-元杂环；(i)通过一个苯环上的碳原子连接到分子其余部分的一种二环，其中A是如在(h)项中所定义的5-元或6-元杂环；并且Ra和Rb独立地代表氢或C1-6烷基。2.权利要求1的化合物，其中R0选自氢，甲基，溴和氟。3.权利要求1或2的化合物，其中R1选自甲基，任选由一个或多个氯原子取代的乙基，丁基，环己基和苄基。4.权利要求1或2的化合物，其中R1选自氢，环烷基，由-NRaRb取代基取代的C1-6烷基，通过C1-6烷基链任选连到R1所连接的氮原子上的苯基，和由-CO2Ra取代的C1-6烷基。5.权利要求1或2的化合物，其中R1选自吡啶基，吗啉基，哌嗪基，吡咯烷基和哌啶基，该环通过C1-6烷基链接到与R1相连的氮原子上。6.权利要求5的化合物，其中杂环通过C1-4烷基链连到与R1所连接的氮原子上。7.权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R2代表式(a)8.权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R2代表噻吩基，吡啶基，呋喃基或苯基，其中苯基可由一个或更多个选自ORa，-NRaRb，卤素，羟基，三氟甲基，氰基和硝基取代基所取代。9.权利要求1-6中任何一项的化合物，其中R2代表C3-6环烷基。10.一种化合物，选自顺式-2-苄基-5-(3，4-亚甲二氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-苄基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-5-(4-甲氧苯基)-2-甲基-5，6，11，11a-四氢-1H咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-乙基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-乙基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-乙基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-乙基-5-(2-噻吩基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-二甲基氨基苯基)-2-乙基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-9-甲基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-9-溴-2-丁基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-5-(3-氯苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(3-氯苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-5-(4-氯苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-氯苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-氟苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)二酮；反式-2-丁基-5-(4-羟基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-5-(4-三氟甲基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-5-(4-氰苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-氰苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-5-(4-硝基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-硝基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-5-(3-吡啶基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-5-(3-噻吩基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(3-噻吩基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-丁基-5-(3-呋喃基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(3-呋喃基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式2-环己基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-环己基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-环己基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-环己基-9-氟-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-苄基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-苄基-5-(4-甲氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；(5R，11aR)-2-苄基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-苄基-5-(4-羟基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-(2-氯乙基)-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-苄基-5-环己基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-苄基-5-环己基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-环己基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-环己基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-乙氧碳酰基甲基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-2-[2-(2-吡啶基)-乙基]-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)二酮；反式-2-环丙基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-苯乙基-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-苯基-2-(2-吡啶基甲基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-苯基-2-(4-吡啶基甲基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-2-(3-吡啶基甲基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-(2-二甲基氨基乙基)-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-(3-二甲基氨基丙基)-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)二酮；反式-2-(2-吗啉-4-基乙基)-5-苯基-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-2-(2-吡咯烷-1-基乙基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-2-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)二酮；顺式-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；和其药学上适用的盐及其溶剂合物，特别优选的本发明化合物是(5R，11aR)-2-苄基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-环己基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-苄基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；和其药学上适用的盐及其溶剂合物。11.(5R，11aR)-2-苄基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-环己基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；反式-2-丁基-5-(4-甲氧苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，3(2H)-二酮；顺式-2-苄基-5-(3，4-亚甲二氧基苯基)-5，6，11，11a-四氢-1H-咪唑并[1′，5′1，6]吡啶并[3，4b]吲哚-1，3(2H)-二酮；和其药学上适用的盐及其溶剂合物。12.用于治疗的权利要求1-11中任何一项的化合物。13.权利要求1-11中任何一项的化合物，用于治疗抑制环鸟苷酸特异性磷酸二酯酶对治疗有益的病症。14.权利要求1-11中任何一项的化合物用于制备药物，该药物用治疗抑制环鸟苷酸特异磷酸二酯酶对治疗有益的病症。15.一种治疗人和非人哺乳动物体内病症的方法，在该病症中抑制环鸟苷酸特异性磷酸二酯酶对治疗有益，所述方法包括给该体有效治疗量权利要求1-11中任何一项的化合物。16.一种药物组合物，其中包括权利要求1-11中任何一项的化合物，和药学上适用的稀释剂或载体。17.一种制备含有权利要求1-11中任何一项的化合物的药物组合物的方法，该方法包括将上述化合物与药学上适用的稀释剂或载体混合。18.制备式(I)化合物的方法(A)，该法包括将其中Alk代表C1-6烷基的式(II)化合物和式R1-N＝C＝O的异氰酸酯，在适当的有机溶剂，如酮溶剂存在下反应；或方法(D)，该法包括在方法(A)之后进行以下步骤i)一种互变过程；和/或ii)形成盐；或iii)形成溶剂合物，例如水合物。全文摘要式(Ⅰ)化合物及其盐和溶剂合物,其中:R文档编号C07D471/14GK1195350SQ96196779公开日1998年10月7日申请日期1996年7月11日优先权日1995年7月14日发明者A·C·M·道加恩,R·F·拉鲍迪尼雷申请人:艾科斯有限公司