专利名称：：新的噁唑烷酮衍生物,它们的制备方法和含有这些化合物的药剂的制作方法已知带有碱性和酸性基团的化合物，当在化合物中碱性基团和酸性基团之间有一定距离时，该化合物能够抑制血小板凝聚(《未来药物》，19(2)135-159(1994))。对血小板具有抗凝聚作用的化合物在下列的专利说明书中已经被描述WO93/14077，EP-A-0537/980，EP-A-0542363，WO94/22834，WO94/22835和EP0623615A1。本发明涉及新的噁唑烷酮衍生物，它们的制备方法以及含有这些物质的药剂。人们现已发现噁唑烷酮衍生物有效地抑制血小板凝集，因此它们可以用于治疗由于发生血栓栓塞引起的疾病，如中风，心肌梗塞形成或动脉闭塞疾病以及炎症，骨质疏松症或肿瘤疾病。本发明涉及通式I化合物及其可药用盐其中X，Y和Q各自独立地表示氮或CH，W表示氢或NR0R00，Z表示氮，CH或C-OH，A，E和G各自独立地表示化合价键或亚烷基链-(CH2)n，B表示化合价键，在Z等于N的情况下也表示羰基，D表示以-(CHR3)m-COO-或＝CR3-COO-形式的侧链，n表示1-5，m表示0，1，R1，R2各自独立地表示氢，低级烷基或芳基或者它们一起形成五元或六元碳环，R3表示氢或基团-OR5或-NR6R7，R4表示氢或基团-OR5，R5表示氢，低级烷基，芳基或芳烷基，R6表示氢，低级烷基或芳烷基，R7表示氢，低级烷基，芳烷基，酰基，烷基磺酰基或芳基磺酰基，R0，R00各自独立地表示氢，低级烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，酰基或选择性取代的碳环或杂环，或者与它们键链的氮一起形成选择性取代的五元或六元环，这些环还可以含有1-3个其他杂原子，或者它们表示R000表示氢，低级烷基，芳烷基或基团NHR0000，R0000表示氢，低级烷基，芳烷基，酰基，烷基磺酰基或芳基磺酰基。在所有情况下低级烷基表示直链或支链的C1-6烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基或己基，尤其是甲基，乙基，丙基，异丁基和戊基。芳基通常表示苯基残基，其选择性地被取代一次或数次。芳烷基通常表示未取代的或被一次或数次取代的苄基，苯乙基，苯丙基，苯丁基或苯戊基残基，优选苄基，苯乙基或苯戊基残基。C1-6烷基残基和优选甲基，乙基或异丙基以及氯，溴，氟或羟基，甲氧基，苄氧基，乙酰氧基，羧基，乙氧羰基，氨基羰基，甲基氨基羰基，二甲基氨基羰基，氰基，氨基，甲氨基，二甲氨基，苄基氨基，乙酰基氨基，苯甲酰基氨基和脒基被考虑用作取代基。酰基通常表示甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基或苯甲酰基，尤其是乙酰基或苯甲酰基。烷基磺酰基通常表示甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基或丁基磺酰基，尤其是丁基磺酰基。芳基磺酰基通常表示苯磺酸或甲苯磺酸残基。如果残基R1和R2一起形成五元或六元碳环，它们是饱和或不饱和5-6元环，它们选择性地被低级烷基取代一或两次，如环戊基，环己基，环戊烯基或环己烯基环。通式I化合物含有至少一个不对称碳原子，因此通式I的旋光活性化合物也是本发明的要点。因此本发明还涉及通式I化合物可能存在的构象异构体。优选的化合物是其中基团A-B表示基团(CH2)1-3或(CH2)1-3-CO和E，G，Q，W，X，Y，Z，D，R1，R2和R4具有所述含义的式I化合物。式I化合物是特别优选的，其中基团A-B表示亚甲基，亚乙基，羰基或亚甲基羰基和E，G，Q，W，X，Y和Z表示氮。通式I化合物根据公知的方法通过水解下列的通式II的酯制备其中R1，R2，R3，R4，A，B，E，G，Q，W，X，Y，Z和m具有已经给定的含义和R8表示甲基，乙基，叔丁基，苯基或苄基。通式II的化合物根据列于反应路线1中的反应途径制备反应路线1反应路线1反应路线1中的R1，R2，R4，R8，A，B，D，E，G，Q，W，X，Y和Z具有前面给定的含义。“羰基一“Synthon””通常表示光气，双光气，三光气，羰基二咪唑，碳酸二甲基二乙基，碳酸二苯基酯，氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯，尤其是羰基二咪唑，碳酸二乙基酯或氯甲酸乙酯。MN3表示金属叠氮化物如锂，钠，钾，三丁基锡或镁的叠氮化物，尤其是叠氮化锂或叠氮化钠。TMSN3是三甲基甲硅烷基叠氮化物的缩写。通式IV的化合物可以根据列于反应路线2中的反应途径制备反应路线2(邻苯二甲酰亚胺的水解；d)苄基的氢化；e)亚硝基的还原；g)AcOH/100℃/3小时；h)HCl/THF/H2O反应路线2反应路线2中E，G，Q，X和W具有前面给定的含义；L通常表示离去基团如氯，溴，碘，甲基磺酸酯，三氟甲基磺酸酯或甲苯磺酸酯，尤其是氯或甲苯磺酸酯。通式V的化合物可以根据列于反应路线3中的反应途径制备反应路线3a)维悌希反应b)Pd/C/H2c)缩酮的裂解d)维悌希反应e)环氧化f)有机金属反应反应路线3反应路线3中的R1，R2，R3，R4，A，B和L具有前面给定的含义，在B表示羰基的情况下，L也可以表示羟基；p表示数字1或2。通式VI的某些化合物是可以商业购买的化合物，在特殊情况下可以通过氧化通式XX的醇得到其中D，R4和R8具有前面给定的含义。通式VII的化合物可以通过将通式VI化合物与通式XXI的有机金属化合物反应制备其中R1，R2，A和B具有前面给定的含义和M是指金属如锂，镁或钛。通式VIII化合物根据已知的方法通过将式VI化合物与通式XXII的亚膦化物(phosphorylide)反应制备其中R2，A，B和p具有前面给定的含义，R9表示丁基，苯基或对-甲苯基和Hal-表示氯，溴或碘。通式XI化合物可以从商业购买，在特殊情况下可以通过环氧化通式XXIII的烯烃制备其中R1，R2，A，B和L具有前面给定的含义。通式XII化合物通常可以商业上购买2-哌啶甲酸衍生物；在特殊情况下式XII化合物可以通过将可商业购买的式XXIV的3-或4-哌啶酮与可商业购买的通式XXV的乙酸酯反应制备R8OOC-CH2-R3(XXV)其中R3和R8具有前面给定的含义，或者与通式XXVI的维悌希试剂反应制备其中R3，R8，R9，m和Hal-具有前面给定的含义。通式XX的某些化合物可以商业购买，在特殊情况下可以根据已知方法通过通式XXVII的芳基羧酸环的氢化得到其中R4，R8和D具有前面给定的含义。通式XXI化合物可以商业购买，或者可以根据有机金属化合物的通用制备方法就地合成。通式X化合物可以根据已知方法通过将化合物IX与通式XXVIII的维悌希试剂反应得到其中R1，R9和Hal-具有前面给定的含义。式XXII或式XXVI或式XXVIII的某些维悌希试剂是可商业购买的和可以从相应的可以商业购买卤素化合物和三光气制备。通式II的酯水解形成相应的通式I的羧酸是根据常用的方法通过下列处理方法进行，即在水或水、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲醇或乙醇的混合物中优选在水/四氢呋喃混合物中用氢氧化物如钠、钾或锂的氢氧化物优选钠或锂的氢氧化物或者用酸如盐酸、硫酸或三氟乙酸优选三氟乙酸和在室温至80℃的温度优选室温下处理通式II的酯。通式XIII化合物与1-苄基哌嗪或4-羟基或4-氧代哌啶(反应路线2)的反应或者式XI化合物与式XII化合物或式XI化合物与式XII的胺的反应通常在非质子传递溶剂如甲苯、四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺或二氯甲烷，优选二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，使用碱如氢化钾、氢化钠、碳酸钾或碳酸氢钠，优选氢化钠或碳酸钾，和在室温至180℃的温度，优选在120℃或室温下进行。式XXIV的3-或4-哌啶酮和式XXV的酯的反应在醛醇缩合反应条件下在溶剂如甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、乙醚或二甲基甲酰胺，优选四氢呋喃或二甲基甲酰胺中，使用碱如钠或钾的甲醇盐或乙醇盐、氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂、六甲基二甲硅烷基叠氮化钾(potassiumhexamethyldisilazide)，优选氢化钠或二异丙基氨基锂，和在-78℃至90℃之间，但是，优选在-78℃至室温下进行。如果需要，通过催化氢化例如通过钯/炭/氢除去苄基保护基。式XVIII化合物和邻苯二甲酰亚胺之间的Mitsunobu反应根据来自文献的已知的方法(MitsunobuO.，《合成》，第1页(1981))进行。式XVI的酮与二苄基胺或式XXX的胺的还原氨化根据文献的已知方法进行，该反应通过酮和胺部分在溶剂如甲醇或乙醇中在还原剂如硼氢氰化钠或三乙酸盐硼氢化钠存在下加入布朗斯台德或路易斯酸如盐酸、乙酸、四氯化钛或四异丙酸钛和在0℃至100℃之间优选在室温下或者在氢化催化剂如二氧化铂和氢气存在下反应进行(BorchR.F.，《有机合成汇刊》，第6卷，6,499(1988)；HeinzelmanR.V.Z.《化学》，8,270(1968)；MattsonR.J.，《有机化学会志》，55，2552(1990)；BarneyC.L.《四面体通讯》，31，5547(1990)；HutchinsR.O.，《有机化学会志》，46，3571(1981))。通式XIV化合物形成式XV化合物的亚硝化作用通常用亚硝酸钠或亚硝酸异戊酯在水或乙醇通过加入酸如盐酸或乙酸和在-20℃至80℃优选在室温下进行。通式XV的亚硝基化合物的还原根据已知的方法进行，该方法将式XV化合物在溶剂如水、乙酸、乙醇、四氢呋喃或乙醚，优选乙酸或四氢呋喃中，与还原剂如元素锌，氢化铝锂或氢化铝钠，优选元素锌或氢化铝锂，和在室温至120℃，但是，优选在70℃的温度下进行。通式XV化合物向式IV化合物的转化也可以使用催化剂如钯/炭通过氢解进行(Hatt，H.H.，《有机合成汇刊》，第2卷，211(1943)；SchulerF.W.，《美国化学会志》，73，4996(1951))。通式XX的醇向通式VI的酮的氧化根据已知的方法如Jones氧化进行(JonesE.R.H.，《英国化学会志》，36(1946))，Swern氧化(SwernD.，《四面体》，34，1651(1978))，Dess-Martin氧化(DessD.B.，MartinJ.C.，《英国化学会志》，48，4155(1983))或者使用溴-乌洛托品配合物作为氧化剂进行(YavariI.，《化学评论杂志》(p)274(1994))。如果需要，使用的维悌希试剂通过类似于文献中已知的方法制备(BuddrasJ.，Angew.Chem.，80,535(1968)BestmannH.J.Angew.Chem.，77，620，651(1965)；WittigG.Ber.Deutsch.Chem.Ges.88，1654(1955))。维悌希反应根据已知方法如在非质子传递溶剂如苯、甲苯或二甲苯，优选甲苯中加热回流反应物进行。邻苯二甲酰亚胺的水解通常根据已知方法进行，该方法将邻苯二甲酰亚胺与水合肼或半-浓缩无机酸如盐酸或硫酸，优选与水合肼或盐酸在室温下反应。通常在溶剂如二氯甲烷、二甲基甲酰胺或吡啶，优选二氯甲烷或吡啶中通过加入助剂碱如三乙胺或4-二甲氨基吡啶和在-10℃至50℃之间的温度下，但是优选在室温下将胺酰化。通式VIII的缩酮根据有机化学的标准方法分解(ORGANIKUM；VEBDeutscherVerlagderWissenschaften，Berlin1977，第486页，第490页)。烯烃的双键根据类似于文献的已知方法催化氢化(A.Nose，《药物化学通讯》，38，2097(1990)；TamuraM.《日本化学会志》，53,561(1980)；LiuH.-J.，《合成通讯》，15,965(1985)；ChidoN.，《英国化学会志，化学通讯》，994(1990)；BuchiG.，《美国化学会志》，89，6745(1967)；ErnstI.，《捷克化学通讯汇刊》，24，3341(1959)；JohnsonW.S.，《美国化学会志》，79，1995(1957)；MuchowskiJ.M。《加拿大化学会志》，47,857(1969))。式VII或式X或式XXIII的烯烃根据文献的已知方法环氧化，该方法通过用过氧酸如间-氯过苯甲酸，过乙酸或三氟-过乙酸，优选间-氯过苯甲酸，在非质子传递溶剂如二氯甲烷中和在-30至50℃之间的温度下，优选室温下反应进行；此外上述烯烃可以通过利用Sharpless环氧化反应转化成相应的环氧化物(SharplessK.B.，《有机合成》，第63卷，66(1985))。在反应路线3中提到的有机金属反应通常是格利雅反应，该反应根据文献中已知的方法进行。但是，如果需要，式XXI的镁试剂在反应之前可以用式VI的羰基化合物转化成锂或钛试剂(ReetzM.T.，《德国化学会志》，118，1421(1985))。式III的氨基醇根据文献中已知的方法转化成式II的噁唑烷酮，该方法通过将式III的氨基醇与碳酸二乙酯(EvansD.A.，《有机合成》，第68卷，77(1989))或羰基二咪唑(ChadwickD.I.，《英国化学会志，柏尔金汇刊》，481(1984)；GeffkenD.Arch.Pharm.313，817(1980))或光气(NewmanW.S.，《美国化学会志》，73，4199(1951))或双光气或三光气(HassnerA.，《合成通讯》，23，2839(1993))，或氯甲酸的甲基、乙基或苄基酯(Kanoshinzo，《有机化学会志》，53，3865(1988))在溶剂如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，甲苯，二氧杂环己烷，四氢呋喃，水或乙醚，优选二甲基甲酰胺，二氯甲烷或四氢呋喃中，在-50至80℃之间的温度下，优选在室温下反应进行。式XXVII化合物的催化氢化在溶剂如甲醇或乙醇中通过加入催化剂如氧化钌，氧化铑或钯/碳酸锶，优选氧化铑，在氢气压力为1-200巴，优选200巴，和温度为室温至200℃之间进行(RastinR.H.，I.Chem.Soc.，1855(1949))。用式IV的胺打开式V的环氧化物通常在溶剂如甲醇，乙醇，二甲基甲酰胺或甲苯中，优选在乙醇或甲苯中，和在0至120℃的温度下，优选在80℃进行。用金属叠氮化物打开式V的环氧化物根据文献中已知的方法进行，该方法将式V的环氧化物与金属叠氮化物如锂、钠、钾、三丁基锡或镁的叠氮化物，优选叠氮化钠，在溶剂如甲醇，乙醇，1，4-二氧杂环己烷，水，二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙腈或六甲基磷酰胺或所述溶剂的混合物中，但优选在甲醇，二甲基甲酰胺或1，4-二氧杂环己烷-水混合物中，和在-10至120℃的反应温度之间，优选在80℃反应(VanderverfC.A.，《美国化学会志》，76，1231(1954)；SaitoS.《四面体通讯》，30，4153(1989)；HudlickyT.，《英国化学会志，柏尔金汇刊》I，2907(1991))。式V的环氧化物通常与三甲基甲硅烷基叠氮化物在溶剂如甲醇，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷或苯中，优选四氢呋喃或二氯甲烷中反应，反应不用再加添加剂或反应使用添加剂如四异丙酸钛，三异丙酸铝，二异丙酸二氯钛或氟化二乙基铝，优选四异丙酸钛或三异丙酸铝和在0-100℃之间，但优选在室温下进行(EmzianeM.，《合成》，第541页(1988)；SaitoS.，《四面体通讯》，26，5309(1985)；BlandyC.，《四面体通讯》，24，4189(1983)；JungM.E.，《有机化学会志》，56，2614(1991))。根据已知方法将式XXIX的叠氮化物转化成式XXX的胺SuamiT.，《日本化学会志》，51,855(1978)；BoullangerP.，《法国化学会志》，第2149页(1973)；AckermanK.，《加拿大化学会志》，50，3886(1972)；HanessianS.，《印度化学杂志》，第1296页(1965)；HornerL.，LiebigsAnn.Chem.，591,117(1955)；KoziaraA.《合成》，第487页(1987)；VogelE.，Ang.Chem.Int.Ed.Engl.，18,962(1979)；PurwonoB.，Synlett，3,231(1992)。式I化合物含有一个或数个手性中心，因此可以以外消旋体或光活性形式存在。外消旋体可以根据公知方法机械拆分或化学拆分成它们的对映体。非对映体优选由外消旋体混合物通过与旋光性酸如D和L型酒石酸，二乙酰基酒石酸，二苯甲酰基酒石酸，扁桃酸，苹果酸，乳酸或各种旋光性樟脑磺酸如β-樟脑磺酸。当然，根据上述方法使用已经是旋光性的起始物料(例如那些式II化合物)也可以得到旋光性的式I化合物。使用碱盐、铵盐、三氟乙酸盐或盐酸盐作为可药用盐，这些盐通常通过例如用无机或有机碱或酸如碳酸氢钠或碳酸氢钾，氢氧化钠溶液，氢氧化钾溶液，氨水或胺如三甲胺或三乙胺，三氟乙酸或盐酸滴定化合物制备。这些盐通常通过从水/苯酮中沉淀提纯。根据本发明的式I的新物质及其盐可以以液体或固体形式通过经肠或非肠道给药。可以考虑使用所有通常的给药形式如片剂，胶囊，涂层片剂，糖浆，溶液剂，悬浮剂等。水通常用作注射介质，在注射溶液中含有常用的添加剂如稳定剂，加溶剂和缓冲剂。这些添加剂是例如酒石酸盐和柠檬酸盐缓冲剂，乙醇，配合剂(如亚乙基二胺四乙酸和其非毒性盐)，高分子聚合物(如液体聚环氧乙烷)以便调节粘度。注射溶液的液体载体是消毒液体并且优选分配到安瓿瓶中。固体载体是例如淀粉，乳糖，甘露糖醇，甲基纤维素，滑石，高分散硅酸，高分子脂肪酸(如硬脂酸)，明胶，琼脂，磷酸钙，硬脂酸镁，动物和植物脂肪，固体高分子聚合物(如聚乙二醇)；适于口服给药的制剂可以选择性地含有调味剂和甜味剂。剂量可以取决于多种因素如给药方式、人种、年龄和/或患者的健康状况。每日的给药剂量是约10-1000毫克/人，优选100-500毫克/人，该剂量可以一次给药或者分成数次剂量给药。根据本发明，除了在实施例中提到的化合物和由在权利要求书中提到的取代基的结合衍生得到的化合物之外，下列的吡啶和哒嗪衍生物是优选的。(1)1-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}哌啶-4-甲酸(2)1-{3-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}哌啶-4-甲酸(3)1-{4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}哌啶-4-甲酸(4)1-{5-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-戊基}哌啶-4-甲酸(5)1-[2-氧代-5-苯基-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(6)1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-甲酸(7)1-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙酰基}哌啶-4-甲酸(8)1-{5-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-戊酰基}哌啶-4-甲酸(9)1-[2-氧代-3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(10){1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-3-基}-乙酸(11){1-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-哌啶-3-基}-乙酸(12){1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-3-基}-乙酸(13)(1-{4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁酰基}-哌啶-3-基)-乙酸(14)(3-羟基-1-{5-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-戊酰基}-哌啶-3-基)-乙酸(15)(3-羟基-1-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙酰基}-哌啶-3-基)-乙酸(16)(3-羟基-1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-3-基}-乙酸(17)(3-羟基-1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-3-基}-乙酸(18)(3-羟基-1-{4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-哌啶-3-基)-乙酸(19){1-[2-氧代-4-苯基-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸(20){4-羟基-1-[2-氧代-5-苯基-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸(21){1-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸(22){1-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-3-基}-乙酸(23){3-羟基-1-[5-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-3-基}-乙酸(24)1-[2-氧代-5-苯基-3-(3，4，5，6-四氢-2H-{1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-甲酸(25)(1-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙酸(26)(1-{4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-哌啶-4-基)-乙酸(27)(4-羟基-1-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-哌啶-4-基)-乙酸(28)(4-羟基-1-{5-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-戊基}-哌啶-4-基)-乙酸(29)(1-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-乙酸(30)(1-{5-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-戊酰基}-哌啶-4-基)-乙酸(31)(4-羟基-1-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙酰基}-哌啶-4-基)-乙酸(32)(4-羟基-1-{4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁酰基}-哌啶-4-基)-乙酸(33){1-[2-氧代-3-(3，4，5，6四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸(34){4-羟基-1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸(35)1-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-哌啶-3-甲酸(36)1-{4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-哌啶-3-甲酸(37)1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-3-甲酸(38)1-{4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁酰基}-哌啶-3-甲酸(39)1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-2-甲酸(40)1-{5-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-戊基}-哌啶-2-甲酸(41)1-{4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁酰基}-哌啶-2-甲酸(42)1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-2-甲酸(43)1-{2-[5-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-哌啶-2-甲酸(44)1-{5-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-戊基}-哌啶-2-甲酸(45)1-{4-[5-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁酰基}-哌啶-2-甲酸(46)1-{5-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-戊酰基}-哌啶-2-甲酸(47)1-[2-氧代-3-(4-哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(48)1-[2-氧代-3-(1-哒嗪-4-基-哌啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(49)1-[2-氧代-3-(1-哒嗪-4-基-哌啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-甲酸(50)1-[2-氧代-3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-甲酸(51)1-[2-氧代-3-(4-哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-甲酸(52){1-[2-氧代-3-(1-哒嗪-4-基-哌啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸(53){4-羟基-1-[2-氧代-3-(4-哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-基]-哌啶-4-基}-乙酸(54)1-{3-[2-氧代-3-(4-哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-哌啶-4-甲酸(55)1-{3-[4-甲基-2-氧代-3-(4-哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-基]-丙酰基}-哌啶-4-甲酸(56)1-[4-甲基-2-氧代-3-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(57)(丁烷-1-磺酰基氨基)-{1-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸(58)(丁烷-1-磺酰基氨基)-1-{3-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丙基-哌啶-4-基}-乙酸(59)(丁烷-1-磺酰基氨基)-{1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-基}-乙酸(60)4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-环己烷甲酸(61)4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-环己烷甲酸(62)4-{3-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-环己烷甲酸(63)3-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-环己烷甲酸(64)4-羟基-4-{3-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-环己烷甲酸(65){4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-环己基}-乙酸(66)[4-羟基-4-{3-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丙基}-环己基]-乙酸(67){1，4-二羟基-4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-环己基}-乙酸(68)3-{2-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-乙基}-环己烷甲酸(69)2-{4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基]-丁基}-环己烷甲酸(70)4-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-环己烷甲酸(71)4-[2-氧代-3-(1-哒嗪-4-基-哌啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-环己烷甲酸(72)4-[2-氧代-3-(4-哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-基甲基]-环己烷甲酸(73)(丁烷-1-磺酰基氨基)-{4-[4，5-二甲基-2-氧代-3-(4-哒嗪-4-基-哌嗪-1-基)-噁唑烷-5-基甲基]-1-羟基-环己基}-乙酸(74)1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-4-(3，4，5-三甲氧基苯基)-噁唑烷-5羰基]-哌啶-4-甲酸，沸点108-114℃(75)1-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-甲酸，沸点118℃(76)1-[4-(4-氰基-苯基)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-甲酸，沸点100-105℃(77)1-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]哌啶-4-甲酸，沸点73-75℃(78)(5S)-1-[5-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，沸点223℃(分解)(79)1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-4-(3-三氟甲基苯基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，沸点125-130℃(80)1-[4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，沸点110-115℃(81)1-[4-(4-异丙基苯基)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(82)1-[4-(4-叔丁基苯基)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(83)1-{3-[1-(2-氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸(84)1-{2-氧代-3-[1-(2-哌啶-1-基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸(85)1-{2-氧代-3-[1-(2-苯基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸(86)1-{2-氧代-3-{1-[2-(嘧啶-2-基氨基)-嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-噁唑烷-5-基甲基)-哌啶-4-甲酸(87)1-{3-[1-(2-氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-六氢-苯并噁唑-7a-基甲基}-哌啶-4-甲酸(88)1-{3-[1-(2-苄基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-环戊二烯并噁唑-6a-基甲基}-哌啶-4-甲酸(89)1-{3-[1-(2-胍基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸(90)1-{3-[1-(2-亚氨代乙酰基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸(91)1-{3-[1-(2-氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-4-乙基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸(92)1-[4-乙基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(93)1-[4-丁基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(94)1-[2-氧代-4-戊基-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(95)1-[4-己基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(96)1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-4-(2-对-甲苯基-乙基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(97)1-{3-[1-(2-苄基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-4-丁基-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸下列实施例说明可以用于合成本发明化合物的一些方法种类。但是它们不是用于限制本发明的目的。化合物的结构利用1H-NMR和选择性地用13C-NMR以及质谱确定。物质的纯度利用C、H、N和利用薄层色谱确定。实施例11-[(5S)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(a)将46克(0.40摩尔)4-氯吡啶和123.5克(0.86摩尔)4-哌啶酮缩乙二醇的溶液在400毫升对-二甲苯中加热回流48小时。然后冷却反应混合物，过滤除去析出的沉淀，将母液浓缩干，剩余物通过硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/饱和氨碱甲醇9/1)。以该方式得到79.7克(90％)8-吡啶-4-基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷白色粉末。m/e＝220；沸点＝65℃。(b)将79.7克(a)中制备的缩酮在2升四氢呋喃中的溶液与1升6N盐酸混合，室温下搅拌反应混合物2小时。然后在旋转蒸发仪中真空除去四氢呋喃，用半-浓缩的氢氧化铵溶液将盐酸溶液变成碱性，用二氯甲烷萃取4次，每次用100毫升二氯甲烷。用硫酸钠干燥后合并有机萃取液，除去溶剂，剩余物用硅胶柱色谱提纯。以该方式得到64.2克(100％产率)2，3，5，6-四氢[1，4’]联吡啶-4-酮灰色粉末。m/e＝176；沸点＝102℃。(c)将32克(b)中制备的酮和19.9毫升苄基胺在400毫升二氯甲烷中的溶液分批与50.4克硼氢化三乙酸钠混合同时用冰冷却。随后滴加12毫升100％乙酸，然后将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后与100毫升水混合。相分离之后，用2N氢氧化钠将水相变成pH为12的碱性，并用二氯甲烷萃取5次，每次用50毫升二氯甲烷。用硫酸钠干燥之后合并有机萃取液，在旋转蒸发仪上除去溶剂，以该方式得到苄基-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)胺并且将其溶于100毫升甲醇中，溶液与3.5g10％钯/炭混合。然后将该甲醇混合物在室温下氢化直到完全吸收氢气(30小时)，然后过滤除去催化剂，混合物在旋转蒸发仪上浓缩。以该方式得到22克3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基胺浅黄色粘性油状物，该油状物慢慢结晶。m/e＝177；1H-NMR(d6-DMSO)；δ＝8.10ppm(d，2H)6.85ppm(d.2H)；3.80ppm(dmit分辨好2H)；2.85ppm(t分辨好2H)；2.70ppm(m，1H)；1.70ppm(d分辨好，2H)；1.20ppm(q分辨好，2H)；Fp＝68℃(d)将5.7克(2R)-缩水甘油基-甲苯磺酸酯(FlukaGmbh)，4毫升哌啶-4-甲酸乙酯和3.5克碳酸钾在100毫升乙腈中的混合物加热回流2小时。冷却之后将反应混合物与50毫升水混合并且萃取3次，每次使用50毫升二氯甲烷和50毫升乙醚。用硫酸钠干燥之后合并有机相，在旋转蒸发仪上除去溶剂，剩余物利用硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/饱和甲醇氨95/5)。以该方式得到2.5克(2S)-1-环氧乙烷-2-基甲基-哌啶-4-甲酸乙酯。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝4.05ppm(q，2H)；3.00(m，1H)2.95(双峰；1H)；2.85(双峰；1H)；2.70(q，1H)；2.62(dd，1H)；2.45(dd，1H)；2.30(m，1H)；2.15(dd，1H)2.02(m，2H)；1.75(宽峰，2H)；1.52(Sextett，2H)；1.15(t，3H)(e)将0.43克在(c)中制备的胺和0.173克在(d)中制备的环氧乙烷在10毫升乙醇中的溶液加热回流48小时。然后真空中除去乙醇，剩余物通过硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/饱和甲醇氨85/15)。将以该方式得到的产物(325毫克)溶于2毫升二甲基甲酰胺中，溶液与200毫克羰基二咪唑混合，将反应混合物在室温下搅拌15小时。然后将反应混合物与10毫升水混合，并且用二氯甲烷摇荡3次，每次使用10毫升二氯甲烷。用硫酸钠干燥之后合并有机相，真空中除去溶剂，剩余物用制备型HPLC提纯(RP18，甲醇/缓冲剂(pH＝7.5)7/3)。以该方式得到235毫克1-[(5S)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯。m/e＝416；1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.12ppm(d，2H)；6.82(d，2H)；4.60(q，1H)；4.05(q，2H)；3.99(宽峰d，2H)；3.75(m，1H)；3.50(t，1H)；3.15(t，1H)；2.90(宽峰t，2H)2.75(m，2H)；2.50(m，2H)；2.25(m，1H)；2.10(m，2H)；1.80-1.40(m，8H)；1.12(t，3H)。(f)将230毫克在(e)中制备的乙酯在2毫升四氢呋喃和1毫升水中的溶液与0.7毫升1N氢氧化钠溶液混合并且在室温下搅拌1小时。然后真空中除去四氢呋喃，产物利用离子交换剂提纯(Dowex50，H形式)。以该方式得到120毫克标题化合物白色粉末。FAB＝388；1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.15ppm(d，2H)；6.82(d，2H)；4.60(m，1H)；4.02(宽峰d，2H)；3.75(m，1H)；3.50(t，1H)；3.15(dd，1H)；2.95(宽峰d，2H)；2.80(m，2H)；2.52(m，2H)；2.10(m，3H)；1.80-1.40(m，8H)。实施例21-[(外消旋)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(a)3.1克哌啶-4-甲酸乙酯，6.4毫升表氯醇和0.1克溴化四丁基铵在15毫升甲苯和15毫升浓氢氧化钠溶液中的混合物在室温下搅拌4小时，然后与50毫升水混合。除去有机相，水相用二氯甲烷摇荡3次，每次使用20毫升二氯甲烷，用硫酸钠干燥之后合并有机相，真空中除去溶剂。得到2.1克(外消旋)-1-环氧乙烷-2-基甲基哌啶-4-甲酸乙酯。m/e＝213。(b)类似于实施例1(e)，由2.1克环氧乙烷2(a)，2.6克胺(1c)和0.4克羰基二咪唑得到520毫克1-[(外消旋)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯。m/e＝416。(c)类似于实施例1(f)，由520毫克乙酯(2b)和1.5毫升1N氢氧化钠溶液得到190毫克标题化合物。FAB388，1H-NMR(d6-DMSO)与化合物1(f)的1H-NMR相同。实施例3{1-[(外消旋)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，43]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-亚基}-乙酸(a)类似于实施例2(a)，由1.43克4-哌啶酮缩乙二醇，3.1毫升表氯醇和0.2克溴化四丁基铵得到1.6克8-环氧乙烷-2-基甲基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷黄色油状物。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝3.85ppm(s，4H)；3.0(m，1H)；2.70(dt，2H)；2.60(d，1H)；2.50(m，3H)；2.40(m，1H)；2.20(dd，1H)；1.60(t，4H)(b)类似于实施例1(e)，由1.6克环氧化物(3a)，1.9克胺(1c)和0.4克羰基二咪唑得到0.35克5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-基甲基)-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-2-酮。m/e＝402；1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.15ppm(d，2H)；6.82(d，2H)；4.60(m，1H)；4.0(宽峰d，2H)；3.85(s，4H)；3.75(m，1H)；3.52(t，1H)；3.15(t，1H)；2.90(宽峰t，2H)；2.55(m，6H)；1.60(m，8H)。(c)类似于实施例(1b)，由1.2克缩酮(3b)和10毫升6N盐酸得到1.1克1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-酮灰色粉末。m/e＝358；1H-NMR(CDCl3)δ＝8.20ppm(d，2H)；6.55(d，2H)；4.65(m，1H)；3.95(m，3H)；3.50(t，1H)；3.20(t，1H)；2.85(m，7H)；2.65(dd，1H)；2.45(t，4H)；1.80(m，2H)；1.65(dq，2H)(d)将840毫克酮(3c)和820毫克乙氧基羰基亚乙基三苯基正膦(AldridGmbH&Co)在15毫升甲苯中的混合物在100℃加热24小时。然后真空中蒸发甲苯，粗产物用硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/饱和甲醇氨85/15)。以该方式得到820毫克{1-[(外消旋)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-亚基}-乙酸乙酯。m/e＝428。(e)类似于实施例1(f)，由210毫克乙酯(3d)和0.6毫升1N氢氧化钠溶液得到48毫克标题化合物白色粉末。FAB400；1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.15ppm(d，2H)；6.80(d，2H)；5.60(s，1H)；4.65(m，1H)；4.05(宽峰d，2H)；3.75(m，1H)；3.60(t，1H)；3.20(t，1H)；2.88(m，4H)；2.55(m，6H)；2.20(m，2H)；1.65(m，4H)。实施例4{1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸(a)将560毫克化合物(3d)在20毫升甲醇中的溶液与50毫克钯/炭(10％)混合，并且在室温下和在正常压力下氢化直到完全吸收氢气。然后过滤除去催化剂，蒸发溶液至干。以该方式得到400毫克{1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯无色油状物。m/e＝430。(b)类似于实施例1(f)，由400毫克乙酯(4a)和1.1毫升1N氢氧化钠溶液得到180毫克标题化合物浅灰色粉末。FAB＝402；1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.15ppm(d，2H)；6.80(d，2H)；4.60(m，1H)；4.05(宽峰d，2H)；3.75(m，1H)；3.50(t，1H)；3.12(t，1H)；2.85(m，4H)；2.48(m，2H)；2.0(m，4H)；1.65(m，7H)；1.12(m，2H)实施例5{4-羟基-1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸(a)在氮气和-10℃下将0.5毫升二异丙基胺与2.3毫升正丁基锂(1.6M在正己烷中)。然后将混合物在-10℃再搅拌10分钟，然后冷却至-78℃，向其中加入10毫升无水四氢呋喃。然后将0.45毫升乙酸叔丁基酯在2毫升无水四氢呋喃中的溶液滴入以该方式制备的二异丙基氨基锂溶液中。然后将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，与1.1克酮(3c)在10毫升无水四氢呋喃中的溶液混合，在-78℃搅拌1小时，然后慢慢加热至室温。室温下搅拌反应混合物15小时之后，与10毫升饱和氯化铵溶液混合。水溶液用二氯甲烷萃取3次，每次使用10毫升二氯甲烷，用硫酸钠干燥合并的有机相，用旋转蒸发仪除去溶剂，粗产物用制备型HPLC提纯(SelectB，12μ，甲醇/缓冲剂(pH7.5)6/4)。得到0.85克{4-羟基-1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸叔丁基酯黄色油状物。m/e＝474。(b)将100毫克叔丁基酯(5a)在2毫升三氟乙酸中的溶液在室温下搅拌5小时。然后将反应混合物蒸干，剩余物溶于3毫升水中，产物用离子交换剂(Dowex50，H形式)提纯。由此得到30毫克标题化合物白色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.15ppm(d，2H)；6.85(d，2H)；4.60(m，1H)；4.05(宽峰d，2H)；3.75(m，1H)；3.52(t，1H)；3.15(t，1H)；2.92(t，2H)；2.48(m，6H)；2.25(s，2H)；1.60(m，8H)实施例61-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-3-甲酸(a)类似于实施例(1e)，由2.7克1-环氧乙烷-2-基甲基-哌啶-3-甲酸乙酯(类似于实施例2(a)由表氯醇和哌啶-3-甲酸乙酯制备)，3.2克胺(1c)和260毫克羰基二咪唑得到550毫克1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-3-甲酸乙酯非对映体混合物。m/e＝416。(b)类似于实施例(1f)，由550毫克乙酯(6a)和1.5毫升1N氢氧化钠溶液得到300毫克标题化合物浅灰色粉末。m/e＝3881H-NMR(d6-DMSO)非对映体混合物δ＝8.15ppm(d，2H)，6.85(d，2H)；4.60(m，2H)；4.02(宽峰d，2H)；3.72(m，1H)；3.50(t，1H)；3.15(t，1H)；2.90(宽峰t，3H)；2.65(m，1H)；2.50(m，2H)2.30-1.95(m，3H)；1.80-1.50(m，6H)；1.45-1.20(m，2H)实施例71-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(a)类似于实施例(1d)，由20.3克(外消旋)-反式-2-(对-甲苯磺酰氧基甲基)-3-甲基环氧乙烷(EvansR.D.，《合成》，第862页(1988))，13.9毫升哌啶-4-甲酸乙酯和13.8克碳酸钾在50毫升二甲基甲酰胺中经过室温下搅拌12小时之后得到14.7克1-(3-甲基-环氧乙烷基-甲基)-哌啶-4-甲酸乙酯黄色油状物。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝4.08ppm(q，2H)；2.99(dt，1H)；2.90-2.65(m，3H)；2.55(dd，1H)；2.32-2.12(m，2H)；2.10-1.95(m，2H)；1.90-1.62(m，4H)；1.21(d，3H)；1.18(t，3H)(b)将2.5克在(7a)中制备的环氧化物，1.0克叠氮化钠和0.810克氯化铵的溶液在50℃在25毫升乙醇/水(80/20)混合物中加热24小时。然后真空中除去乙醇，剩余物用10毫升水稀释，水溶液用二氯甲烷萃取3次，每次使用15毫升二氯甲烷。用硫酸钠干燥合并的有机相之后，用旋转蒸发仪除去溶剂，粗产物用硅胶色谱提纯(乙酸乙酯/异己烷3/1)。以该方式得到1.4克1-(3-叠氮基-2-羟基-丁基)-哌啶-4-甲酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ＝4.05ppm(q，2H)；3.48(m，1H)；2.40(m，1H)；2.77-2.57(m，2H)；2.48(d，1H)；2.35-2.08(m，4H)；2.02-1.55(m，5H)；1.20(d和t，5H)(c)将1.4克在(7b)中制备的叠氮化物在20毫升乙醇中的溶液与0.5克10％钯/炭混合，室温下将混合物氢化8小时。然后过滤除去催化剂，用旋转蒸发仪浓缩溶液。以该方式得到1.1克1-(3-氨基-2-羟基丁基)-哌啶-4-甲酸乙酯。(d)将1.0克胺(7c)，0.721克酮(1b)和1.1克硼氢化三乙酸钠在15毫升二氯甲烷中的溶液室温下搅拌15小时。然后将反应混合物与10毫升水混合，用1N盐酸酸化。进行相分离之后，酸性的水相再用10毫升二氯甲烷萃取，然后用1N氢氧化钠溶液变成碱性。用二氯甲烷萃取碱性混合物3次，每次使用15毫升二氯甲烷，用硫酸钠干燥合并的有机相，用旋转蒸发仪除去溶剂。然后粗产物用制备型HPLC提纯(RP18，甲醇/缓冲剂(pH＝7.75)70/30)。以该方式得到0.5克1-[2-羟基-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基氨基)-丁基]-哌啶-4-甲酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)；δ＝8.15ppm(d，2H)，6.60(d，2H)；4.05(q，2H)；3.78(t，1H)；3.72(t，1H)；3.58(m，1H)；2.97-2.70(m，5H)；2.40-2.25(m，4H)，2.06-1.60(m，7H)；1.38-1.10(m，3H)；2.20(t，3H)；0.98(d，3H)(e)将0.5克氨基醇(7d)和243毫克羰基二咪唑在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液在室温下搅拌24小时。然后将反应溶液蒸干，剩余物用制备型HPLC提纯(Merck，SelectB，甲醇/缓冲剂(pH＝7.5)65/35)。以该方式得到0.26克1-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯。m/e＝430。(f)将0.26克乙酯(7e)和0.72毫升1N氢氧化钠溶液在5毫升甲醇中的溶液在室温下搅拌1小时。然后真空中除去甲醇，产物用离子交换剂(Dowex50，H形式)提纯。以该方式得到0.11克标题化合物白色粉末。沸点大于220℃，FAB＝402。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.15ppm(d，2H)；6.80(d，2H)；4.55(q，1H)；3.98(m，3H)；3.55(m，1H)；2.82(m，4H)；2.50(m，8Linien，1H)；2.0(m，4H)；1.75(m，6H)；1.50(宽峰q，2H)；1.09(d，3H)实施例81-[2-氧代-3-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(a)将18.5克2，4-二氯嘧啶在150毫升乙醇中的溶液滴加到16毫升4-哌啶酮缩乙二醇和17.5毫升三乙胺在100毫升乙醇中的溶液中，同时用冰冷却。然后将反应混合物再搅拌2.5小时，然后真空除去乙醇，剩余物与100毫升水混合，含水混合物用二氯甲烷萃取3次，每次使用50含水二氯甲烷。用硫酸钠干燥合并的有机相之后，除去溶剂，固体剩余物从乙酸乙酯/异己烷重结晶。以该方式得到11克8-(2-氯-嘧啶-4-基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷白色粉末。沸点135-137℃。(b)将6克2-氯嘧啶(8a)溶于60毫升甲醇和20毫升四氢呋喃中，并且在加入4.2克碳酸钾和1克10％钯/炭之后在室温下和44毫巴压力下氢化6小时。然后过滤反应混合物，蒸干滤液，剩余物溶于20毫升水，含水混合物用二氯甲烷萃取3次，每次使用20毫升二氯甲烷。用硫酸钠干燥合并的有机相之后，除去溶剂，得到4.9克8-嘧啶-4-基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷白色粉末。m/e221。(c)类似于实施例(1b)，由4.9克缩酮(8b)和60毫升6N盐酸在60毫升四氢呋喃中经过55小时的反应时间之后得到3.9克1-嘧啶-4-基-哌啶-4-酮黄色粉末。沸点75-80℃。(d)类似于实施例(7b)由8克环氧化物(2a)，3.8克叠氮化钠和3.2克氯化铵在100毫升甲醇/水(8/1)中得到8.5克粗产物，该产物通过使用硅胶柱色谱提纯(乙酸乙酯/0.1％甲醇氨)得到7.4克(77％)1-(3-叠氮基-2-羟基-丙基)哌啶-4-甲酸乙酯黄色油状物。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝5.01ppm(宽峰s，IHOH)；4.05(q，2H)；3.80(m，1H)；3.20(dddd，2H)；2.85(m，2H)；2.30(m，3H)；2.05(q，2H)；1.88(宽峰d，2H)；1.55(m，2H)；1.12(t，3H)(e)类似于实施例(7c)，氢化3.6克叠氮化物(8d)之后得到2.9克1-(3-氨基-2-羟基-丙基)哌啶-4-甲酸乙酯粘性黄色油状物。(f)类似于实施例(7d)，从2.5克胺(8e)，1.9克酮(8c)和4.6克硼氢化三乙酸钠得到1克1-[2-羟基-3-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基氨基)-丙基]-哌啶-4-甲酸乙酯浅黄色油状物。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.49ppm(s，1H)；8.15(d，1H)；6.80(d，1H)；4.21(宽峰d，2H))；4.05(q，2H)；3.61(m，1H)；3.02(t，2H)；2.80(m，1H)；2.65(m，2H)；2.45(m，1H)；2.24(m，3H)；2.00(t，3H)；1.88-1.68(m，4H)；1.57(m，2H)；1.25(t，3H)；1.19(m，3H)。(g)类似于实施例(7e)，将1克氨基醇(8f)和0.83克1.1’-羰基二咪唑在10毫升二甲基甲酰胺中反应得到1.2克1-[2-氧代-3-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯黄色油状物。FAB(MH+)418。(h)类似于实施例(7f)，将1.1克乙酯(8g)皂化得到0.61克标题化合物白色粉末。沸点145℃。FAB(MH+)418。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.22ppm(s，1H)；7.90(d，1H)；6.60(d，1H)；4.40(m，1H)；4.30(m，2H)；3.58(m，1H)；3.31(t，1H)；2.92(m，1H)；2.70(t，3H)；2.25(m，3H)；1.81(m，3H)；1.50(m，4H)；1.32(m，4H)。实施例91-{3-[1-(2-苄基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸(a)将8克8-(2-氯-嘧啶-4-基)-1，4-二氧杂-8氮杂-螺[4.5]癸烷(8a)和7.2毫升苄基胺的混合物在150℃加热2小时，然后冷却，与20毫升水混合，水溶液用二氯甲烷萃取3次，每次使用20毫升二氯甲烷。用硫酸钠干燥合并的有机相之后，除去溶剂，剩余物用冷的异己烷洗涤。以该方式得到9.6克苄基-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷-8-基)-嘧啶-2-基]胺黄色粉末。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.85ppm(d，1H)；7.40-7.18(m，5H)；7.15(宽峰s，1H，NH)；6.12(d，1H)；4.45(d，2H)；3.96(s，4H)；3.65(m，4H)；1.61(m，4H)(b)类似于实施例(1b)，由9.6克缩酮(9a)和85毫升6N盐酸在80毫升四氢呋喃中经过20小时的反应时间之后得到10.29克1-(2-苄基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-酮棕色粉末。沸点98-102℃。(c)类似于实施例(7d)，从3.1克酮(9b)，2.5克胺(8e)和4.6克硼氢化三乙酸钠得到3.4克1-{3-[1-(2-苄基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基氨基]-2-羟基-丙基}-哌啶-4-甲酸乙酯黄色油状物。m/e＝496，1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.52ppm(d，1H)；7.10-6.95(m，5H)；6.80(breitess，1H，NH)；5.80(d，1H)；4.15(d，2H)；3.90(m，2H)；3.80(q，2H)；3.39(m，1H)；3.05(宽峰s，1H)；2.75-2.52(m，3H)；2.40(m，1H)；2.25(m，1H)；2.05(m，2H)；1.75(m，1H)；1.55(m，4H)；1.32(m，2H)；0.95(t，3H)；0.88(m，5H)(d)类似于实施例(7e)，将3.4克氨基醇(9c)和2.2克1.1’-羰基二咪唑在20毫升二甲基甲酰胺中反应得到2.3克1-{3-[1-(2-苄基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]-2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸乙酯黄色粉末。沸点122℃。(e)类似于实施例(7f)，将0.26克乙酯(9d)皂化得到0.21克标题化合物白色粉末。沸点125-130℃。FAB(MH+)495。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝7.90ppm(d，1H)；7.39(d，2H)；7.24(m，3H)；6.12(d，1H)；4.68(q，1H)；4.51(d，2H)；4.45(m，2H)；3.85(t，1H)；3.55(t，1H)；3.20(t，1H)；2.85(m，3H)；2.55(m，3H)；2.18(m，3H)；1.75(m，3H)；1.50(m，3H)实施例10根据类似的方法制备下列化合物(a)1-[2-氧代-4-苯基-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸；沸点150℃(分解)；m/e＝464。(b)1-[2-氧代-4-苯基-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-甲酸；沸点77-80℃；m/e＝478。(c)4-羟基-4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-环己烷甲酸；沸点大于250℃；m/e＝403。(d)1-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-羰基]-哌啶-4-甲酸；沸点199℃(分解)；m/e＝508。实施例111-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基甲基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸(a)将4.4克(39毫摩尔)4-氯吡啶和4.4克(39毫摩尔)4-氨甲基哌啶的混合物在150℃油浴温度下搅拌1小时。然后将熔化物溶于水中，用乙醚洗涤，水相用10N氢氧化钠变成碱性，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥萃取物之后除去溶剂，剩下4.4克(59％产率)3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基甲基胺粘性油状物。m/e＝191；1H-NMR(CDCl3)δ＝8.25ppm(d，2H)；6.70(d，2H)；3.90(d分辨好，2H)；2.85(t分辨好，2H)；2.60(d，2H)；1.80(m，4H)；1.55(m，1H)；1.25(q分辨好，2H)(b)类似于实施例(1e)，由2.8克环氧化物(2a)，2.6克胺(11a)和0.5克羰基二咪唑得到1.0克1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基甲基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸乙酯。m/e＝404；1H-NMR(CDCl3)δ＝8.20ppm(d，2H)；6.65(d，2H)；4.65(q，1H)；4.10(q，2H)；3.90(宽峰d，2H)；3.65(m，1H)；3.50(s，1H)；3.35(t，1H)；3.15(d，2H)；2.85(m，4H)，2.60(d，1H)；2.50(m，1H)；2.25(m，2H)；1.80(m，8H)；1.25(t+m，5H)。(c)类似于实施例(1f)，由3.0克乙酯(11b)和12毫升1N氢氧化钠溶液得到1.5克标题化合物白色粉末，其熔点是94-96℃；m/e＝402。1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.10ppm(d，2H)；6.85(d，2H)；4.60(m，1H)；3.95(breitesd，2H)；3.25(dd，1H)；3.05(d，2H)；2.85(m，4H)；2.15(m，3H)；1.75(m，8H)；1.15(m，4H)。实施例121-{2-氧代-3-[2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-乙基]-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸(a)类似于实施例(11a)，由5.7克4-氯吡啶和12.8克4-(2-氨基乙基)哌啶(沸点21100-104℃；通过在150℃和150巴氢气压力下氢化4-(2-氨基乙基)吡啶制备[《美国化学会志》，78，4129(1956)])得到5.2克(51％产率)2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-乙胺。m/e＝205；1H-NMR(CDCl3)δ＝8.20ppm(d，2H)；6.65(d，2H)；3.80(breitesd，2H)；2.75(m，4H)；1.80-1.10(m，9H)(b)类似于实施例(1e)，由1.9克环氧化物(2a)，5.1克胺(12a)和0.5克羰基二咪唑得到0.8克1-{2-氧代-3-[2-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-乙基]-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸乙酯。m/e＝444。(c)类似于实施例(1f)，由0.7克乙酯(12b)和5毫升1N氢氧化钠溶液得到0.4克标题化合物无定形粉末。m/e＝416；1H-NMR(CDCl3)δ＝8.15ppm(d，2H)；6.65(d，2H)；4.60(m，1H)；3.80(宽峰d，2H)；3.55(t，1H)；3.25(m，2H)；2.80(m，6H)；2.55(br，1H)；2.15(m，2H)；1.90-0.80(m，13H)实施例131-{2-氧代-3-[1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸(a)类似于实施例(7b)，由25.6克环氧化物(2a)和39克叠氮化钠得到29克(94％产率)1-(3-叠氮基-2-羟基-丙基)哌啶-4-甲酸乙酯油状物。m/e＝256。(b)类似于实施例(7c)，通过催化还原由29克叠氮化物(13a)得到21.1克(81％产率)1-(3-氨基-2-羟基-丙基)哌啶-4-甲酸乙酯。m/e＝230；1H-NMR(CDCl3)δ＝4.15ppm(q，2H)；3.65(m，1H)；2.95(m，1H)；2.80(dd，2H)；2.65(dd，1H)；2.30(m，7H)，2.05-1.65(m，4H)；1.25(t，3H)。(c)将16.2毫升(150毫摩尔)4-乙烯基吡啶在5.7毫升冰醋酸中的溶液与12.8毫升4-哌啶酮缩乙二醇混合并且在100℃加热3小时。然后用2N氢氧化钠溶液将反应混合物变成碱性，室温下搅拌15分钟，然后与10N氢氧化钠溶液混合以便分离该碱。用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥，通过真空蒸发和硅胶色谱分离，使用异己烷/乙酸乙酯3∶1洗脱得到16.3克(66％产率)8-(2-吡啶-4-基-乙基)-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.50ppm(d，2H)；7.15(d，2H)；3.95(s，4H)；2.75(m，2H)；2.55(m，6H)；1.75(dd，4H)。(d)类似于实施例(1b)，从12.4克缩酮(13c)得到10.2克(100％产率)1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶-4-酮。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.50ppm(d，2H)；7.15(d，2H)；2.75(m，8H)；2.45(t，4H)(e)类似于实施例(7d)，从2.1克胺(13b)和1.9克酮(13d)得到0.9克1-{2-羟基-3-[1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶-4-基氨基]丙基}-哌啶-4-甲酸乙酯。1H-NMR(CDCl3)δ＝8.50ppm(d，2H)；7.15(d，2H)；4.10(q，2H)；3.80(m，1H)；2.90(m，4H)，2.75(m，4H)；2.55(m，4H)；2.30(m，4H)；2.05(m，2H)；1.85(br，d，4H)；1.75(m，2H)；1.40(m，2H)；1.25(t，3H)(f)类似于实施例(7e)，由2.6克氨基醇(13e)和1.3克羰基二咪唑得到1.7克1-{2-氧代-3-[1-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌啶-4-基]-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸乙酯油状物。m/e＝444；1H-NMR(CDCl3)δ＝8.50ppm(d，2H)；7.15(d，2H)；4.60(m，1H)；4.15(q，2H)；3.70(m，1H)；3.55(t，1H)；3.30(t，1H)；3.05(br，d，2H)；2.80(m，4H)；2.60(m，4H)；2.20(m，5H)；1.80(m，8H)；1.25(t，3H)。(g)类似于实施例(1f)，由1.7克乙酯(13f)和5.2克1N氢氧化钠溶液得到1.2克(75％产率)标题化合物无定形粉末。m/e＝416；1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.20ppm(d，2H)；7.05(d，2H)；4.40(br，t，1H)；3.30(m，2H)；2.95(t，1H)；2.75(br，d，2H)；2.55(m，4H)；2.25(m，4H)；1.80(m，5H)；1.55(m，2H)；1.35(m，6H)。实施例14药理学数据试验将微滴定板用2微克/毫升分离的活化的GpIIb/IIIa受体覆盖过夜。经过数次洗涤步骤除去未结合的受体之后，板表面用1％酪蛋白屏蔽保护并且再次洗涤。以所需的浓度加入试验物质，然后将板培养10分钟同时在线性摇摆器中摇动。向其中加入GpIIb/IIIa受体血纤维蛋白原的普通配体。培养1小时之后，经过数次洗涤步骤除去未结合的血纤维蛋白原，在ELISA读数器中通过在405纳米处测定由过氧化物酶共轭的单克隆抗体引起的光密度变化测定结合的血纤维蛋白原。血纤维蛋白原-GpIIb/IIIa相互作用的抑制导致低的光密度。通过利用浓度-效果曲线测定IC50值。参考文献GpIIb/IIIa血纤维蛋白原ELISA是试验的一种改进，该试验在下列参考文献中描述Nachman，R.L.&Leung，L.L.K.(1982)Complexformationofplateletmembranegly-coproteinsIIbandIIIawithfibrinogen.J.Clin.Invest.69263-269Wright，P.S.eta1.(1993)AnechistatinC-terminalpeptideactivatedGpIIbIIIabindingtofibrinogen，fibronectin，vitronectinandcollagentypeIandtypeIV.Biochem.J293∶263-267。表</tables>权利要求1.通式I化合物、它们的构型异构体和可药用盐其中X，Y和Q各自独立地表示氮或CH，W表示氢或NR0R00，Z表示氮，CH或C-OH，A，E和G各自独立地表示化合价键或亚烷基链-(CH2)n，B表示化合价键，在Z等于N的情况下也表示羰基，D表示以-(CHR3)m-COO-或＝CR3-COO-形式的侧链，n表示1-5，m表示0，1，R1，R2各自独立地表示氢，低级烷基或芳基或者它们一起形成五元或六元碳环，R3表示氢或基团-OR5或-NR6R7，R4表示氢或基团-OR5，R5表示氢，低级烷基，芳基或芳烷基，R6表示氢，低级烷基或芳烷基，R7表示氢，低级烷基，芳烷基，酰基，烷基磺酰基或芳基磺酰基，R0，R00各自独立地表示氢，低级烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，酰基或选择性取代的碳环或杂环，或者与它们键链的氮一起形成选择性取代的五元或六元环，这些环还可以含有1-3个其他杂原子，或者它们表示R000表示氢，低级烷基，芳烷基或基团NHR0000，R0000表示氢，低级烷基，芳烷基，酰基，烷基磺酰基或芳基磺酰基。2.根据权利要求1的通式I化合物，其中n是1，2或3。3.下列化合物、它们的构型异构体和可药用盐1、1-[(5S)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，2、1-[(外消旋)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，3、{1-[(外消旋)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-亚基}-乙酸，4、{4-羟基-1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-基}-乙酸，5、1-[4-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，6、1-[2-氧代-3-(1-嘧啶-4-基-哌啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，7、1-{3-[1-(2-苄基氨基-嘧啶-4-基)-哌啶-4-基]2-氧代-噁唑烷-5-基甲基}-哌啶-4-甲酸，8、1-[2-氧代-4-苯基-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，9、4-羟基-4-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-环己烷甲酸，10、(5S)-1-[5-甲基-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，11、1-[2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-4-(3-三氟甲基苯基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸，12、1-[4-(4-氯苯基)-2-氧代-3-(3，4，5，6-四氢-2H-[1，4’]联吡啶-4-基)-噁唑烷-5-基甲基]-哌啶-4-甲酸。4.一种药物组合物，其含有至少一种根据权利要求1-3之一的式I化合物和普通载体和助剂。5.根据权利要求1-3之一的物质用于生产治疗由于血小板凝集引起的疾病的药物的用途。全文摘要本发明涉及新的噁唑烷酮衍生物,它们的制备方法以及含有这些物质的药剂。本发明涉及通式Ⅰ化合物,其中的符合具有如权利要求书中含义。文档编号C07D413/14GK1195348SQ96196744公开日1998年10月7日申请日期1996年7月4日优先权日1995年7月7日发明者C·特塞拉基迪斯,W·谢弗,L·德尔格,W－G·弗里贝尔,A·埃斯魏因申请人:曼海姆泊灵格股份公司