专利名称：作为神经激肽拮抗剂的哌嗪子基衍生物的制作方法
背景技术：
本发明涉及一类用作神经激肽拮抗剂的化合物。特别是，它们可以是神经激肽-1受体(NK1)拮抗剂。有些化合物可以是神经激肽-1受体(NK1)拮抗剂和神经激肽-2受体(NK2)拮抗剂，即NK1/NK2双重受体拮抗剂。还有些化合物可以是神经激肽-2受体(NK2)拮抗剂。有些化合物可以是神经激肽-3受体(NK3)拮抗剂。
神经激肽受体存在于哺乳动物神经系统和循环系统及外周组织中，因而与各种生物过程有关。因此，神经激肽受体拮抗剂可用于治疗或预防各种哺乳动物疾病，例如肺部疾病如哮喘、咳嗽、支气管痉挛、慢性阻塞性肺病和气道反应过度；皮肤病和搔痒，例如特应性皮炎及皮肤风团和发红；神经原性炎症疾病如关节炎、偏头痛、感受伤害；中枢神经系统疾病例如焦虑症、帕金森病、运动障碍和神经病；惊厥性疾病、肾病、尿失禁、眼炎、炎性疼痛；以及饮食紊乱例如进食抑制、过敏性鼻炎、牛皮癣、舞蹈病、抑郁症及各种肠胃疾病例如节段性回肠炎。
特别是，有报道称NK1受体与微脉管漏和粘液分泌有关，而NK2受体与平滑肌收缩有关，因而，NK1和NK2受体拮抗剂特别适用于治疗和预防哮喘。
另外，NK3受体拮抗剂特别适用于治疗和预防哮喘，炎症疾病如眼炎、过敏性鼻炎、皮肤风团和发红、牛皮癣、特应性皮炎，CNS疾病如焦虑症和帕金森病。
发明概述本发明涉及下式化合物或其对映异构体或其药物上可接受的盐
各X独立地是O、(H，H)、NRd或S；n是0-2；u是0-2；l是0-2；m是1，和y是1-3；或者m是2，和y是0；并且条件是在下式中不多于一个Rc不是H，
基团各Rc独立地是H、C1-C6烷基、-(CH2)n1-R4(其中n1是1-6)；Rd独立地选自H、C1-C6烷基、CN、ORa、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R4是-ORa、SRa、
Rc＇是H、C1-C6烷基或(CH2)nORa，条件是不多于一个Rc＇不是H；各Ra和Rb独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；条件是，当R4是
时，Ra不是H；或者当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，则Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4-7元环；其中各R1和R2独立地是H、C1-C6烷基、CF3、C2F5，Cl，Br，I，F，NO2，ORa，CN，NRaRb，
-SRa，和
并且在
或
中Ra不是H；或者当R1和R2在环上相邻碳原子上时，它们可以形成
其中n＇是1或2；并且各R3独立地是H、C1-C6烷基、CF3，C2F5，
Cl，Br，I，F，ORa，OCF3，或苯基；Ar1是杂芳基或取代的杂芳基，
或者Q是N或CH；Ar2是杂芳基或取代的杂芳基；
或
Z是
或
m1＝0-1；m2＝1-2；n3是0-4；Rg是-ORa，条件是Ra不是H；芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-NRaRb、-O-(CRa，Rb)n7-芳基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的芳基、-O-(CRa，Rb)n7-杂芳基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的杂芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-杂芳基、-NRa＝(CRa，Rb)n7-取代的杂芳基、-O-(CRa，Rb)n7-杂环烷基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的杂环烷基、-NRa-(CRa，Rb)n7-芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-杂环烷基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的杂环烷基；n7是0-4；各Re和Rf独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、烯丙基；或者Re和Rf还可以与它们所连接的碳原子一起形成羰基，条件是，不多于一个羰基在下式中；
n5是1-2；各R5独立地选自H、OH、
、C1-C6烷基、(CH2)n1-R4(其中n1是1-6)，条件是，当n1是1时，R4不是OH或NRaRb；条件还有，当n5是2时，R5是C1-C6烷基，并且两个R5可以与它们所连接的氮原子一起形成四价盐；R6是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，
或
其中X3是(H，H)、O、NRd或S；或者当n3是0-4时，R6是杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基；当Re、Rf与它们所连接的碳原子一起形成羰基并且n3是1时，R6还可以是-ORa，其中Ra不是H，或者R6是-NRaRb、-O-(CRa，Rb)n7-杂芳基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的杂芳基、-O-(CRa，Rb)n7-杂环烷基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的杂环烷基、-O-(CRa，Rb)n7-芳基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-杂芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的杂芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-杂环烷基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的杂环烷基，其中Ra和Rb各自独立地选自H和C1-C6烷基。
除非另有说明，上式中所有可变基团例如Z、R1、R2和R3均具有相同含义。
本发明优选化合物是其中各X是O或(H，H)并且至少一个X是O的式I化合物。
本发明优选化合物还有其中两个X均是O的式I化合物。
本发明优选化合物还有其中l是0，m是1和y是1-3的式I化合物。
本发明优选化合物还有其中n是1和u是0的式I化合物。
本发明优选化合物还有式I化合物，其中Ar1是
其中Q是N或CH；各X1独立地是O、S或NRa；各X2独立地是CH或N；和n4是0或1。优选的化合物还有式I化合物，其中Ar2是
或者优选的化合物还有式I化合物，其中Z是
优选的化合物还有式I化合物，其中Z是
优选的化合物还有式I化合物，其中Z是
优选的化合物还有式I化合物，其中Z是
其中Rg是-ORa、-NRaRb和-O-(CRa，Rb)n7-杂芳基，条件是，当Rg是-O-(CRa，Rb)n7-杂芳基时，Ra和Rb各自独立地选自H和C1-C6烷基；n7是0-4。
优选的化合物还有式I化合物，其中两个X均是O；l是0；m是1；y是1-3；n是1；u是0；Ar1是
Ar2是
其中n4是0或1，Z如式I中定义，当Re、Rf是H、C1-C6烷基、烯丙基时，n3是0-4和R6是
或者Re和Rf与它们所连接的碳原子一起形成羰基，n3是1和R6是-O-(CRa，Rb)n7-L，其中L是
还优选的化合物是式II化合物
其中Rc是H；m是0或1；y是1-3；Ar1和Ar2两者均是
R6是
或者Re和Rf与它们所连接的碳原子一起形成羰基，n3是1和R6是-O-(CRa，Rb)n7-L，其中L是
还优选的化合物是式II化合物
其中Ar1和Ar2两者均是
优选的化合物还有式III化合物
其中Ar1和Ar2两者均是
本发明实施例化合物为下式化合物或其对映异构体或其药物上可接受的盐
本发明还涉及一种药物组合物，所述组合物含有与药物上可接受的载体结合的治疗有效量的式I化合物。
本发明还涉及一种诱导神经激肽拮抗作用的方法，该方法包括给需要该作用的哺乳动物施用神经激肽拮抗有效量的式I化合物。
本发明还涉及一种治疗下述疾病的方法，所述疾病有慢性气道疾病如哮喘和过敏；炎症疾病例如肠炎、牛皮癣、纤维织炎、骨关节炎和风湿性关节炎；偏头痛；中枢神经系统疾病例如抑郁症、精神病、痴呆和早老性痴呆；唐氏综合征；神经病；多发性硬化；眼病；结膜炎；自身免疫性疾病；移植物排异反应；全身性红斑狼疮；腺体疾病例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎；膀胱功能性疾病；循环疾病如心绞痛；雷诺病；咳嗽和疼痛。特别是，本发明还涉及一种治疗哮喘的方法，该方法包括给需要此种治疗的哺乳动物施用抗-哮喘有效量的式I化合物。
发明详述本文所用术语烷基是指含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。碳原子数可以被指定，例如“C1-C6烷基”表示含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃。
术语C3-C6环烷基是指含有3-6个碳原子的环烷基，即环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语链烯基是指含有2-6个碳原子的直链或支链饱和链烯基。碳原子数可以被指定，例如“C2-C6链烯基”表示含有1-6个碳原子的直链或支链链烯基。
术语链炔基是指含有2-6个碳原子的直链或支链链炔基。碳原子数可以被指定，例如“C2-C6链炔基”表示含有2-6个碳原子的直链或支链链炔基。
本文所用术语，深实线
表示在纸面上方的化学键，虚线
表示在纸面下方的化学键。
本文所用术语，例如
表示R1、R2和R3可在上述萘基中的任何一个环上。
在本发明式I化合物中存在不对称中心，因此，式I化合物包括立体异构体。
所有这些异构体及其混合物均包括在本发明范围内。除非另有说明，本发明所述制备方法可制得包括所有可能异构体结构的产物，尽管可以理解的是根据立体化学结构其生理反应各不相同。所述异构体可经常规方法分离，例如分级结晶法、制备薄层法和硅胶、氧化铝或反相载体柱色谱法或者HPLC(高效液相色谱法)。
如果适宜，通过衍生法或与光学纯试剂形成盐，随后用上述其中一种方法进行分离，可分离得到非对映体。另外，通过在手性载体上进行色谱分离可分离得到非对映体。
所述式I化合物可以非溶剂化物以及溶剂化物形式存在，包括水合物，如半水合物。通常，与药物上可接受的溶剂例如水、乙醇等形成的溶剂化物相当于与本发明目的相适宜的非溶剂化物。
其中含有碱性基团例如-CH2NH2的式I化合物可形成药物上可接受的盐。所述优选的药物上可接受的盐是通过向本发明适宜化合物中分别加入化学计算量的无机酸或有机酸形成的无毒酸加成盐，所述无机酸例如HCl、HBr、H2SO4或H3PO4，所述有机酸例如乙酸、丙酸、戊酸、油酸、棕榈酸、硬脂酸、月桂酸、苯甲酸、乳酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、琥珀酸等。
常规制备方法本发明所述化合物可通过下述其中一种常规方法制备。本文所用RT表示室温。除非另有说明，所述结构式中各可变基团如上定义。下文所述方法和实施例中所用原料和试剂是公知的或者可经公知方法制备。
本文所用术语“取代的苯基”是指
其中R1、R2和R3如上定义。
“取代的”是指如上所述被R1、R2和/或R3取代。
“芳基”是指苯基、萘基、茚基、四氢萘基、2，3-二氢化茚基、蒽基或芴基。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。
“杂环烷基”是指含有1-3个独立地选自-O-、-S-和-N(R6)-的杂原子、而其他环原子为碳原子的4-至6-元环。杂环烷基的实例有四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。
“杂芳基”是指含有1-3个独立地选自-O-、-S-和-N＝的杂原子的5-至10元单芳环或苯环稠合的芳环。单环杂芳基的实例有吡啶基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哌嗪基和三唑基。苯环稠合的杂芳基的实例有喹啉基、硫杂萘基和苯并呋咱基。还包括含氮杂芳基的N-氧化物。包括所有的位置异构体，例如1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
当R2和R3取代基形成环并且存在其他杂原子时，所述环不包括相邻的氧和/或硫原子或者三个相邻的杂原子。所形成的典型的环有吗啉基、哌嗪基和哌啶基。
本文所用术语“BOC”是指叔丁氧羰基。
本文所用术语“Ph”是指苯基。
本文所用术语“RT”是指室温。
本文所用术语“平行合成”是指作为一批反应之一的单个化合物的合成，例如，在每一容器中除了使用不同试剂外，通常仅用一种物质进行的20、30或者甚至100个相同的反应。在任何一系列平行反应中，此类试剂通常是在这种情况下相同的一类试剂，可以是羧酸或者有机胺。除了所用的简化的处理方法以外，通常如果适宜，可简单地用酸或碱洗涤，然后用水洗涤，每一个反应中所用条件与实施例中所述相同。所述产物是否存在可通过用公知的产物作参照标准经薄层色谱法(TLC)进行监测。通常，可进一步用HPLC/MS结合进行定性。在进行生理试验之前，对这些产物无需进行进一步纯化。
本文所用术语Rc和Rc＇各自独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6链炔基、未被取代的或取代的苯基和未被取代的或取代的苄基。
下述方法中所述原料或者是公知的或者可以按照公知方法制得。特别是，下列化合物是公知的或者可以按照公知方法制得二胺A、式A、VI、VIII、X、XI、XIV、XVIII、XIX、XXa、A＇、XXV和Z-H化合物以及式XI酯和下式化合物
烷基。
方法1 若基团Ar2是不带I或Br取代基的芳基，则，下述方法可用于制备有用的中间体(IV)
于无水醚溶剂例如THF中，将2-氯吡嗪与芳族格氏试剂进行过渡金属催化偶合反应，得到式II＇芳基取代的吡嗪。所示催化剂[1，2-二-(二苯基膦基)乙烷]氯化镍II是本转化反应的优选试剂。当Ar2不带有卤素取代基时，优选是在乙酸溶剂中，利用例如乙酸钯，经催化氢化将式II＇化合物还原，使得优选还原所述吡嗪环，使芳环未被还原，即得到式II化合物。同样，于醇溶剂例如甲醇中，在加入或者没有加入少量乙酸(1-5当量)的情况下，也可用10％Pd-碳(Pd-C)进行。对于此反应，反应时间约为1-24小时足矣，优选的是反应于室温或略高(最高至约50℃)的温度下并在1至约6个氢气压下进行。
即使基团Ar2含有卤原子，在醚溶剂例如乙醚、THF或二甲氧基乙烷(DME)中，通过用强氢化物离子供体优选氢化锂铝(LAH)或二异丙基氢化铝(DIBAL-H)进行还原，也可由式II＇化合物制得式II中间体。
在低温条件下，将式II化合物选择性烷基化是可能的。因此，将式II化合物与式III取代的芳基-烷基卤化物(其中l是0-2)反应，可形成式IV4-取代的衍生物。适宜的反应条件包括于低温下利用例如CH2Cl2的卤代试剂。适宜的温度为由-78℃开始，如几小时后反应还未完成，可令反应混合物逐渐温热至室温。所述反应可通过加入等当量的有机碱例如三乙胺和二异丙基乙基胺(Hünig碱)催化进行。
方法2 若基团Ar2在芳环上含有1个或多个卤原子并且其它基团如方法1所述，则优选另一种制备式IV化合物的方法。而且，此方法可用于制备其中l是0-2的式IV化合物。于醇溶剂例如甲醇中，优选在约-10℃下，优选用BOC酸酐或其他可引入叔丁氧羰基保护基的公知试剂将式(A)二胺进行单保护，生成式V化合物。
用式VI醛可将这些化合物进行还原性胺化反应，生成式VII胺。(在本文结构式(A)、(V)、(VII)和(IX)中，Rc可以键合到两个氮原子之间的任何位置。在下述如(IVA)的环状结构中，Rc可以键合到被碳原子占据并且于两个氮原子之间的任何可利用的环位置。)此类反应适宜的反应条件包括利用醇溶剂，优选甲醇或2，2，2-三氟乙醇，用弱有机酸例如乙酸调至弱酸性，并用公知的有利于还原性胺化反应的还原剂，优选氰基硼氢化钠，NaBH3CN。
于醚溶剂例如THF中，在有机碱例如二异丙基乙基胺(也称为Hünig碱)存在下，将式VII化合物与式VIIIα-卤代酮(其中优选地是，除了可能是任何要求保护的芳环以外，Ar2任选表示卤代芳环)反应，生成式IX中间体。
利用适宜的酸催化剂例如三氟乙酸脱除BOC保护基，随后在例如上述制备式VII化合物所述的反应条件下，进行分子内还原胺化，得到式IVA化合物。
方法3 另一种制备其中l是0-2的本发明化合物的方法如下文所述。将式X的N-被保护的氨基酸(其中Ar2如上定义)与氨基酸酯衍生物
(R＇是C2-C4烷基，优选的是式XI的乙基酯，在本文分子式中Et是指乙基)进行常规偶合反应，得到式XII二肽。尽管也可以使用其他保护基，但适宜的保护基是BOC。也可以使用其他氨基酸酯。可以适用的常规偶合反应方法例如在非羟基溶剂例如CH2Cl2、DMF或者上述两种溶剂的混合物中，用N-羟基苯并三唑(HOBT)和水溶性碳化二亚胺例如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺(DEC)。根据所述产物不同，所述反应优选在室温或低于室温下，进行1-40小时完成。
在常规条件下脱除保护基，随后用碱处理所述产物，环合形成式XIII二酮哌嗪。脱除例如BOC基团的适宜条件是公知的并且包括用三氟乙酸(TFA)进行催化。环合反应适宜的碱为于作为溶剂的醇中的所述醇碱金属盐，例如可以使用乙醇钠的乙醇溶液。所述温度优选的室温附近，可以略高或略低，范围在0℃至约40℃。所述反应通常在几小时内完成，适宜的反应时间为1-24小时。
优选地用强氢化物试剂例如LAH或二(2-甲氧基乙氧基)氢化铝的甲苯溶液(也称作Red-Al)或者BH3.S(CH3)2复合物，可将式XIII二酮哌嗪还原成式II化合物。由于所述反应在升高的温度，约50℃至约110℃，优选约90℃下进行，因此此反应适宜的溶剂为DME和高沸点醚。
另外，由下述反应路线也可制备式II化合物(J.Med.Chem.，9，191(1966))。本文中，L是任何容易得到的酯残基例如C1-C7烷基，更优选人甲基或乙基。
用上述方法1或下述方法6可将式II化合物转变成式IV化合物。
方法4 经上述任一方法制得的式IV或IVA中间体还可进一步进行如下处理。式IVA化合物可用于下述反应路线中。将式IVA化合物与活化卤代-酸，通常为式XIV酰卤(其中Hal表示Cl、Br或I)反应，得到式XV酰化衍生物，即m是1的式I化合物。用于处理所生成的氯化氢的有机碱，适宜的是三乙胺(TEA)和Hünig碱。适宜的反应介质为卤代溶剂例如二氯甲烷和氯仿。所述反应优选在低温下，至少在开始时是在低温下进行。适宜的温度在-50℃至-80℃范围内。反应后，如果需要，可将混合物温热至约室温，以确保反应完成。
将式XV卤代酰胺与式Z-H胺反应，生成式XVI产物，其为其中X是O和m是1的本发明化合物。式XVI化合物被修饰后，可由式IVA及IV化合物制得这些产物。此反应适宜的溶剂有卤代烃例如二氯甲烷，而所存在的有机碱可吸收所生成的H-Hal。适宜的碱包括Hünig碱。所述反应于室温或室温附近温度下进行，适宜的温度通常在0℃-40℃范围内。反应在1-48小时内完成。
方法5 在控制反应条件的情况下，通过还原可将其中y≠0的式XVI化合物转变成其他本发明式XVII化合物。
进行此转变反应的适宜还原剂包括硼烷-甲硫醚复合物以及其他低选择性试剂例如乙醚中的LAH(假定不存在与LAH反应的其他基团)，Red-Al和二硼烷/醚。硼烷-甲硫醚复合物还原式XVI化合物的有效温度在室温至所述试剂的THF溶液的回流温度(约80℃)范围内。
方法6 通过与式XIX酸偶合，可将式XVIII中间体选择性酰化。可使用常规偶合方法，例如在非羟基溶剂如CH2Cl2中，于起始温度约为-20℃下，用HOBT、水溶性碳化二亚胺如DEC和有机碱如三乙胺进行。可令混合物温热至室温，使反应完成，所述反应产物为式XX酰胺。
用式XIV酰卤可进一步将式XX化合物酰化。所述反应可在卤代溶剂例如二氯甲烷或相似溶剂中，优选约-78℃下进行1-12小时。在所述反应中可用有机叔胺吸收所生成的H-Hal。适宜的胺包括三乙胺和Hünig碱。本文所述Hal是指Cl、Br或I。
无需分离，可用式XXI化合物(即m是1，y＝1-3，l＝0-2的式I化合物)进一步进行反应。于-78℃或约-78℃下，向混合物中再加入有机碱如Hünig碱，随后加入Z-H。通过将反应温热至室温过夜，使反应完成，经后处理和常规方法纯化后，得到式XXII化合物。
在控制反应条件下，经还原，可将其中y＝1-3的式XXII化合物转变成其他的式XXIII产物。
进行此转变反应的适宜还原剂包括硼烷-甲硫醚复合物以及其他低选择性试剂例如于乙醚或其他非反应溶剂中的LAH、Red-Al和二硼烷。于所述溶液的回流温度下，即80℃下，用THF中的硼烷-甲硫醚复合物，根据确切的反应物所述反应可在约2-48小时内完成。
所述烷基化反应中的某些反应物Z-H是通过起初将二氨基化合物(A)转变成t-BOC保护的衍生物(B)，随后用适宜的催化剂如Pd(OH)2进行氢化除去苄基，生成t-BOC保护的衍生物(C)合成得到的。根据此反应中的试剂，随后对(C)的处理可通过烷基化或者还原烷基化来完成。
例如在甲醇中并且在NaBH3CN存在下，在还原胺化条件下，将中间体(C)与醛或酮(D)反应，足量AcOH(乙酸)的存在可令反应以适宜的速度进行，生成胺(E)，于二噁烷中用4N-HCl可由其上脱除t-BOC基团，随后碱化例如用NaOH水溶液，得到式(F)化合物。
经过用卤化物衍生物(G)(其中“Hal”是Cl、Br或I)进行烷基化，可由(C)制得同样的产物(Ea)。对于例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯试剂也可能是其他活性离去基团。优选试剂是伯衍生物，但是通常仲衍生物对于所述反应的进行也是可以接受的。
烷基化产物(Ea)可如上所述进行处理，生成试剂(Fa)，其是可用于将式XXI化合物转变成式XXII化合物的Z的一种优选形式。
所述中间体(C)(下文所述)也可经酰化进行修饰，例如用式(H)酰卤处理，生成中间体(I)，其中n3≠0。如上所述，脱除BOC保护基，得到胺(J)，其是Z的一种优选形式。如上所述，其可用于将式(XXI)化合物转变成本发明化合物。
方法6a 对于基团Z中某些可变基团的有用中间体是所述化合物(K)。其可以由(XXI)和被保护的胺(L)制得。此方法中的原料是N-BOC保护的胺(M)，所述胺(M)可经常规方法转变成(L)，上述常规方法包括于吡啶中用羟胺盐酸盐形成肟，随后于乙醇溶液中用阮内镍进行氢化还原。在上述条件下，由(K)上脱除保护基，得到胺(N)。
于酰化条件下利用此中间体，在控制反应条件下，在所述环氮原子上进行反应，生成例如(O)产物。例如在与上述用水溶性碳化二亚胺试剂进行反应所述基本相同的反应条件下，既可以用酰卤，也可以用羧酸进行偶合反应。
有时，所述原料(N)以盐的形式获得，例如盐酸盐。此时，需要加入有机叔胺碱例如Hünig碱，以生成游离胺。
例如，(N)的烷基化反应可用适宜的含卤素试剂来完成，生成(Q)。例如试剂(G)可用于此转变反应。
在某些情况下，-C(Re)(Rf)-基团中其中之一可以是羰基，除了羰基中的碳不能直接与所述氮原子相连以外，这时因为这类产物是如上所述的酰胺类化合物。
在某些情况下，特别是当直接与环氮原子相连的碳原子上的基团Re和Rf中至少一个是H时，还原烷基化反应可如上所述进行，生成本发明所述化合物(R)。此转变反应中所用试剂为(D)，醛(当Re＝H时)或酮。
方法7 由方法6获得的式XX酰化衍生物可被还原成式IVA饱和烷基链衍生物。
此转变反应与方法6中将式XXII化合物转变成式XXIII化合物所述方法相同。所述试剂优选的是硼烷-甲硫醚复合物。
如上所述，式IVA化合物可被转变成式XVI目的化合物。
生成式(XXII)的另一种方法是用化合物(XVIII)作原料。首先，与胺保护基试剂，优选BOC酸酐进行反应，生成式XXVIII的N-叔丁氧羰基衍生物。
如上所述，优选地是反应是在除了Ar2基团之外的氮原子上进行。将此中间体与式(XIV)试剂如上所述进行反应，得到卤代-衍生物(XXIX)。同样如上所述，将(XXIX)与Z-H反应，生成中间体(XXX)，其可被脱保护，生成产物(XXXI)。适宜的试剂包括三氟乙酸和HCl。
在如上所述偶合反应条件下，将(XXXI)与羧酸(XIX)反应，得到式(XXII)产物。
方法7a 其中侧芳基Ar2、或侧芳基Ar2及其侧链位于式XXII化合物的其他环位上的本发明化合物(即下文所述式C化合物)，可用方法7中所得式XXVIII化合物作原料制备。于常规偶合反应条件下，例如于CH2Cl2中利用HOBT、Et3N和DEC，将式XXVIII化合物与酸
偶合，生成中间体(A)。于常规条件下，脱除t-BOC或其他保护基，得到游离胺(B)。如方法7中所述，将(B)酰化并进一步与Z-H反应，可将(XX)经(XXI)转变成(XXII)，生成本发明化合物(C)。
方法8 一种用如上制备的式(XX)化合物向本发明化合物侧链上引入基团Rc的方法。可将其与式(XXXII)适宜保护的氨基酸衍生物(其中用t-BOC基团作为代表性保护基)偶合。优选使用相对活性的偶合剂例如式(XXXIII)BOP-Cl并于本领域技术人员公知的常规偶合反应条件下进行反应。适宜的反应条件包括用CH2Cl2和/或DMF作溶剂，用三乙胺或Hünig碱，温度为0℃至室温之间。常规处理后，得到式(XXXIV)被保护的中间体。
对于(XXXIV)，其中N-保护基为t-BOC，可用常规条件脱除此保护基，得到游离胺功能基。通常利用各种浓度的CF3CO2H的CH2Cl2溶液。在对于某些反应物，更好地是使用稀溶液(例如2N)，而在其他一些情况下，可能有必要使用更浓的溶液，甚至纯TFA。另外，也可以使用其他N-保护基并可用本领域公知方法脱除。例如，当用N-Cbz时，其既可以在酸性条件下脱除，也可以在氢解条件下脱除。结果脱保护后，得到式(XXXV)胺中间体。
然后经还原烷基化，可将式(XXXV)中间体转变成本发明化合物。
用醛或酮向所述分子中引入基团Z，其中上述基团存在于于式(XXXV)氨基键合的碳原子上。此类中间体的一个实例为式(XXXVI)化合物。
反应后，此基团变成本发明化合物中的Z基团，即，如下文所述式(XXXVII)化合物中所示的“Y-NH”基团等同于本发明概述中所述“Z”基团
此还原胺化反应条件是本领域公知的并且例如在加入几当量乙酸的情况下，于MeOH中用NaBH3CN进行。通常，所述反应是在室温下进行并令其反应过夜。
用常规方法，例如用H2O分解过量试剂并用有机溶剂例如CH2Cl2或Et2O和CH2Cl2的混合物萃取产物，进行产物的分离。
利用上述相似的方法或者本领域技术人员公知的方法，可制得所有本发明式I化合物。例如，可获得其中Rc基团在所述哌嗪环上各不同位置上的本发明式I化合物。
式I化合物的体外和体内活性可用下述方法测定。
体外鉴定NK1活性的方法评价试验化合物抑制NK1激动剂P物质对分离的豚鼠输精管的活性的能力。由雄性Hartley豚鼠(230-350g)身上分离出新切除的输精管并悬浮于温热至37℃的含有Kreb’s Henseleit溶液的25ml组织浴中，不断充入95％O2和5％CO2气。将组织调至0.5g并令其平衡30分钟。以可以引起组织样品收缩至最大容量的80％的强度每60秒钟用电场刺激器(GrassS48)刺激输精管。用Grass力位移换能器(Grass force displacementtransducer)(FTO3)和Harward电记录仪等量记录所有反应。P物质可抑制电场刺激-诱导的豚鼠输精管的收缩。在未配对试验中，将所有组织样品(对照或药物处理的)与累计浓度(1×10-10M-7×10-7M)的P物质相接触。对分离的组织样品仅给出试验化合物浓度的单一对数值并在作P物质浓度-应答曲线之前，先平衡30分钟。对于每一药物试验，每一对照和每一药物浓度使用至少5个分离的组织样品。
P物质的抑制作用通过其浓度-应答曲线的右向位移来说明。这些位移可用于测定pA2值，pA2值的含义是指用于引起一个选定应答的激动剂两倍大所需抑制剂摩尔浓度的负对数。此值用于测定拮抗剂的相对效力。分离的仓鼠气管NK2试验C.A.Maggi等人在Eur.J.Pharmacol.166(1989)435和J.L.Ellis等在J.Pharm.Exp.Ther.267(1993)95中公开了对于NK2单受体试验条件下，仓鼠气管对神经激肽激动剂应答的一般方法和特点。
用建立在Graphtec Linearcorder Model WR 3310之上的与Buxco电子前置放大器相连的Grass FT-03力位移换能器制成连续等强度监测仪。
猛击喂养至体重120-200g的雄性Charles River LAKLVG(SYR)仓鼠头部，使其晕倒，在证实其角膜反射丧失后，经胸廓切开术处死仓鼠并切开心脏。取颈部气管切片至室温下的Krebs缓冲液(pH7.4)中，充入95％O2-5％CO2气并清除粘连组织。将所述切片切成两个长3-4mm的环形切片。将气管环悬挂于换能器上并用不锈钢钩和6-0丝线固定于15ml带水套的器官浴中，器官浴中装有Krebs缓冲液(pH7.4)，保持温度在37℃并不断充入95％O2-5％CO2气。开始时，将气管环加1.0g张力并与1μM NKA激发剂一起平衡90分钟，进行清洗和复原循环共4次。用赋形剂预处理30分钟后，累积加入不断增加的NKA剂量(最终浓度为3nM-1μM，每次加入间隔为5分钟)。获得最后NKA应答后，清洗并复原15分钟。在用试验化合物或其赋形剂预处理30分钟后，累积加入不断增加的NKA剂量(如果需要，最终浓度达到3nM-10μM。每次加入间隔为5分钟)。最终NKA应答后，施用1mM氯化铵甲酰胆碱激发剂，得到每一个组织样品的最大张力应答。
相对基线记录笔的正向位移记作组织样品对NKA的应答并与标准重量相比，转变成克张力。应答用最大组织样品张力的百分比为标准，由对照和NKA处理剂量的应答，计算得到NKA的ED50值并进行比较。当筛选浓度为1μM(即pA2≥＝6.0)时，试验化合物的激动剂量比≥2，则认为有显著活性。进而，由所得活性物的剂量应答数据可计算得到更为明显的pA2评价结果。如果数据够用的话，pA2既可用Furchgott(其中pA2＝-log Ki，R.F.Furchgott，Pharm.Rev.7183)所述Ki评价进行计算得到，也可用Shild Polt Analysis(O.Arunlakshana & H.O.Shild，Br.J.Pharmacol.1448)进行计算得到。
NK1拮抗剂对P物质诱导的豚鼠气道微脉管漏的影响所述试验在体重为400-650g的雄性Hartley豚鼠身上进行。给所述动物随意喂食或喂水，经腹膜内注射dialurethane(含0.1g/ml二丙烯巴比土酸、0.4g/ml乙脲和0.4g/ml乌拉坦)，使动物麻醉。在紧挨喉的下端，在气管内插入插管并用Harvard嚼式呼吸器给动物供气(VT＝4ml，f＝45次呼吸/分钟)。在颈静脉插入插管，供注射药物使用。
用Evans蓝染色法(Danko，G.等人，Pharmacol.Commun.，1，203-209，1992)测定气道微脉管漏(AML)的情况。静脉内注射Evans蓝(30mg/kg)，1分钟后，静脉内注射P物质(10μg/kg)。5分钟后，打开胸廓并将钝头的13-号(13-guage)针通过主动脉。在右心房作一个切口，经主动脉导管用100ml生理盐水冲洗，将血液清除。整个取出肺和气管，然后将气管和支气管用滤纸吸干并称重。在带有塞子的试管中，通过将组织样品在37℃下于2ml甲酰胺中孵育18小时，萃取Evans蓝。在620nm下测定甲酰胺萃取液的染料吸收率。用内插法，由甲酰胺的范围为0.5-10μg/ml的Evans蓝标准曲线计算染料量。染料浓度用湿重组织样品中含ng染料表示。将试验化合物悬浮于环葡聚糖载体中并在施用P物质之前5分钟静脉内施用。
NK2体内活性测定将随意喂食喂水的雄性Hartley豚鼠(400-500g)经腹膜内注射0.9ml/kg dialurethane(含0.1g/m二丙烯巴比土酸、0.4g/ml乙基脲和0.4g/ml乌拉坦)进行麻醉。在施行了外科手术水平麻醉后，为了便于呼吸，植入气管、食管和颈静脉插管，分别测定食管压力并施用药物。
将豚鼠放入全身体积描记器中并在描记器壁上将导管与出口相连接。用压力变化传导器(Validyne，Northridge CA，MP45-1型，范围±2cmH2O)测定气流，所述传导器测定的是通过盖在所述描记器壁上1英寸孔上的网目筛的压力。所述气流信号经电整合成体积比信号。用压力变化传导器(Validyne，Northridge CA，MP45-1型，范围±2cmH2O)以气管和食管之间的压力变化测得肺的压力。用肺分析计算机(BuxcoElectronics，Sharon，CT，6-型)监测体积、气流和经过肺的压力信号并用来推导出肺阻力(RL)和动态下肺的顺应性(CDyn)。
NKA引起的支气管狭窄以半对数(0.01-3μg/kg)间隔逐渐增大静脉内施用NKA的剂量，使每一剂量之间均恢复至肺力学基线。在施用每一剂量激动剂后30秒内形成支气管狭窄峰。当CDyn由基线减至80-90％时，停止剂量应答反应，对每一动物施行NKA剂量-应答反应。在NKA剂量应答反应开始之前5分钟，静脉内施用悬浮于环葡聚糖载体中的试验化合物。
对于每一动物，用RL增长百分比或CDyn降低百分比对激动剂对数剂量作图，得到NKA剂量应答曲线。由剂量应答曲线中log-线插入法可得到由基线RL增长100％(RL100)或CDyn降低40％(CDyn40)时的NKA剂量。
神经激肽受体结合试验于37℃含有5％CO2的潮湿气氛下，令用人神经激肽2(NK2)受体的人神经激肽1(NK1)编码区转染的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在补充有10％胎牛血清、0.1mM-非基本氨基酸、2mM谷氨酸、100单位/ml青霉素和链霉素以及0.8mg G418/ml的Pulbecco最低基础培养基中生长。
由装有含有5mM EDTA磷酸盐缓冲生理盐水的无菌溶液的T-175烧瓶中分离出细胞，离心分离收集细胞并于40℃下用RPM1介质清洗5分钟，将片状物再悬浮于含有1uM phosphoramidon和4ug/ml抑糜朊霉素的Tris-HCl(pH7.4)中，细胞密度达到30×106个细胞/ml。然后将悬浮液于Brinkman Polytron(设于5)中匀化30-45秒，匀浆于4℃ 800×g下离心5分钟，收集未破裂的细胞和细胞核。悬浮液于4℃ 19,000rpm(44,00×g)下于Sorvall RC5C中离心分离30分钟，将片状物再悬浮，取部分试样进行蛋白质鉴定(BCA)并再次洗涤。所得片状物于-80℃下贮存。
为了测定受体结合作用，向含有缓冲液(含1mM MnCl2和0.2％牛血清白蛋白的50mM Tris-HCl(pH7.4))以及DMSO或者试验化合物的试管中加入50μl[3H]-P物质(9-Sar，11-Met
)(比活性41Ci/mmol)(Dupont-NEN)(NK-1试验为0.8nM)或者[3H]-神经激肽A(比活性114Ci/mmol)(Zenca)(NK-2试验为1.0nM)。通过加入100μl含有人NK-1或NK-2受体的膜(10-20μg)，使最终体积达到200μl，激活结合作用。于室温下40分钟后，通过在用0.3％聚乙烯亚胺预浸渍的Whatman GF/C过滤器上快速过滤，使反应终止，过滤器用3ml 50mM Tris-HCl(pH7.4)洗涤2次。将过滤器加入到6ml Ready-Safe液体闪烁液中并在LKB1219RackBeta计算器上经液体闪烁光谱测定法进行定量测定。通过加入1μM CP-99994(NK1)或1μM SR-48968(NK2)(两者均由Schering-PloughResearch Institute化学部合成)，测定非特异性结合。由竞争结合曲线测定IC50值并用NK1受体0.8nM和NK2受体2.4nM实验测定值，根据Cheng和Prusoff法测定Ki值。
对于本发明化合物，在1μM浓度下，NK1结合作用在约0-100％抑制范围内，对于本发明所有化合物来讲，在1μM浓度下，NK2结合作用在约0-100％抑制范围内。可以理解的是，当某一本发明化合物在1μM浓度下NK结合作用低至0％时，更高浓度的这些化合物被认为均具有NK结合抑制活性。
化合物的Ki值是指所述化合物引起NK1或NK250％抑制作用时的浓度。对NK1的抑制作用高于50％的本发明化合物，测定NK1的Ki值。此类化合物的NK1的Ki值约在0.1nM至约1μM范围内。
对NK2的抑制作用高于50％的本发明化合物，测定NK2的Ki值。此类化合物对NK2的Ki值约在0.1nM至约1μM范围内。
在不同程度上讲，本发明式I化合物具有NK1和NK2拮抗剂活性，即，某些化合物具有强的NK1拮抗剂活性，但具有较弱的NK2拮抗剂活性。其他一些化合物NK2拮抗剂活性强，而NK1拮抗剂活性较弱。某些化合物同时具有强的NK1和NK2拮抗剂活性，某些化合物还可能是NK3拮抗剂。
许多式I化合物具有不对称中心，因而可以以一对对映体形式存在。此时，一个对映体与另一个对映体相比可以具有不同的生物活性。例如，一个对映体NK1活性较强，而NK2活性较弱，而另一个对映体NK1活性较弱，NK2活性较强。
现已发现，某些式I化合物是NK1和NK2两者的受体拮抗剂，并因此可用于因NK1和NK2受体活性引起或加重的疾病的治疗。
本发明还涉及一种药物组合物，所述组合物含有式I化合物和药物上可接受的载体。本发明化合物可以以常规口服剂型施用，例如胶囊剂、片剂、粉剂、扁囊剂、悬浮液或溶液剂，或者以注射剂形式施用，例如溶液、悬浮液或粉针。所述药物组合物可用常规赋形剂和添加剂经公知的制剂方法制备。药物上可接受的赋形剂和添加剂包括无毒并且化学上相容的填充剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、调味剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等等。
用于治疗哮喘、咳嗽、支气管病(bronchospasm)、炎症疾病、偏头痛、感受伤害及肠胃疾病的式I化合物日剂量约为每日0.1mg-20mg/kg体重，优选约0.5-15mg/kg，更优选0.5-5mg/kg。在平均体重70kg情况下，剂量范围约为每日1-1500mg药物，优选约为50-100mg，可以以单剂量给药或者2-4个分剂量给药。确切的剂量应由医生根据所施用化合物的药效、患者的年龄、体重、状况和过敏情况来确定。
本发明将通过下列实施例举例说明，这些实施例对本发明公开的范围不起限定作用。其他方法以及本发明范围内的类似结构化合物均是本领域技术人员显而易见的。
实施例12-(3，4-二氯苯基)哌嗪的制备A.外消旋化合物的合成按照J.Med.Chem.9，191，1966所公开的方法合成2-(3，4-二氯苯基)哌嗪。
A.合成2-芳基-哌嗪衍生物的一般方法。
R1＝Cl、H或其他取代基即OCH3、CF3、Br、I、F等。
R2＝Cl、H或其他取代基即OCH3、CF3、Br、I、F等。
B.2-(3，4-二氯苯基)哌嗪的拆分步骤1将2-(3，4-二氯苯基)哌嗪(36.05g，0.156mol)的甲醇(200ml)溶液用含有2当量N-乙酰基-L-亮氨酸(54.02g，0.312mol)的溶液处理并加热，直至产物全部溶解。向此溶液中加入EtOAc(2.2L)并于环境温度下静置过夜。由沉淀的盐中滗析出溶剂相并真空浓缩。用37.88g 2-(3，4-二氯苯基)哌嗪(0.164mol)和56.68g N-乙酰基-L-亮氨酸重复此过程。
步骤2将步骤1两个溶剂相获得的浓缩盐合并并于甲醇(550ml)中加热，直至产物溶解。向此溶液中加入EtOAc(2.75L)并于环境温度下静置过夜。由沉淀出的盐中滗析出溶剂相并真空浓缩，得到～95g哌嗪盐(对映体A72％对映体过量)。
步骤3将步骤2溶剂相所得盐溶于H2O(800ml)和氨水(400ml)溶液中并用CH2Cl2(4×400ml)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到37g哌嗪游离碱。将所述游离碱于己烷(890,600和450ml)中重结晶三次，得到16g哌嗪(对映体A＞99.9％对映体过量)。
步骤4将步骤1沉淀出的盐合并并于甲醇(220ml)中加热，直至产物溶解。向此溶液中加入EtOAc(2.2L)并于环境温度下静置过夜。由沉淀出的盐中滗析出溶剂相并真空干燥，得到～43g哌嗪盐(对映体B 93％对映体过量)。
步骤5将按照步骤4所述相似方法制备的12.3g盐(对映体B 75％对映体过量)溶于0.5M NaOH(400ml)并用CH2Cl2(4×155ml)萃取。合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到3.72g哌嗪游离碱。将所述游离碱于己烷(90和70ml)中重结晶二次，得到2.1g哌嗪(对映体B＞98％对映体过量)。
C.测定哌嗪对映体纯度的分析方法通过手性HPLC分析二-叔丁氧羰基哌嗪衍生物测定所述哌嗪的对映体纯度。通过向少量哌嗪样品(游离碱或盐)(～.2mg)中加入二碳酸二叔丁基酯(～1mg)和甲醇(0.5ml)并于80℃下加热1小时，制得所述二-叔丁氧羰基哌嗪衍生物。若所述哌嗪样品是盐，还需加入三乙胺(20μl)。用Chiralpak AD柱经95∶5己烷-异丙醇洗脱对所述衍生物进行分析。
实施例2(+，-)-[3，5-二甲基苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪的制备
于-20℃氮气氛下，向冷却的含有2-(3，4-二氯苯基)哌嗪(6.934g，30mmol)、3，5-二甲基苯甲酸(4.55g，30mmol)和N-羟基苯并三唑一水合物(4.05g，30mmol)的CH2Cl2(600ml)溶液中加入Et3N(4.2ml，30mmol)和N，N-二甲氨基丙基乙基碳化二亚胺(DEC)(5.86g，30mmol)。将反应于-20℃下保持1小时并逐渐温热至室温过夜。搅拌22小时后，反应完成，并加入CH2Cl2(200ml)，有机溶液用盐水(150ml，3×)洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到8.2g粗产物。将所述于CH2Cl2/己烷中析晶，得到浅黄色固体(6.3g，17.34mmol，57.8％)，m.p.139-141℃；FAB MS [M+1]+35Cl363.1。
实施例3(+，-)-溴代乙酰基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪的制备
于0℃下，向冷却的(+，-)-[3，5-二甲基苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(11.5g，31.65mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入Hünig碱(4.5g，35mmol)和溴代乙酰溴(6.4g，31.65mmol)。于0℃氮气氛下，将所述溶液搅拌过夜，反应完成后，用CH2Cl2(4000ml)稀释并用盐水(300ml，2×)洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物甲氧乙氧基闪式梯度硅胶色谱法纯化，用2％[NH4OH/MeOH(1∶9)]/98％CH2Cl2洗脱，得到浅黄色固体状所述标题化合物(7.1g，47.3％)，m.p.77-79 ℃，FAB MS[M+1]+35Cl，79Br482.9，484.9。
实施例4(+)-[3，5-二甲基苯甲酰基]3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(对映体B)的制备
按照实施例2所述相似方法，用(-)2-(3，4-二氯苯基)哌嗪代替(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)哌嗪，可制得所述标题化合物。
m.p.97-100℃；FAB MS[M+1]+35Cl363.1；
实施例5
(-)-溴代乙酰基-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪(对映体B)的制备
按照实施例3所述相似方法，用(+)-[3，5-二甲基苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(对映体B)(实施例4)代替(+，-)-[3，5-二甲基苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪，可制得所述标题化合物。m.p.68-71℃，FABMS[M+1]+35Cl79Br482.9，484.8；
实施例6(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[1-[1-氧代-2-苯基)乙基]-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪的制备步骤1 于-10℃下，向4-氨基-1-苄基哌啶(9.5g，50mmol)的甲醇(150ml)溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(10.9g，50mmol)的甲醇(60ml)溶液，将混合物逐渐温热至室温过夜。反应完成后，除去溶剂，得到白色固体2，FAB MS[M+1]+35Cl291.3。
步骤2 向化合物2(11.6g，40mmol)的甲醇(140ml)溶液中加入Pd(OH)2(20％/碳)(2.4g)并于47psi下进行氢解。反应完成后，滤除催化剂，将滤液蒸发，得到白色固体状化合物3(8g，40mmol)。
步骤3 于-5℃下，将化合物3(0.69g，3mmol)与苯基乙酰氯(0.46g，3mmol)和Hünig碱(0.43g，3.3mmol)于CH2Cl2(10ml)中进行混合并将溶液逐渐温热至室温过夜。反应完成后，反应用CH2Cl2(50ml)稀释并用盐水(30ml，3×)洗涤。CH2Cl2层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状化合物4(0.81g)。
步骤4 将此粗产物溶于无水CH2Cl2(3ml)并用4N HCl-二噁烷(6ml)处理。于室温下搅拌2小时后，蒸除溶剂，得到白色固体HCl盐形式的4-氨基-1-(1-氧代-2-苯乙基)哌啶5(0.8g)。FAB MS[M+1]+219。
步骤5 向化合物5(0.31g，1.2mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入Hünig碱(0.62g，4.8mmol)，随后加入化合物6(0.3g，0.6mmol)(实施例3制备)。于氮气氛下，将混合物室温下搅拌5天。反应完成后，反应用CH2Cl2(50ml)稀释并用盐水(30ml，×2)洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到褐色胶状粗产物(0.56g)。将此粗产物于闪式梯度硅胶(60g)上经硅胶色谱法纯化，用5％[NH4OH/MeOH(1∶9)]/95％CH2Cl2洗脱，得到白色固体状所述标题化合物，产率为75％。FAB MS[M+1]+35Cl621.1；m.p.87-89℃。
实施例7(+，-)-1，1-二甲基乙基-4-[[2-[2-(3，4-二氯苯基)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]-1-哌啶羧酸酯的制备
向N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮1(15g，75.3mmol)的吡啶(50ml)溶液中加入羟胺盐酸盐(5.23g，75.3mmol)，将混合物于65℃下油浴中加热1小时。冷却后，减压除去吡啶，残余物于高真空下干燥过夜，得到一固体。向此固体中加入水(100ml)并将混合物用超声波处理。滤出沉淀并用水洗涤，然后高真空下干燥，得到化合物1肟衍生物(10.5g，65％)。FABMS[M+1]+215.3。将所述肟化合物(10g，46.67mmol)溶于无水EtOH(100ml)，随后加入阮内镍(29g，用无水EtOH洗涤)，于Parr振摇器中50psi下将混合物氢化过夜。反应完成后，滤除阮内镍(注意有失火的危险)并将滤液浓缩，得到油状化合物2(9.2g，46mmol，产率为98％)，将其于高真空干燥下固化。FAB MS[M+1]+201.3。
于-10℃下，向溴代乙酰基衍生物3(3.0g，6.2mmol)(实施例3中制备)的CH2Cl2(62ml)溶液中加入Hünig碱(1.2ml，6.82mmol)和化合物2(2.48g，12.39mmol)，将溶液逐渐温热至室温过夜。反应完成后，加入CH2Cl2(300ml)并用盐水(100ml，3×)洗涤，MgSO4干燥并过滤。将滤液蒸发至干，得到一浅黄色固体，将其在闪式梯度硅胶(200g)上经闪式色谱法纯化，用5％[MH4OH/MeOH(1∶9)]/CH2Cl2洗脱，得到白色固体状所述标题化合物4(2.66g，4.4mmol)，产率为71％，m.p.78-81℃；FAB MS[M+1]+35Cl603.1；计算值 C31H40N4O4Cl2，C，61.69；H，6.68；N，9.28；Cl，11.74实测值C，61.33；H，6，94；N，9.17；Cl，11.27.
实施例8(-)-1，1-二甲基乙基4-[[2-[2-(3，4-二氯苯基)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]-1-哌啶羧酸酯(对映体B)的制备按照实施例7所述相似方法，用手性溴代乙酰基化合物(实施例5制备)可得到白色固体状所述标题化合物，m.p.72-75℃；FAB MS[M+1]+35Cl603.2；
实施例9(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二甲基苯甲酰基]-1-[(4-哌啶基氨基)乙酰基]哌嗪二盐酸盐的制备
于0℃下，向(+，-)-1，1-二甲基乙基-4-[[2-[2-(3，4-二氯苯基)-1-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]-1-哌啶羧酸酯(实施例7)(2.5g，4.14mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入4N HCl-二噁烷(10.35ml，41.4mmol)。将混合物于0℃下搅拌1小时，于3小时内令其逐渐温热至室温。反应完成后，蒸除过量的HCl和溶剂，得到浅黄色固体，无需进一步纯化，将其用于下一步骤。FAB MS[M+1]+35Cl503.1。
实施例10(-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二甲基苯甲酰基]-1-[(4-哌啶基氨基)乙酰基]哌嗪二盐酸盐(对映体B)的制备按照实施例9所述相似方法，用实施例8所得手性原料制得浅黄色固体状所述标题化合物，FAB MS[M+1]+35Cl503.2；
实施例11
用平行合成法可制得一系列(-)2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二甲基苯甲酰基]-1-[(4-哌啶基氨基)乙酰基]哌嗪二盐酸盐(对映体B)的Y衍生物。
向实施例10所得化合物1(1.05g，1.822mmol)的CH2Cl2(40ml)悬浮液中加入Hünig碱(1.0ml，5.74mmol)。经超声波处理将所述混合物溶解，将此溶液分成20份并转移到20只试管中。每只试管中含有2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二甲基苯甲酰基]-1-[(4-哌啶基氨基)乙酰基]哌嗪二盐酸盐(对映体B)(0.091mmol)、Hünig碱(0.287mmol)和CH2Cl2(2ml)。向每只试管中分别加入0.1mmol芳族或取代的芳族甲基氯化物或溴化物或者杂环卤化物试剂。反应完成后，将其用CH2Cl2(5ml)稀释，用盐水(2ml，3×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。
用上述方法制备有代表性的化合物2如下文所示。
实施例12(+，-)-1-苯甲酰基-4-[[2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]哌啶的制备
向实施例9所得化合物(0.23g，0.4mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入Hünig碱(0.13g，1.0mmol)，随后于0℃下，加入苯甲酸(49mg，0.4mmol)、HOBT(54mg，0.4mmol)、Et3N(40mg，0.4mmol)和DEC(77mg，0.4mmol)，将所述溶液逐渐温热至室温并搅拌过夜。反应完成后，溶液用CH2Cl2(50ml)稀释并用饱和NaHCO3溶液(30ml，2×)和盐水(20ml，3×)洗涤。有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到油状粗产物。将所述产物于闪式梯度硅胶(50g)上经色谱法纯化，用5％[MH4OH/MeOH(1∶9)]/CH2Cl2洗脱，得到白色固体状所述标题化合物(0.18g)，m.p.94-96℃；FAB MS[M+1]+35Cl607.3。
实施例13(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[1-(2-氧代-2-苯基乙基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪的制备
于室温下，向实施例9所得化合物1(0.23g，0.4mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入Hünig碱(0.21g，1.6mmol)和苯甲酰溴(80mg，0.4mmol)，将混合物于氮气氛室温下搅拌过夜。反应完成后，按照实施例7所述方法进行处理并纯化，得到固体状所述标题化合物2，m.p.69-719℃；FAB MS[M+1]+35Cl621.3。
实施例14(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[1-(3-苯基丙基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪的制备
于0℃下，向实施例9所得化合物1(0.4g，0.7mmol)的CF3CH2OH(5ml)溶液中加入Hünig碱(0.21g，1.6mmol)。于0℃下搅拌10分钟后，加入氢化肉桂醛(94mg，0.7mmol)，反应于0℃下再搅拌2.5小时，并加入NaBH3CN(100mg，1.6mmol)。将混合物于0℃下进行搅拌并逐渐温热至室温过夜。反应完成后，将其按照实施例7所述方法进行处理和纯化，得到白色固体状所述标题化合物，m.p.52-54℃；FAB MS[M+1]+35Cl621.3。
实施例15(-)-N-[4-[[4-[[2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]-1-哌啶基]甲基]-2-噻唑基]乙酰胺(对映体B)的制备
按照实施例13所述相似方法，在Hünig碱存在下，于CH2Cl2中，利用实施例10所得手性中间体1和2-乙酰氨基-4-(氯甲基)噻唑，经闪式梯度硅胶色谱法纯化后，得到白色固体状所述标题化合物2，m.p.104-107℃，HRMS计算值[M+H+](2×35)ClC32H39N6SO3Cl2657.2181实测值657.2172；
实施例16(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二甲基苯甲酰基]-1-[[[3-甲基-1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪(非对映体A和B)的制备
步骤1向BOC甘氨酸(0.979g，5.59mmol)和Et3N(0.85ml，6.1mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入BOP(苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸盐)试剂(2.46g，5.57mmol)。搅拌15分钟后，加入(+，-)-(3，5-二甲基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(1.83g，5.03mmol)(实施例2制备)。5小时后，将反应混合物加入到0.2N HCl(100ml)中并用CH2Cl2(3×60ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。粗产物于硅胶上经闪式色谱法纯化，用50∶1-30∶1 CH2Cl2-MeOH洗脱，得到2.15g白色泡沫状化合物2(如上所示)(4.1mmol，82％)。
步骤2将化合物2(1.32g，2.5mmol)用MeOH饱和的HCl(15ml)处理2.5小时并浓缩。将所得粉末状物溶于CH2Cl2，用饱和NaHCO3洗涤，MgSO4干燥并浓缩，得到游离碱状化合物3。
步骤3向-78℃下的LDA(10.79mmol)的THF(30ml)溶液中加入1-苄基-4-哌啶酮(2.0ml，10.8mmol)，将反应混合物温热至0℃保持20分钟，然后再冷却至-78℃。向烯醇化的溶液中加入碘甲烷(0.67ml，10.8mmol)，将其于0℃下搅拌2小时，然后温热至室温过夜。反应混合物用饱和NH4Cl处理并浓缩，残余物悬浮于H2O中并用CH2Cl2萃取。合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，产物于硅胶上经闪式色谱法纯化，用1∶1己烷-EtOAc洗脱，得到黄色油状1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮(0.65g，30％)。
步骤4将步骤3所得酮4(70mg，0.13mmol)和化合物3(34mg，0.17mmol)的混合物于异丙醇钛(45mg，0.16mmol)中搅拌1.5小时，向混合物中加入乙醇(1.0ml)和NaCNBH3(5.4mg，8.6mmol)并将混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤并用EtOAc洗涤，滤液用H2O和盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。残余物于硅胶上经色谱法纯化，用5％NH3饱和的MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到两个纯非对映体。
非对映体A(15mg)HRMS(FAB，M+H+)m/e计算值[C34H41N4Cl2O2]+607.2607；实测值607.2603.
非对映体B(17mg)HRMS(FAB，M+H+)m/e计算值[C34H41N4Cl2O2]+607.2607；实测值607.2597.
实施例172-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二甲基苯甲酰基]-1-[[[1-(苯甲基)-3-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪非对映体的制备
按照实施例16所述相似方法，用3-苄基哌啶代替1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮，制得白色泡沫状所述标题化合物。HRMS(FAB，M+H+)m/e计算值[C33H39N4Cl2O2]+593.2450；实测值593.2458.
实施例182-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[8-(苯甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基]乙酰基]哌嗪的制备
按照实施例16所述相似方法，将实施例16所得产物、化合物3(185mg，0.44mmol)与8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮(97mg，0.45mmol)和Ti(O-iPr)4(105ml，0.50mmol)混合并搅拌1小时。向粘稠的反应混合物中加入NaBH3CN(59.5mg，0.95mmol)并将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入H2O(1ml)并过滤，滤液用EtOH洗涤，浓缩并经硅胶色谱法纯化，用30∶1∶0.1-15∶1∶0.1 CH2Cl2-MeOH-NH3饱和溶液洗脱，得到白色泡沫状所述标题产物。HRMS(FAB，M+H+)m/e计算值[C35H41Cl2N4O2]+619.2607；实测值619.2594.
实施例192-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]氨基]乙酰基]哌嗪(对映体B)的制备
除了在步骤1中用(+)-[3，5-二甲基苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(对映体B)并用托品酮代替1-苄基-3-甲基-4-哌啶酮以外，按照实施例16所述相似方法制得所述化合物。HRMS(FAB，M+H+)m/e计算值[C29H37Cl2N4O2]+543.2294，实测值543.2282.
实施例20
2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二甲基苯甲酰基]-1-[[[1，3-二(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪，由对映体B制备非对映体
步骤1.将1-苄基-3-甲酯基-4-哌啶酮(1.0g，4.0mmol)的THF(10ml)溶液用0.5M二(三甲基甲硅烷基)氨化钾的甲苯溶液(9.6ml，4.8mmol)处理15分钟。2小时后，反应混合物用饱和NH4Cl处理并用乙醚萃取。合并的有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。产物经硅胶色谱法纯化，用4∶1己烷-EtOAc洗脱，得到浅黄色油状3-甲酯基-1，3-二苄基-4-哌啶酮((0.61g)。
步骤2.将3-甲酯基-1，3-二苄基-4-哌啶酮(0.61g，1.78mmol)、MeOH(10ml)和5M HCl水溶液(25ml，125mmol)回流过夜。将反应混合物浓缩并色谱纯化(硅胶，用4∶1己烷-EtOAc洗脱)，得到1，3-二苄基-4-哌啶酮(0.31g)。
步骤3.将1，3-二苄基-4-哌啶酮(0.033g，0.12mmo)和[[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-氨基]乙酰基]哌嗪(对映体B)(0.05g，0.12mmol)[除了在步骤1中用(+)-[3，5-二甲基苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(对映体B)(实施例4)以外，按实施例16所述方法制备]CH2Cl2(1.0ml)溶液用NaBH(OAc)3(0.035g，0.16mmol)和乙酸(0.07ml，0.12mmol)处理，将混合物搅拌过夜。反应完成后，反应混合物用1N NaOH处理并用CH2Cl2萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩并经硅胶色谱法纯化，用5％NH3饱和的MeOH/CHCl洗脱，得到32mg白色固体状所述标题化合物。HRMS(FAB，M+H+)m/e计算值[C40H45Cl2N4O2]+683.2920；实测值683.2932.
实施例212-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二甲基苯甲酰基]-1-[[[3-甲基-1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪(由对映体B制得的非对映体A)的制备除了在实施例16步骤1中用(+)-[3，5二甲基苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(对映体B)以外，按照实施例16所述相似方法制得所述化合物。HRMS(FAB，M+H+)m/e计算值[C34H41Cl2N4O2]+607.2607；实测值607.2594.
实施例222-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二甲基苯甲酰基]-1-[[[1-(苯甲基)-3-(2-丙烯基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪(由对映体B制得的非对映体)的制备
除了在步骤1中用烯丙基溴代替苄基溴以外，按照实施例20所述相似方法制得所述化合物。HRMS(FAB，M+H+)m/e计算值[C36H43Cl2N4O2]+633.27；实测值633.2763.
实施例23三氯乙基-4-[[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-2-氧代乙基]氨基]2-苯基-1-哌啶羧酸酯(由对映体B制备的非对映体)的制备
步骤1.于-15℃下，向含有4-甲氧基吡啶(3.5g，32.5mmol)(按照Synthesis 1989，645所述制备)的冷却的THF(100ml)溶液中加入氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯(4.5ml，32.7mmol)。30分钟后，于-15℃下加入2MPhMgCl的THF溶液(19.5ml，39mmol)并将混合物于-15℃下搅拌30分钟，随后在室温下搅拌30分钟。反应混合物用10％HCl水溶液(100ml)骤冷，加入盐水(200ml)并配分。水层用Et2O(50ml)萃取，合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩，得到11.4g浅棕色固体状如上所述的化合物3。
步骤2.于-23℃下，向步骤1所得化合物3的冷却的THF(100ml)溶液中加入27.8ml 1M L-selectride(27.8mmol)，将混合物于-23℃下搅拌2小时。温热至室温后，将反应混合物加入到饱和NaHCO3中并配分。水层用Et2O(2×50ml)萃取，合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，MgSO4干燥并浓缩。产物经硅胶色谱法纯化，用6∶1-3∶1己烷-EtOAc洗脱，得到2.47g化合物4和2.75g回收的原料。
步骤3.向含有步骤2所得化合物4(284mg，0.81mmol)的1，2-二氯乙烷(3ml)溶液和化合物5(324mg，0.81mmol)[除了在步骤1中用(+)-[3，5-二甲基苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(对映体B)以外，按实施例16步骤3所述制备]中加入NaBH(OAc)3(179mg，0.84mmol)和乙酸(50ml，0.87mmol)。搅拌过夜后，将反应混合物加入到1N NaOH(40ml)中并用Et2O(3×15ml)萃取。合并的有机层用盐水(15ml)洗涤，浓缩并经硅胶色谱法纯化，用25∶1∶0.1 CH2Cl2-MeOH-NH3水溶液洗脱，得到423mg白色泡沫状所述标题化合物。HRMS(FAB，M+H+)m/e计算值[C35H38Cl4N4O4]+753.1336；实测值753.1338.
实施例242-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[3-[5-(苯甲基)-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1-氧代丙基]哌嗪(由对映体B制得的非对映体A)的制备
向含有二异丙基乙基胺(0.275ml，2.0mmol)和[3，5-二甲基苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(对映体B)(实施例4)(305mg，0.84mmol)的冷却的CH2Cl2(10ml)溶液中加入氯丙酰氯(0.075ml，0.8mmol)，将反应混合物温热至室温。20分钟后，加入(1S，4S)-2-苄基-2，5-二氮杂双环(2.2.1)庚烷·2HBr(297mg，0.85mmol)和二异丙基乙基胺(0.275ml，2.0mmol)并将混合物静置过夜，然后将反应混合物浓缩后。产物于闪式梯度硅胶上经闪式色谱法纯化，用30∶1∶0.1 CH2Cl2/MeOH/NH3洗脱，得到泡沫状固体(140mg，0.23mmol，29％)，High Res.MS[M+1]+计算值C34H39Cl2N4O2605.2450；实测值605.2465.
实施例25制备
按照平行合成法，制得一系列如上所述的(-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二甲基苯甲酰基]-1-[(4-哌啶基-氨基)乙酰基]哌嗪二盐酸盐(对映体B)(实施例10)的脲类似物。将实施例10所得产物(0.75g，1.3mmol)溶于无水吡啶(13ml)，将1ml上述溶液转移至一试管(2英钱)中，向每只试管中加入0.1mmol芳族或取代的芳族异氰酸酯试剂。反应完成后，用CH2Cl2(5ml)稀释并用水(3×5ml)洗涤，MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。由大部分反应试剂得到(2∶1)加成化合物，主要的产物。由较少的几种反应试剂得到产物A。粗产物经FAB MS测定。
实施例26
按照平行合成法，制得一系列如上所述的(-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3，5-二甲基苯甲酰基]-1-[(4-哌啶基-氨基)乙酰基]哌嗪二盐酸盐(对映体B)(实施例10)的酰氨基类似物。将实施例10所得手性产物(1.15g，2mmol)溶于无水CH2Cl2(20ml)和Hünig碱(0.9g，7mmol)混合物中，随后加入HOBT(0.3g，2.2mmol)。于室温下搅拌1小时后，将1ml上述溶液转移至褐色试管(4英钱)中，向每只试管中加入适宜的芳族或杂环羧酸(0.1mmol)。将DEC(0.38g，2mmol)溶于CH2Cl2(5ml)并向每只试管中加入Et3N(0.2ml)和0.4ml(0.2mmol)DEC溶液，反应于室温下搅拌过夜。反应完成后，每一反应混合物用CH2Cl2(4ml)稀释并用水(2×4ml)洗涤，Na2SO4干燥，过滤并蒸发至于。粗产物经FAB MS测定。
实施例27(-)-苯基4-[[2-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基-2-氧代乙基]氨基]-1-哌啶羧酸酯半水合物(对映体B)的制备
于-78℃下，向实施例10所得化合物1(0.2g，0.347mmol)的CH2Cl2(8ml)冷却的溶液中加入Hünig碱(0.193ml，1.11mmol)和氯甲酸苯酯(0.046ml，0.364mmol)。于-78℃下搅拌24小时后，反应用CH2Cl2(200ml)稀释，用盐水(80ml，3×)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。粗产物用闪式梯度硅胶(50g)经闪式色谱法纯化，用5％[(1∶9)(NH4OH/MeOH)]/95％CH2Cl2洗脱，得到白色固体状所述标题化合物2(0.108g，0.173mmol)，m.p.71-75℃；FAB MS[M+1]+35Cl623.0；计算值 C33H36N4O4Cl2·0.5H2O，C，62.66；H，5.90；N，8.86；Cl11.38.实测值C，62.52；H，5.95；N，8.87；Cl，11.01；
实施例282-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[1-[(1H-吡咯-2-基)甲基]-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪半水合物(对映体B)的制备
于室温氮气氛下，向实施例10所得化合物1(0.2g，0.347mmol)的CF3CH2OH(3.47ml)溶液中加入Hünig碱(0.12ml，0.694mmol)和吡咯-2-甲醛(40mg，0.42mmol)。于室温下搅拌1小时后，加入NaBH3CN(67mg，0.694mmol)并将混合物搅拌过夜。反应完成后，蒸除溶剂，残余物与5％NaHCO3溶液(50ml)和盐水(100ml)混合，然后用CH2Cl2(80ml，3×)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。粗产物于闪式梯度硅胶(50g)上经闪式色谱法纯化，用7.5％[(1∶9)(NH4OH/MeOH)]/92.5％CH2Cl2洗脱，得到白色固体状所述标题化合物2，产率为43％，m.p.73-76℃；HRMS，计算值[M+H+]35Cl C31H38N5O2Cl2582.2403实测值582.2403.
实施例292-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[1-[(1H-吡咯-2-基)羰基]-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪半水合物(对映体B)的制备
用实施例10所得手性化合物1(100mg，0.173mmol)和吡咯-2-羧酸(20mg，0.178mmol)，按照实施例26所述相似方法，经闪式梯度硅胶色谱纯化后，得到白色固体状所述标题化合物2，m.p.95-100℃；HRMS，计算值[M+H+]35Cl，C31H36N5O3Cl2596.2159实测值596.2204.
实施例30(-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[[[1-[(1H-咪唑-2-基)甲基]-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪二水合物(对映体B)的制备
用实施例10所得手性化合物1(200mg，0.347mmol)和2-咪唑甲醛(34mg，0.347mmol)，按照实施例28所述相似方法，经闪式梯度硅胶色谱纯化后，得到白色固体状所述标题化合物2，m.p.73-76℃；HRMS，计算值[M+H+]35Cl，C30H37N6O2Cl2583.2355实测值583.2369；
实施例312-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[1-氧代-3-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]丙基]哌嗪(对映体B)的制备
步骤1.于-78℃下，向[3，5-二甲基苯甲酰基]-3-(3，4-二氯苯基)哌嗪(对映体B)1(3.0g，8.26mmol)(实施例4)的CH2Cl2(82.6ml)冷却的溶液中加入Hünig碱(1.582ml，9.08mmol)和溴代丙酰氯(0.874ml，8.67mmol)。于-78℃下搅拌5小时后，反应混合物用CH2Cl2(300ml)稀释，盐水(150ml，2×)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到溴代丙酰基粗中间体2(3.2g)。
步骤2.于0℃下，向化合物2(300mg，0.6mmol)的CH2Cl2(6ml)溶液中加入4-氨基-1-苄基哌啶(0.245ml，1.2mmol)和Hünig碱(0.1ml，0.6mmol)。反应逐渐温热至室温并搅拌3天。反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(200ml)稀释并用盐水(50ml，2×)洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩至干，得到亮黄色固体。粗产物于闪式梯度硅胶(80g)上经闪式色谱法纯化，用6.5％[(1∶9)(NH4OH/MeOH)]/93.5％CH2Cl2洗脱，得到白色固体状所述标题化合物(0.18g，0.3mmol，50％)，m.p.51-54℃；HRMS，计算值[M+H+]35Cl，C34H41N4O2Cl2607.2607实测值607.2600.
实施例322-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-[1-氧代-3-N-甲基-[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]丙基]哌嗪(对映体B)的制备
用4-氨基-1-苄基哌啶和甲胺盐酸盐作原料，按照实施例28所述还原胺化相似方法制得4-甲氨基-1-苄基哌啶3。
除了在步骤2中用4-甲氨基-1-苄基哌啶3代替4-氨基-1-苄基哌啶以外，用实施例31所述相似方法，制得白色固体状所述标题化合物4。
m.p.47-49℃；FAB MS[M+1]+35Cl621.2；计算值C35H42N4O2Cl2·0.5H2OC，66.66；H，6，87；N，8.88；Cl，11.24.实测值C，67.02；H，7.07；N，8.81；Cl，10.75.
实施例33(-)-1，2-二甲基乙基5-[3-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸酯(由对映体B制得的非对映体A)的制备
除了在步骤2中用(1s，4s)-N-t-BOC-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷代替4-氨基-1-苄基哌啶以外，用实施例31所述相似方法，制得所述标题化合物4。
m.p.78-82℃；FAB MS[M+1]+35Cl615.1；
实施例34(-)-1-[3-(1S，4S)-(2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-1-氧代丙基]-2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基)哌嗪基二盐酸盐(由对映体B制得的非对映体A)的制备
室温下，向实施例33所得化合物1(0.74g，1.2mmol)的CH2Cl2(6ml)溶液中加入4N HCl(3ml，12mmol)。于室温下搅拌4小时后，蒸除过量的酸和溶剂，得到浅黄色固体2，m.p.60-64℃；FAB MS[M+1]+35Cl515.1；
实施例35(-)-N-[4-[[5-[3-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基]-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]甲基-2-噻唑基]乙酰胺(由对映体B制得的非对映体A)的制备
在Hünig碱存在下，于CH2Cl2中，用实施例34所得手性中间体1和2-乙酰氨基-4-氯甲基噻唑，按照实施例13所述相似方法，经闪式梯度硅胶色谱纯化后，得到所述标题化合物2，m.p.105-110℃；FAB MS [M+1]+35Cl669.0；
实施例36(-)-N-[4-[[5-[3-[2-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基]-1-哌嗪基]-3-氧代丙基]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]甲基]苯基]乙酰胺(由对映体B制得的非对映体A)的制备
在Hünig碱存在下，于CH2Cl2中，用实施例34所得手性中间体和4-乙酰氨基苄基溴，按照实施例13所述相似方法，经闪式梯度硅胶色谱纯化后，得到所述标题化合物2，m.p.101-106℃；FAB MS[M+1]+35Cl662.1；
实施例372-(3，4-二氯苯基)-4-(3，5-二甲基苯甲酰基]-1-[3-[5-(1H-吡咯-2-基)甲基]-(1S，4S)-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-1-氧代丙基]哌嗪(由对映体B制得的非对映体A)的制备
用实施例34所得手性中间体，按照实施例28所述相似方法，经闪式梯度硅胶色谱纯化后，得到固体状所述标题化合物2，m.p.81-83℃；FABMS[M+1]+35Cl594.1。
实施例38(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[(4-氟-1-萘基)羰基]-1-[[[1-(苯甲基)-4-哌啶基]氨基]乙酰基]哌嗪的制备
一般方法于-78℃氮气氛下，在3小时内，向(+，-)-2-(3，4-二氯苯基)哌嗪(1；Ar2＝3，4-二氯苯基)(20g，86.53mmol)的MeOH(900ml)冷却的溶液中滴加t-BOC酸酐(19.47g，86.53mmol)的MeOH(263ml)溶液，将溶液逐渐温热至室温过夜。反应完成后，蒸除溶剂并将残余物于高真空下干燥，得到白色固体状化合物2。(Ar2＝3，4-二氯苯基)FAB MS[M+1]+35Cl331.2。
于-78℃氮气氛下，在10分钟内，向化合物2(23.8g，71.85mmol)的CH2Cl2(500ml)冷却的溶液中经滴液漏斗加入溴代乙酰溴(6.88ml，79.04mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液。于-78℃下搅拌3小时后，TLC显示反应已完成。向此冷却的溶液中加入Hünig碱(13.76ml，79mmol)和4-氨基-1-苄基哌啶(29.30ml，143.7mmol)，将其于-78℃下保持1小时，然后逐渐温热至室温过夜。反应完成后，加入CH2Cl2(200ml)并用盐水(200ml，3×)洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到浅褐色化合物3残余物(46g)(Ar2＝3，4-二氯苯基)。化合物3在400g闪式梯度硅胶上经闪式色谱法纯化，用3.5％NH3-MeOH/CH2Cl2洗脱，得到24.8g(44.2mmol，61.5％)纯化合物3(Ar2＝3，4-二氯苯基)。FAB MS[M+1]+35Cl561.3。
于0℃下，经滴液漏斗向化合物3(Ar2＝3，4-二氯苯基)(16g，28.49mmol)的CH2Cl2(142.5ml)溶液中加入4N HCl-二噁烷溶液(71.24ml，284.9mmol)，将反应逐渐温热至室温并搅拌4小时。反应完成后，蒸除溶剂，得到浅黄色固体，将其溶于H2O(400ml)并用1N NaOH调至pH10。用CH2Cl2(200ml，4×)由碱性水溶液中萃取所述产物，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到浅黄色固体状化合物4(Ar2＝3，4-二氯苯基)(12.5g，27.09mmol，95％)。FAB MS[M+1]+35Cl461.1。化合物4是用于与各种芳族羧酸偶合合成许多化合物的关键性中间体。
室温下，向化合物4(Ar2＝3，4-二氯苯基)(200mg，0.433mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中依次加入4-氟-1-萘甲酸(84.8mg，0.433mmol)、HOBT(58.5mg，0.434mmol)、Et3N(0.634ml，0.455mmol)和DEC(85mg，0.434mmol)，反应于室温氮气氛下搅拌过夜。反应完成后，将反应用EtOAc(150ml)稀释并用盐水(50ml，3×)洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物5(Ar2＝3，4-二氯苯基，Ar1＝4-氟-1-萘基)，将其经闪式色谱法(50g闪式梯度硅胶)纯化，用4％饱和NH3-MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到纯化合物5，Fab MS[M+1]+35Cl633.2，m.p.78-81℃。
实施例39按照实施例38所述方法制备下列化合物。将关键性中间体化合物4(Ar2＝3，4-二氯苯基)与适宜的芳族羧酸偶合，得到目标化合物。经平行合成法，制得不带熔点的这些化合物。
权利要求
1.下式化合物或其对映异构体或其药物上可接受的盐
各X独立地是O、(H，H)、NRd或S；n是0-2；u是0-2；I是0-2；m是1，和y是1-3；或者m是2，和y是0；并且条件是在下式中不多于一个Rc不是H，
基团，各Rc独立地是H、C1-C6烷基、
，其中n1是1-6；Rd独立地选自H、C1-C6烷基、CN、ORa、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基或烯丙基；R4是-ORa、SRa、
Rc＇是H、C1-C6烷基或(CH2)nORa，条件是不多于一个Rc＇不是H；各Ra和Rb独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、烯丙基；条件是，当R4是
时，Ra不是H；或者当Ra和Rb与同一个氮原子相连时，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4-7元环；其中各R1和R2独立地是H、C1-C6烷基、CF3、C2F5，Cl，Br，I，F，NO2，ORa，CN，NRaRb，
-SRa，和
并且在
或
中Ra不是H；或者当R1和R2在环上相邻碳原子上时，它们可以形成
，其中n＇是1或2；并且各R3独立地是H、C1-C6烷基、CF3，C2F5，
Cl，Br，I，F，ORa，OCF3，或苯基Ar1是杂芳基或取代的杂芳基，
或者Q是N或CH；Ar2是杂芳基或取代的杂芳基；
Z是
或
m1＝0-1；m2＝1-2；n3是0-4；Rg是-ORa，条件是Ra不是H；芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、-NRaRb、-O-(CRa，Rb)n7-芳基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的芳基、-O-(CRa，Rb)n7-杂芳基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的杂芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-杂芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的杂芳基、-O-(CRa，Rb)n7-杂环烷基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的杂环烷基、-NRa-(CRa，Rb)n7-芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-杂环烷基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的杂环烷基；n7是0-4；各Re和Rf独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、取代的苯基、苄基、取代的苄基、烯丙基；或者Re和Rf还可以与它们所连接的碳原子一起形成羰基，条件是不多于一个羰基在下式中；
n5是1-2；各R5独立地选自H、OH、
、C1-C6烷基、(CH2)n1-R4，其中n1是1-6，条件是，当n1是1时，R4不是OH或NRaRb；条件还有，当n5是2时，R5是C1-C6烷基，并且两个R5可以与它们所连接的氮原子一起形成四价盐；R6是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基，
或
其中X3是(H，H)、O、NRd或S；或者当n3是0-4时，R6是杂芳基、取代的杂芳基、杂环烷基、取代的杂环烷基；当Re、Rf与它们所连接的碳原子一起形成羰基并且n3是1时，R6还可以是-ORa，其中Ra不是H，或者R6是-NRaRb、-O-(CRa，Rb)n7-杂芳基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的杂芳基、-O-(CRa，Rb)n7-杂环烷基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的杂环烷基、-O-(CRa，Rb)n7-芳基、-O-(CRa，Rb)n7-取代的芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-杂芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的杂芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的芳基、-NRa-(CRa，Rb)n7-杂环烷基、-NRa-(CRa，Rb)n7-取代的杂环烷基，其中Ra和Rb独立地选自H和C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物，其中m是1；两个X均是O；l是0；n是1；u是0和y是1-3并且Ar1是
或
其中Q是N或CH；各X1独立地是O、S或NRa；各X2独立地是CH或N；和n4是0或1；并且其中Ar2是
3.权利要求2的化合物，其中Z是
4.权利要求2的化合物，其中Z是
5.权利要求2的化合物，其中Z是
6.权利要求2的化合物，其中Re或Rf是H、C1-C6烷基或烯丙基，n3是0-4，n7是0-4和R6是
或者其中Re和Rf与它们所连接的碳原子一起形成羰基，n3是1和R6是-O-(CRa，Rb)n7-L，其中L是
或者其中Re、Rf与它们所连接的碳原子一起形成羰基，n3是1和R6是-O-(CRa，Rb)n7-L，其中L是
或者其中Re、Rf与它们所连接的碳原子一起形成羰基，n3是1和R6是-O-(CRa，Rb)n7-L，其中L是
7.权利要求1的下列式II化合物
其中Rc是H；m1是0或1；y是1-3；Ar1和Ar2两者均是
8.权利要求4的下式化合物
其中Ar1和Ar2两者均是
9.权利要求1的下式化合物
其中Ar1和Ar2两者均是
10.权利要求1的化合物，选自下列化合物或其对映异构体或其药物上可接受的盐
11.选自下列的化合物或其对映异构体或其药物上可接受的盐
12.一种组合物，所述组合物含有神经激肽拮抗有效量的权利要求1的化合物和药物上可接受的载体。
13.一种诱导神经激肽拮抗作用的方法，该方法包括给需要该作用的哺乳动物施用神经激肽拮抗有效量的权利要求1的化合物。
14.一种治疗下述疾病的方法，所述疾病有慢性气道疾病如哮喘和过敏；炎症疾病例如肠炎、牛皮癣、纤维织炎、骨关节炎和类风湿性关节炎；偏头痛；中枢神经系统疾病例如抑郁症、精神病、痴呆和早老性痴呆；唐氏综合征；神经病；多发性硬化；眼疾；结膜炎；自身免疫性疾病；移植物排异反应；全身性红斑狼疮；腺体疾病例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎；膀胱功能性疾病；循环疾病如心绞痛、雷诺病；咳嗽和疼痛，所述方法包括施用治疗有效量的权利要求1化合物。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)化合物,其中Z、R
文档编号C07D405/12GK1200120SQ96197720
公开日1998年11月25日 申请日期1996年8月29日 优先权日1995年8月31日
发明者徐和健, 施能扬, D·J·布莱辛, 陈骁, J·J·皮文斯基, K·D·麦科尔米克 申请人:先灵公司