专利名称：制备氨基吖啶的改进方法
技术领域：
本发明涉及制备氨基吖啶化合物的改进方法，特别是9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶化合物的制备方法。
随着社会的发展，科技水平的提高，人类正逐渐走向老龄化社会，影响老龄人身心健康的痴呆症亦受到人们越来越多的关注。本发明涉及的是一种用于促进乙酰胆碱释放的药物的合成方法，该药物的化学名称为9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶，俗称他克林(tacrine)，商品名Cognex。该药物是美国FDA批准用于治疗老年痴呆症阿尔茨海默疾病(Alzheimer Disease，AD)的第一个临床药物，目前该药物已在欧美等一些国家得到了临床许可。
在现有技术中，9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶的合成方法主要有1)经由不同途径制得9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶后再转变成氯化物并氨解制得(J.Med.Chem.，1976，19，1049)，该方法中氨解非常困难，且需要特殊的条件，收率亦不高；2)由邻氨基苯甲酸与环己酮缩合制得9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶甲酸，先酰化再氨解，最后经Michael重排制得(Chem.Listy，1957，1906)，该方法中Michael重排条件苛刻，所用试剂对人体危害较大，转化率亦不高；3)直接从邻氨基苯甲酰胺与环己酮缩合环化制得(J.Chem.Soc.Common.，1985，547)，该方法中所需的反应温度偏高且需要特殊的催化剂，产品收率仅为30％；4)由邻氨基苯甲腈与环己酮缩合而成(Ger.1970，1445670)，该方法中邻氨基苯甲腈不易获得，大都采用高温高压及特殊催化剂条件下氧化裂解邻硝基甲苯制得，而文献(J.Org.Chem.，1950，16，1349)报道的靛红-3-肟及其衍生物热分解制备邻氨基苯甲腈及其衍生物的过程中，分解温度高(224℃)，不易控制，大量的热和大体积的气态二氧化碳的生成使得产物易于溢出，必须小心操作，且需要辅以冷却和吸收装置，十分不便。以上所述的游离9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶合成均是采用分步合成方法，共同具有得率低、工艺复杂、设备投资贵、产品成本高的缺点。
本发明的目的是克服上述不足，提供了-种新的制备9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶的改进方法。
本发明采用廉价易得的靛红为起始原料，经与盐酸羟胺缩合制得高收率的靛红-3-肟，除去溶剂，真空抽干，随即添加高沸点溶剂和催化剂，使之在适当温度(165-225℃)时催化裂解成邻氨基苯甲腈，再与环己酮在催化剂作用下缩合环化“一锅”制成9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶。游离胺(9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶)与浓盐酸成盐制得他克林。相应的合成路线如下
本发明使用的原料为靛红(I)，各步使用的溶剂分别为(A)水；(B)高沸点有机溶剂，如煤油、卤代芳烃、聚乙二醇醚或环丁砜等；(C)过量的环己酮；(D)水。所用的催化剂分别为(A)碱金属化合物，如甲醇钠、乙醇钠或乙酸钠等；(B)碱金属或碱金属化合物，如金属钠、甲醇钠、乙醇钠、乙酸钠或碳酸钠等；(C)金属锌的化合物，如无水氯化锌。
本发明靛红-3-肟(II)是由靛红(I)与盐酸羟胺在水溶液中回流制得。通常Shiff碱稍过量为宜，一般选取靛红(I)盐酸羟胺为1∶1.1-1∶1.15；为了促使缩合反应完成，还可选用Lewis酸或碱作催化剂，优选甲醇钠和乙酸钠。缩合回流30分钟即可完成。缩合产物(II)经控去水份、真空抽干即可进行下步合成。
本发明中靛红-3-肟(II)加热催化裂解制备邻氨基苯甲腈(I)的过程中，采用添加高沸点溶剂及催化剂的方法，这样能很好地克服靛红-3-肟(II)热分解时时上述文献的不足，同时可使热分解起始温度大幅度降低，大约165℃即可，而文献中靛红-3-肟的融解分解点约为224℃。添加惰性溶剂可使靛红-3-肟和催化剂溶于其中变成均相，有利于催化热解反应的进行；也可避免热解时化合物(II)的固体粉末随化合物(III)的气化(熔点为49-50℃)而飞溅；惰性溶剂的加入的另一个目的是其可用作热解产物(III)的溶剂，从而减少(III)的溢出，便于反应控制和后处理操作。热解反应开始后即可撤去热源，反应中产生的热量足以维持热解反应继续进行，整个反应时间约为30分钟。本发明中添加适量的高沸点有机溶剂，它们可以是煤油、卤代芳烃、聚乙二醇醚或环丁砜等；使用的热解催化剂可以是金属钠、醇钠、乙酸钠或碳酸钠等。
在利用环己酮与化合物(III)缩合环化制备化合物(IV)的过程中使用的催化剂是无水氯化锌；催化剂用量为化合物(III)的等摩尔数，环己酮应当过量使用，一般选取化合物(III)的3-5倍摩尔量。实际操作中是将环己酮直接加入到上述热解制得的邻氨基苯甲腈衍生物(III)的溶液中，常压蒸出适量溶液后再加入催化剂，回流20-30分钟，冷却，抽滤，用适量有机溶剂洗去固体表面的环己酮，然后将固体悬浮于水中，用强碱溶液调节体系的pH值至强碱性(pH＞10)，滤出的固体用乙醇或二氯甲烷溶解，有机相减压蒸干，即可得到游离胺9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶(IV)，该化合物可纯制亦可直接与浓盐酸反应制得相应的盐。
本发明采用浓盐酸(浓度不小于12N)的水溶液溶解游离胺9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶(IV，R＝H)，制得他克林(V)的水溶液，然后加入3倍体积的乙腈，冷冻，析出的固体过滤、干燥后可得到他克林粗品，再用水和乙腈的混合溶剂精制，可得到纯度为99％(GS)的白色粉末状他克林固体。经由该方法制得的他克林总收率不低于65％。
本发明的优点在于经由廉价的靛红出发，不必经过中间体分离提纯而一锅制得游离胺，整个过程操作简便、反应条件不苛刻，易于实施。
本发明可通过下述具体实施例得到进一步的说明。
实施例9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶的制备将0.1摩尔靛红、0.11摩尔盐酸羟胺和0.1摩尔乙酸钠溶于150ml水中，加热搅拌，回流30分钟后冷却，得到的金黄色针状物控去水份，真空抽干；室温时添加0.1摩尔的高沸点有机溶剂和0.01摩尔催化剂，油浴加热至165℃，热分解开始后撤去油浴，随后将温度控制在180℃左右回流30分钟，冷却至室温；用0.5摩尔的环己酮将冷凝器壁的液体淋入反应器中，回流出适量液体后添加0.1摩尔无水氯化锌，加热回流30分钟后冷却，滤出的固体用乙醇洗涤。将固体悬浮于水中，用30％氢氧化钠水溶液调节体系的pH值至强碱性(pH＞10)，滤出的固体用乙醇热溶，有机溶剂减压蒸干，得到10.4g 9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶，粗品可用甲苯精制。
将上述粗品用12N盐酸溶解后，加入3倍体积的乙腈，趁热过滤，溶液冷冻后可得到他克林粗品，再用水∶乙腈＝1∶3(体积比)的混合溶剂精制，得到纯白粉末他克林，真空干燥，mp 248-285.5℃，纯度99％(GS)，总收率68.7％。
权利要求
1.一种制备氨基吖啶的改进方法，该方法以靛红为起始原料，经由靛红-3-肟、邻氨基苯甲腈，制得9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶，最后转变成盐酸盐，其特征在于所述制备“一锅”完成。
2.根据权利要求1的改进方法，其特征在于靛红-3-肟经由靛红与盐酸羟胺缩合制得，其中靛红与盐酸羟胺的摩尔比为1∶1-1∶1.1，反应溶剂为水，催化剂为醇钠，温度为65-100℃，时间为20-30分钟。
3.根据权利要求1的改进方法，其特征在于靛红-3-肟在高沸点有机溶剂中进行催化热解。
4.根据权利要求3的改进方法，其特征在于所述高沸点有机溶剂为煤油、卤代芳烃、聚乙二醇醚或环丁砜。
5.根据权利要求3的改进方法，其特征在于所述催化热解的催化剂为钠及其化合物。
6.根据权利要求5的改进方法，其特征在于所述催化剂为金属钠，醇钠、乙酸钠或碳酸钠。
7.根据权利要求1的改进方法，其特征在于邻氨基苯甲腈与过量的环己酮在催化剂作用下缩合环化成9-氨基-1，2，3，4-四氢吖啶。
8.根据权利要求7的改进方法，其特征在于环己酮的摩尔数为邻氨基苯甲腈的3-5倍。
9.根据权利要求7的改进方法，其特征在于所述催化剂为金属锌的卤化物。
全文摘要
本发明涉及制备氨基吖啶化合物的改进方法,该方法是以靛红为原料,经由靛红－3－肟和邻氨基苯甲腈制备9－氨基－1,2,3,4－四氢吖啶,最后制得其盐酸盐。整个合成“一锅”完成。该方法具有过程操作简便、反应条件不苛刻,易于实施等优点。
文档编号C07D219/00GK1222512SQ9711218
公开日1999年7月14日 申请日期1997年6月13日 优先权日1997年6月13日
发明者李加荣, 周馨我 申请人:北京理工大学