取代的乙烯基脲衍生物和含有所述衍生物的药物的制作方法

专利名称：：取代的乙烯基脲衍生物和含有所述衍生物的药物的制作方法
技术领域：
：本发明是关于新的取代的乙烯基脲衍生物或其盐，和含有所述衍生物作为活性组分的药物以及用所述药物预防和治疗动脉硬化的方法。本发明特别是关于用作抗动脉硬化药剂的取代的乙烯基脲衍生物或其盐，所述药剂选择性地抑制动脉壁中存在的巨噬细胞中的酰基辅酶胆甾醇酰基转移酶(ACAT)，因此防止泡沫细胞生成，和含有所述衍生物作为活性组分的药物以及用所述药物预防和治疗动脉硬化的方法。在日本，关于死亡原因，心血管疾病和脑血管疾病相对于癌症分别占第二或第三位，如果把两种疾病加在一起则占死亡原因的半数以上。这些疾病的大部分以动脉硬化的最终症状发生。动脉硬化也由衰老引起，而无一般特征。此外，称为动脉硬化的疾病名称也不存在。但是，人们认为由动脉硬化引起的死亡率是很高的。关于动脉硬化引起疾病的机理，有许多未知点。人们对该机理进行了许多研究，近年来该机理迅速被阐明。更准确地说，在动脉硬化出现时，形成动脉粥样硬化损伤，其中大量胆甾醇酯积聚。随着该损伤增大血管腔收缩变小。在最坏的情况下导致血管完全阻塞。如上所述，动脉硬化是很可怕的疾病。关于治疗和预防动脉硬化的方法，至今减轻危险因素法是主要的方法。该方法是除去参与动脉硬化影响的恶化因素的方法。更准确地说，除了饮食疗法以外，有许多治疗和预防方法，例如使用各种血清脂减少剂和抗高压药的方法。但是，这些药物对动脉硬化的作用是间接的。因此，很需要开发直接作用于动脉硬化的药物。ACAT抑制剂是一种被建议的有所述直接作用的药物。ACAT是使胆甾醇酰化合成聚集型的胆甾醇酯的酶。在动脉硬化的粥样硬化损伤中胆甾醇酯过量聚集。因此，希望ACAT的抑制能防止胆甾醇酯的过量聚集并防止硬化损伤的增大。通用的ACAT抑制剂包括在日本专利申请公开117651/990，234839/1992和7259/1991，H.Tawara等，J.Med.CHem.，37，2079-2084(1994)，和日本专利申请公开41006/1996和258200/1995中描述的化合物。经研究这些化合物对小肠微粒体或肝微粒体中的ACAT有抑制活性，或对血浆中胆甾醇的作用间接地减少，但是，没描述对巨噬细胞中的ACAT的抑制活性，一般认为在研究抗动脉硬化作用时后者是更重要的。人们还发现在“ThomasP.Maduskuie，Jr等J.Med.Chem.，38，1067-1083(1995)”中描述的化合物抑制巨噬细胞中的ACAT抑制肝微粒体中的ACAT更强。但是，不能说这些化合物的选择作用是足够的。因此，本发明的目的是提供特别强的和选择性抑制在动脉壁中存在的巨噬细胞中的ACAT，以防止泡沫细胞生成的化合物，ACAT存在于全身，例如肝、肠粘膜、动脉、肾上腺、卵巢和皮肤中，所述化合物用作预防和治疗动脉硬化的药物。鉴于上述情况，本发明进行了广泛的研究。结果，发现将在下面描述的由通式(1)表示的新的取代的乙烯基脲衍生物，所述衍生物抑制巨噬细胞中的ACAT比抑制肝中的ACAT更强，因此，用作动脉硬化的预防和治疗药剂。这样，完成了本发明。本发明提供了由下面通式(1)表示的取代的乙烯基脲衍生物或其盐(在下文中称为“化合物(1)”)式中R1和R3分别是可取代的苯基，R2是可取代的苯基，或环烷基，波形线表示结合状态，可以是E或Z构型，条件是在R1、R2和R3是未取代的苯基及R1和R2是未取代的苯基而R3是4-乙氧基苯基的衍生物除外。本发明还提供含有化合物(1)作为活性组分的药物。本发明还提供含有化合物(1)和可药用载体的药物组合物。本发明还提供化合物(1)作为药物的用途。本发明还提供预防和治疗动脉硬化的方法，包括将有效量的化合物(1)给药于病人。本发明的化合物(1)由通式(1)表示。通式(1)中R1、R2和R3表示的可以取代的苯基的取代基的例子包括卤原子，例如氟、氯和溴原子；卤代C1-6烷基，例如氟甲基、氯甲基和1，1，1-三氟甲基；C1-6烷氧基，例如甲氧基和乙氧基；氨基；单C1-6烷基氨基，例如单甲基氨基和单乙基氨基；二C1-6烷基氨基，例如二甲基氨基和二乙基氨基；羟基；C7-16芳烷氧基，例如苄氧基；亚甲二氧基；氰基；苯甲酰基；C2-7链烷酰基，例如乙酰基和丙酰基；氨基甲酰基；羧基；C1-6烷氧羰基，例如甲氧羰基和乙氧羰基；C1-6烷氧基甲氧基，例如甲氧基甲氧基；C2-7链烷酰氧基，例如乙酰氧基和丙酰氧基；硝基；磺基；氨磺酰基；硫羟基；C1-6烷硫基，例如甲硫基和乙硫基；C1-6烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；C1-6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基和乙基磺酰基；C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基和异丙基；C2-7链烷酰氨基，例如乙酰氨基和丙酰氨基；苯甲酰氨基；羟基C1-6烷基，例如羟甲基和羟乙基；羧基C1-6烷基，例如羧甲基和羧乙基；C2-6链烯基，例如乙烯基和烯丙基；C2-7链烷酰基哌嗪基，例如乙酰基哌嗪基、丙酰基哌嗪基、正丁酰基哌嗪基和异丁酰基哌嗪基；C1-6烷基氨基羰基哌嗪基，例如甲基氨基羰基哌嗪基、乙基氨基羰基哌嗪基、正丙基氨基羰基哌嗪基和异丙基氨基羰基哌嗪基；C2-7链烷酰基氨基甲基，例如乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基、正丁酰氨基甲基和己酰氨基甲基；C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基，例如甲基氨基羰基甲基、乙基氨基羰基甲基、甲基氨基羰基乙基、乙基氨基羰基乙基、异丙基氧基羰基甲基和异丙基氨基羰基乙基；C1-6烷基脲基甲基，例如甲基脲基甲基、乙基脲基甲基、正丙基脲基甲基和异丙基脲基甲基；N-C1-6烷氧基羰基哌啶基氨基甲酰基，例如N-甲氧基羰基哌啶基氨基甲酰基、N-乙氧基羰基哌啶基氨基甲酰基、N-正丙氧基羰基哌啶基氨基甲酰基和N-异丙氧基羰基哌啶基氨基甲酰基。这些取代基中的一至三个可以在苯基上取代。在这些取代基中，优选选自下列取代基的1-3个取代基卤原子、C2-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、亚甲二氧基、单C1-6烷基氨基、双C1-6烷基氨基、氨基和羧基，特别优选选自下列取代基的1-3个取代基氟原子、甲基、异丙基、甲氧基、亚甲二氧基、羟基和二甲基氨基。上述基团例如烷基、烷氧基和链烷酰基包括直链和支链。由R2表示的环烷基的例子包括C5-7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其中优选C5-7环烷基，例如环戊基和环己基。在本发明中不包括R1、R2和R3是未取代苯基及R1和R2是未取代苯基而R3是4-乙氧基苯基的取代的乙烯基脲衍生物。在一种或多种氨基化合物、羧酸、磺酸和/或类似物在本发明的化合物上取代时可以形成盐。在该情况下对盐无特别限制，只要它们是可药用的盐。可药用盐的具体例子在一个或多个氨基化合物取代的情况下包括有机酸盐，例如富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐和酒石酸盐，和无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐；和在一个或多个羧酸或磺酸取代情况下包括盐例如钠盐、钾盐和钙盐。由于化合物(1)是链烯，在R1和R2彼此不同时根据取代基的种类它们可以几何异构体或其混合物的形式生成。所有这些几何异构体均包括在本发明中。取代的乙烯基脲衍生物(1)可以由水合物表示的溶剂化物形式存在。本发明的化合物(1)可以根据例如下列制备方法1-4中任一方法制备。其中R1-R3具有与上述定义的相同含义，R’和R”是低级烷基，ph是苯基。如上面反应图解所示，酮化合物(2)与化合物(3)反应(第一步)，然后得到的化合物(4)水解成羧酸(5)(第二步)。羧酸(5)和化合物(6)反应生成叠氮化合物(7)(第三步)，叠氮化合物再进行库尔提斯重排，得到异氰酸酯(8)(第四步)。异氰酸酯(8)再与胺(9)反应(第五步)，这样得到本发明的化合物(1)。各个步骤将在下文详细描述。第一步的碳—碳双键反应也可以根据一般的维悌希反应进行。但是，在使用由维悌希反应发展的Homer-Emons反应时反应可更容易地进行。因此，在这里使用磷酸盐(3)作为试剂进行Homer-Emons反应。第一步的反应一般在合适的碱和溶剂存在下进行。使用的碱的例子包括氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠和氢氧化钾。对使用的溶剂无特别限制，只要其不影响反应。溶剂的例子包括醚，例如四氢呋喃、二噁烷和乙醚；酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基-α-吡咯烷酮；烃，例如苯、甲苯和二甲苯；醇，例如乙醇、丁醇、甲氧基乙醇和乙氧基乙醇；和亚砜，例如二甲基亚砜。反应在温度0℃至加热回流的温度下进行1-24小时。在最优的实施方案中通过将等摩尔量的磷酸盐(3)加入无水四氢呋喃中的酮化合物(2)中，然后加入等摩尔量或稍微过量的氢化钠，反应在室温下进行3-4小时。第二步的水解反应在一般条件下进行。更准确地说，反应在1-10N氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中进行。在一些情况下，根据化合物(4)的溶解度可以加入醇，例如甲醇或乙醇。反应在室温至100℃的温度下进行0.5-24小时。第三步的叠氮化和第四步的库尔提斯重排用一釜反应进行，而反应混合物在中间不进行后处理。第三和第四步的反应一般在合适的碱和溶剂存在下进行。对使用的溶剂无特别限制，只要其不影响反应。溶剂的例子包括烃，例如苯、甲苯和二甲基。使用的碱的例子包括三乙胺、吡咯烷、哌啶和吡啶，其中三乙胺最优选。反应在室温至加热回流的温度下进行0.5-8小时。在最优选的实施方案中，通过将等摩尔量化合物(6)加入苯中的羧酸(5)中，并加入1-2当量三乙胺，反应在回流下进行1-3小时。第五步的反应按照一釜反应用第三和第四步中得到的反应混合物中进行。在第五步中使用的氨基化合物(9)优选相对于羧酸(5)的用量为1-2当量。反应优选在室温至150℃进行1-24小时。制备方法2其中R1-R3具有与上定义的相同的含义，Et是乙基。如上面反应图解所示，酮化合物(2)与碘化三甲基氧化锍(10)反应，生成环氧化物(11)(第一步)，环氧环用溴化镁(12)开环，生成醛(13)(第二步)。化合物(13)与氨基甲酸乙酯(14)缩合，成为氨基甲酸乙酯衍生物(15)，然后氨基甲酸乙酯衍生物(15)与B氯-儿茶酚硼烷(16)反应，生成异氰酸酯(8)(第四步)。化合物(8)与胺(9)用与上述制备方法1中第一步相同的方法进行反应，这样得到本发明的化合物(1)。各个步骤将在下文详细描述。第一步的环氧化反应在0℃至室温下用二甲基亚砜作溶剂通过将1-1.5当量的氢化钠加入酮化合物(2)中进行，生成碱性的甲基亚磺酰钠(dimsylnsodium)。向反应混合物中加入相对于酮化合物(2)1-1.2当量的碘化三甲基氧化锍(10)，在室温下进行反应1-3小时。然后在0℃至室温在15分至1小时内滴加酮化合物(2)在二甲基亚砜或四氢呋喃中的溶液，接着在0℃至室温反应1-24小时，这样得到环氧化物(11)(该合成方法按照“ExperimentalChemicalCourse21OrganicSynthesisIII，forthEdition(Maruzen)P.101”中描述的方法进行)。顺便说说，除了二甲基亚砜和四氢呋喃外可以使用任何溶剂作为酮化合物(2)加成中使用的溶剂，而无特别限制，只要其不影响反应。在第二步的环氧环开环反应中，使用溴化镁或三氟化硼醚盐作为酸催化剂。但是，优选溴化镁。关于溶剂，除了醚外，可以使用任何溶剂，而无特别限制，只要其不影响反应。在-10℃至室温下在醚中的酸催化剂存在下通过滴加环氧化物的醚溶液进行反应，在相同温度下将反应混合物保持5分至24小时，这样得到醛(13)(该反应按照例如上述的“ExperimentalChemicalCourse21OrganicSythesisIII，ForthEdition(Maruzen)，P101”中描述的方法进行)。第三步中的醛(13)与氨基甲酸乙酯(14)的脱水缩合反应一般在合适的酸催化剂和溶剂存在于进行。对使用的溶剂无特别限制，只要其不影响反应。溶剂的例子包括烃，例如苯、甲苯和二甲苯。使用的酸催化剂的例子包括对甲苯磺酸、甲磺酸和硫酸，其中对甲苯磺酸优选。反应在室温至加热回流的温度下进行。当反应在回流下进行时，使用迪安一斯达克设备加速反应进程。反应进行0.5-8小时。在最优选的实施方案中，通过使用与甲苯中的醛(13)等摩尔量的氨基甲酸乙酯(14)和加入0.O5-0.1当量对甲苯磺酸，反应用迪安一斯达克设备在回流下进行1-3小时。第四和第五步中的反应是氨基甲酸乙酯衍生物(15)与B氨儿茶酚硼烷(16)的反应，生成异氰酸酯(8)，该产物与胺(9)用一釜反应进行反应，这样得到本发明的化合物(1)。反应可以根据“V.L.K.ValliandH.Alper.J.Org.Chem.，60，257-258(1995)”中描述的方法进行。更准确地说，使用含有相对于氨基甲酸乙酯(15)等摩尔量的B-氯儿茶酚硼烷(16)和1-2当量作为碱的三乙胺的甲苯溶液，使用甲苯作为溶剂，在回流下加热混合物1-3小时，这样得到异氰酸酯(8)。反应混合物冷却后加入相对于氨基甲酸衍生物(15)1-3当量的胺(9)，在室温至150℃下用一釜反应进行1-24小时反应，这样得到本发明的化合物(1)。在反应中，除了甲苯外，优选使用烃，例如苯和二甲苯。此外，可以使用任何溶剂，无特别限制，只要其不影响反应。如果除了三乙胺外使用合适的碱，对其也无特别限制。在上述的制备方法1和2的第五步中使用的胺(9)中，市场上不销售的胺可以根据例如下面反应图解的方法制备。制备方法3其中R1和R2具有与上述定义的相同含义，R8是C1-6烷基。在根据上述制备方法1或2得到的R3是烷硫基苯基的化合物的情况下，所述化合物可按照上述反应图解氧化，转化成R3是烷基亚磺酰基苯基或烷基磺酰基苯基的化合物。间氯过苯甲酸或过氧化氢水溶液一般用作该反应中使用的氧化剂。对使用的溶剂无特别限制，只要其不影响反应。在氧化剂是间氯苯甲酸时优选使用卤代烃，例如二氯甲烷和氯仿，在氧化剂是过氧化氢水溶液时优选使用醇，例如甲醇或乙醇，或乙醇。反应在0℃至加热回流的温度下进行。反应优选进行1-24小时。制备方法4其中R1和R2具有与上述定义的相同含义，R9是C1-6烷基。在根据上述制备方法1或2得到的R3是烷氧基羰基苯基的化合物的情况下，所述化合物可以按照上述反应图解水解，将其转化为R3是羧基的化合物。该水解反应在一般的条件下进行。更准确地说，仅需要在1-10N氢氧化钠或氢氧化钾水溶液中进行反应。根据原料的种类可以加入醇，例如甲醇或乙醇。反应优选在室温至100℃的温度下进行0.5-24小时。在上述反应图解中预期的化合物(1)的分离和提纯可用现有技术中已知的方法，例如洗涤、萃取、重结晶和/或色谱法进行。化合物(1)也可以用现有技术中已知的方法转化成盐。这样得到的本发明的化合物(1)用于预防和治疗动脉硬化，和与其有关的各种疾病，例如脑梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、外周血栓和外周阻塞。在本发明的化合物用作药物时，仅需要将化合物(1)与本
技术领域：
中已知的固体或液体载体混合，制备适于肠胃外给药、口服或外部给药的药物组合物(药物制剂)。药物制剂的例子包括液体制剂，例如注射剂、吸入剂、糖浆剂和乳剂；固体制剂，例如片剂、胶囊剂和颗粒剂；和外用制剂，例如软膏和栓剂。在需要时这些制剂可以含有通用的添加剂，例如辅助物、稳定剂、湿润剂、乳化剂、助吸剂和表面活性剂。添加剂的具体例子包括注射用的蒸馏水、林格式溶液、蔗糖糖浆、明胶、食用油、可可脂、硬脂酸镁和滑石。在本发明的化合物(1)用作动脉硬化的预防和治疗剂时，其剂量根据给药方法，年龄、体重和给药病人病情变化。但是，在口服给药的情况下化合物(1)使用剂量对成年人每天0.1-1,000mg。本发明将在下文中用下列实施例和试验例更具体地说明。但是本发明不限制于这些实施例。实施例1将0.34g三乙胺加入1.00g3，3-二(3-硝基苯基)丙酸，0.88g二苯基磷酰叠氮化物和10ml苯的混合物中，接着回流1小时。在冷却后加入0.41g二氟苯胺，得到的混合物在室温下搅拌12小时。然后将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯进行萃取。萃取液依次用水，1NHCl和饱和盐水洗涤。得到的有机层用无水硫酸钠干燥后蒸发溶剂，剩余物进行硅胶柱色谱分离。在减压下浓缩氯仿洗脱馏分，由此得到1.05g(收率75.0％)预期的1-[2，2-二(3-硝基苯基)乙烯基-3-(2，4-二氟苯基)脲(化合物1)，黄色非结晶粉末。化合物1的数据由表1所示。实施例2将7ml0.5mo/L-B-氯儿萘酚硼烷的甲苯溶液加入1.00gN-[2，2-二(2-甲基苯基)乙烯基氨基甲酸乙酯和0.34g三乙胺在甲苯(10ml)中的溶液中，接着回流和搅拌1小时。冷却后加入0.44g二氟苯胺，得到的混合物在室温下搅拌12小时。将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯进行萃取。萃取液依次用水，1NHCl和饱和盐水洗涤。得到的有机层用无水硫酸钠干燥后蒸出溶剂，剩余物进行硅胶柱色谱分离。在减压下浓缩氯仿洗脱馏分，由此得到495mg(收率38.4％)预期的1-[2，2-二(2-甲基苯基)乙烯基-3-(2，4-二氟苯基)脲(化合物2)，无色结晶。化合物2的数据由表1所示。实施例3-18化合物3-18用与实施例1或2中描述的相同方法制备。化合物3-18的数据由表1-4所示。表1表2表3表4实施例191-(2，2-二苯基)乙烯基-3-(4-羧基苯基)脲(化合物19)的合成将50mg实施例18中得到的1-(2，2-二苯基)乙烯基-3-(4-甲氧基羰基苯基)脲(化合物18)溶于甲醇中。向溶液中加入2ml2N氢氧化钠水溶液。得到的混合物在60℃加热3小时。反应混合物在减压下浓缩后浓缩物用1N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取。得到的有机层依次用水和饱和盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥，然后在减压下浓缩，由此得到45mg(收率96％)预期化合物19，结晶体。化合物19的数据由表5所示。实施例20和21化合物20和21用与实施例1或2中描述的相同方法得到。数据由表5所示。实施例22化合物22用与实施例19中描述的相同方法得到。数据由表5所示。实施例23-26化合物23-26用与实施例1或2中描述的相同方法得到。数据由表5和6所示。实施例271-(2，2-二苯基)乙烯基-3-(3-甲基亚磺酰基苯基)脲(化合物27)的合成将500mg实施例26中得到的(1.39mmol)1-(2，2-二苯基)乙烯基-3-(3-甲硫基苯基)脲(化合物26)溶于20ml二氯甲烷中。向溶液中加入240mg(1.39mmol)间氯过苯甲酸。得到的混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤后，得到的有机层用无水硫酸钠干燥。蒸出二氯甲烷后剩余物用乙醚结晶，由此得到225mg(收率43.1％)预期化合物27，无色结晶。数据由表6所示。实施例281-(2，2-二苯基)乙烯基-3-(3-甲基磺酰基苯基)脲(化合物28)的合成将500mg(1.39mmol)实施例26中得到的1-(2，2-二苯基)乙烯-3-(3-甲硫基苯基)脲(化合物26)溶于20ml二氯甲烷中。向溶液中加入600mg(3.48mmol)间氧过苯甲酸。得到的混合物在室温下搅拌12小时。反应混合物依次用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤后，得到的有机层用无水硫酸钠干燥。蒸出二氯甲烷后剩余物进行硅胶柱色谱分离。在减压下浓缩1％MeOH-HCl3洗脱馏分，由此得到78mg(收率14.3％)预期的化合物28，结晶体。数据由表6所示。实施例29-55化合物29-55用与实施例1或2中描述的相同方法得到。数据由表6-14所示。表5表6表7表8表9表10表11表12表13表14试验例1试验本发明化合物的药理作用。结果如下。i)用J774细胞对ACAT的抑制活性试验J774细胞的ACAT活性按照加入培养溶液中的由[14C]油酸和胆甾醇得到的油酸胆甾醇酯的放射性测定。更具体地说，培养的J774细胞在含有无血清RPMI1640培养液的24F培养平板上进行平板培养，以至细胞量为1×10-6细胞/孔。将[14C]油酸，去脂BAS(牛血清白蛋白)，重组的核糖核蛋白体(含有重量比2∶1的胆甾醇和膦脂酰胆碱的0.3M葡萄糖溶液)和25-羟基胆甾醇加入上述细胞中，在37℃和5％CO2下培养细胞。培养后培养的细胞用1％SDS(十二烷基硫酸钠)溶液破坏，破坏的溶液中的脂用己烷萃取。在减压下将萃取液干燥成固体。得到的剩余物用TLC(薄层色谱)展开(展开溶剂乙醚/己烷/乙酸＝80/20/1)后，用成象板测定生成的油酸胆甾醇酯量。每个试样的DMSO(二甲基亚砜)溶液以1％的量加入培养溶液中，得到与DMSO对照组比较酶活性的抑制率。表15<每个化合物100nM进行试验。(平均±S.D.；n＝3)TMP-153[H.Tawadaetal.，J.Med.Chem.，37，2079-2084(1994)]Dup128[T.P.Maduskuie，Jr.，etal.，J.Med.Chem.，38，1067-1083(1995)]ii)用大鼠肝微粒体对ACAT的抑制活性试验大鼠肝微粒体的ACAT活性按照由[14C]油酰基-CoA和内生的胆甾醇得到的油酸胆甾醇酯的放射性测定。更准确地说，将[14C]油酰基-CoA和去脂BSA加入按照现有技术中已知的方法制备的大鼠肝微粒体部分中，在37℃反应5分钟。反应后反应混合物中的脂用己烷萃取，萃取液在减压下干燥成固体。得到的剩余物用TLC展开(展开溶剂乙醚/己烷/乙酸＝80/20/1)后，生成的油酸胆甾醇酯量由成象板测定。每个试样的DMSO溶液以1％的量加入反应混合物中，得到与DMSO对照组比较对酶活性的抑制率。表16</tables>每个化合物100nM进行实验。(平均±S.D.；n＝3)从试验i)和ii)的结果明显地看到，本发明的化合物(1)对类似小鼠的巨噬细胞中的ACAC比对肝微粒体中的ACAT具有更强的抑制活性。该事实表示本发明的化合物直接减少动脉壁上胆甾醇酯的聚集和贮藏，防止动脉粥样硬化的形成或发展。因此，所述化合物用于防止和治疗动脉硬化和其他各种与其有关的疾病，例如脑硬塞、短暂性缺血发作、心绞痛、外周血栓和外周阻塞。如上所述，本发明的化合物(1)选择性地和强力地抑制巨噬细胞中的ACAT，因此，可用作动脉硬化的预防和治疗剂。权利要求1.下列通式(1)表示的取代的乙烯基脲衍生物或其盐式中R1和R3分别是可取代的苯基，R2是可取代的苯基，或环烷基，波形线表示结合状态，可以是E或Z构型，条件是在R1、R2和R3是未取代的苯基及R1和R2是未取代的苯基而R3是4-乙氧基苯基的衍生物除外。2.根据权利要求1的衍生物或其盐，其中R1和R3分别是可以被1-3个选自下列的取代基取代的苯基卤原子、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单C1-6-烷基氨基、二C1-6烷基氨基、羟基、C7-16芳烷氧基、亚甲二氧基、氰基、苯甲酰基、C2-7链烷酰基、氨基甲酰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基甲氧基、C2-7链烷酰氧基、硝基、磺酸基、氨磺酰基、硫羟基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基、C2-7链烷酰氨基、苯甲酰氨基、羟基-CC-6烷基、羧基C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-7链烷酰哌嗪基、C1-6烷基氨基羰基哌嗪基、C2-7链烷酰基氨基甲基、C1-6烷基氨基羰基-C1-6烷基、C1-6烷基脲基甲基，和N-C1-6烷氧基羰基哌啶基氨基甲酰基，和R2是可以被1-3个选自R1和R3中定义的相同的取代基取代的苯基，或C3-7环烷基。3.含有权利要求1或2的衍生物或其盐作为活性组分的药物。4.根据权利要求3的药物，其是动脉硬化的预防和治疗剂。5.药物组合物，含有权利要求1或2的衍生物或其盐和可药用的载体。6.根据权利要求5的药物组合物，是动脉硬化的预防和治疗剂。7.权利要求1或2的衍生物或其盐作为药物的用途。8.根据权利要求7的用途，其中药物是动脉硬化的预防和治疗剂。9.预防和治疗动脉化的方法，包括将有效量的权利要求1或2的衍生物或其盐给药于病人。全文摘要本发明公开了由下列通式(1)表示的取代的乙烯基脲衍生物或其盐,式中:R文档编号C07C275/42GK1184809SQ9712065公开日1998年6月17日申请日期1997年8月8日优先权日1996年8月9日发明者金丸喜彦,广田浩之,柴田晶弘,甲本照夫,内藤博之,橘公一,大真理,石井二三夫,佐藤进申请人:爱斯制药株式会社