专利名称：3-酰氨基苯并二氢吡喃磺酰基(硫)脲,其制备方法和用途及含其的药物制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及式I的3-酰氨基苯并二氢吡喃磺酰基(硫)脲，
该化合物是用于治疗心血管系统紊乱，尤其是用于治疗心律失常、预防心脏猝死或影响减弱的心脏收缩力的很有价值的药物活性化合物，本发明还涉及所述化合物的制备方法和用途，以及含有这些化合物的药物制剂。
已记载了某些苯磺酰脲类化合物具有降低血糖的作用。这种降低血糖的磺酰脲类的原型是优降糖，该化合物在治疗中用作治疗糖尿病的药物，并在研究中用作研究所谓ATP敏感性钾通道的公认的工具。除具有降低血糖的作用外，优降糖还具有其它作用，虽然还不能将其用于治疗，但这些作用均归于正是对这些ATP敏感性钾通道的阻断。具体地讲，这些作用包括抗心脏纤颤的作用。但是，在治疗心室纤颤或其初期的过程中会同时引起血糖降低，这是不利甚至是危险的，因为它可以引起患者病情的进一步恶化。EP-A-612724公开了对心血管系统有作用的苯磺酰脲类。德国专利中请19546736.1和EP-A-779288记载于对心血管系统有作用的苯并二氢吡喃磺酰基(硫)脲类，其中有酰氨基通过亚甲基或亚乙基与苯并二氢吡喃环系的4位连接。但是，这些化合物的性质仍在许多方面不能令人满意，仍需要具有适宜性质的、尤其是适于治疗心律失常及其后遗症的化合物。
EP-A-325964记载了用作α2-肾上腺素能拮抗剂的苯并二氢吡喃化合物，该化合物具有抗抑郁症、代谢紊乱、青光眼、偏头痛和高血压的作用。但是，没有记载具有磺酰脲或磺酰基硫脲取代基的化合物，也没有提到这些化合物。
本申请人惊奇地发现，在苯并二氢吡喃环系的3位带有酰氨基的式I的苯并二氢吡喃磺酰基(硫)脲对心血管系统具有显著作用。因此，本发明涉及式I的化合物
其中R(1)是氢、含1、2、3或4个碳原子的烷基、含1、2、3或4个碳原子的烷氧基、烷氧基烷氧基，其中两个烷氧基单元中的每一个彼此独立地含1、2、3或4个碳原子、含1、2、3或4个碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R(2a)、R(2b)和R(2c)可以相同或不同，是氢或含1或2个碳原子的烷基；R(3) 是氢或含1、2、3或4个碳原子的烷基；Z 是硫或氧；A 是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A 是下式的饱和或不饱和内酰胺基团
其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代，或A 是下式的双环系基团
其所有的立体异构体形式以及任意比例的立体异构体的混合物；及其生理可接受盐。
除非另有说明，术语烷基是指直链或支链的饱和烃基。这也适用于包含在烷氧基(即烷基-O-基团)、烷氧基烷氧基(即烷基-O-烷基-O-基团)或烷硫基(即烷基-S-基团)中的烷基基团。烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。烷氧基烷氧基的例子是甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、正丁氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-异丙氧基乙氧基、2-正丙氧基乙氧基、2-正丁氧基乙氧基、2-异丁氧基乙氧基、2-叔丁氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、2-乙氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、4-乙氧基丁氧基或3-甲氧基丁氧基。
B基团代表的亚烷基或亚烯基的例子是1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1，3-亚丙-1-烯基、1，3-亚丙-2-烯基、1，4-亚丁-1-烯基、1，4-亚丁-2-烯基、1，4-亚丁-3-烯基、1，5-亚戊-1-烯基、1，5-亚戊-2-烯基、1，5-亚戊-3-烯基和1，5-亚戊-4-烯基。
在取代的苯基、具体地讲是单、二或三取代的苯基中，取代基可以位于任何适宜的位置，例如，在单取代的情况下位于邻、间或对位，在二取代的情况下位于2，3-、2，4-、2，5-、2，6-、3，4-或3，5-位，在三取代的情况下位于2，3，4-、2，3，5-、2，3，6-、2，4，5-、2，4，6-或3，4，5-位。
除非另有说明，卤素是指氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。
式I的化合物可以具有1或多个手性中心，例如在适宜取代的苯并二氢吡喃环系的2或3位碳原子，从而可以以立体异构体的形式存在。所存在的手性中心可以彼此独立地具有R或S构型。本发明包括所有可能的立体异构体，例如对映体或非对映体，以及任何适宜比例的两种或多种立体异构体的混合物。本发明涉及对映体，例如以左旋或右旋对映体存在的纯净对映体，外消旋物以及两种对映体任意比例的混合物。
本发明的式I化合物含有流动氢原子，可以以各种互变异构的形式存在。本发明还涉及所有这些互变异构体。
具体地讲，式I化合物的生理可接受盐是可药用盐或无毒的盐。这些盐可以从例如带有酸性氢原子的式I化合物和无毒的无机或有机碱制备，所述碱是例如适宜的碱金属或碱土金属化合物如氢氧化钠或氢氧化钾，或氨、有机胺化合物或氢氧化铵。用于制备盐的式I化合物与碱的反应通常根据常规方法在溶剂或稀释剂中进行。优选以碱金属和碱土金属离子如钠、钾、铷、镁和钙离子、未取代的铵离子或带有一个或多个有机基团的铵离子作为阳离子的式I化合物的生理可接受盐，以及式I化合物与氨基酸、尤其是碱性氨基酸如赖氨酸或精氨酸的加合物。在被磺酰基取代的脲基氮原子上成盐生成式II的化合物，
其中R(1)、R(2a)、R(2b)、R(2c)、R(3)、A和Z具有以上给出的意义，阳离子M’是例如碱金属离子或当量的碱土金属离子如钠、钾、铷、镁或钙离子，未取代的铵离子或带有一个或多个有机基团的铵离子，例如由氨基酸、尤其是碱性氨基酸如赖氨酸或精氨酸通过质子化形成的阳离子。
R(1)优选为氢、含1或2个碳原子的烷基、含1、2、3或4个碳原子的烷氧基、含1、2、3或4个碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基，特别优选氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基、含1或2个碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基，最优选氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基或含1或2个碳原子的烷硫基。
R(2a)优选氢。优选R(2b)和R(2c)彼此独立地是氢或甲基，特别优选氢。
R(3)优选氢、甲基或乙基。
优选的式I化合物是其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1、2、3或4个碳原子的烷氧基、含1、2、3或4个碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R(2a)、R(2b)和R(2c)可以相同或不同，是氢或含1或2个碳原子的烷基；R(3)是氢或含1、2、3或4个碳原子的烷基；Z 是硫或氧；A 是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A 是下式的饱和或不饱和内酰胺基团
其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代，或A 是下式的双环系基团
特别优选的式I化合物是其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基、含1或2个碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R(2a)是氢而R(2b)和R(2c)是氢或甲基；R(3)是氢或含1、2、3或4个碳原子的烷基；Z 是硫或氧；A 是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A 是下式的饱和或不饱和内酰胺基团
其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代，或A 是下式的双环系基团
以下式I化合物形成了一系列特别优选的化合物，其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基或含1或2个碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氢；R(3)是氢或含1、2、3或4个碳原子的烷基；Z 是硫；A 是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A 是下式的饱和或不饱和内酰胺基团
其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代，或A 是下式的双环系基团
在该系列中，进一步优选的式I化合物是其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基或含1或2个碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氢；R(3)是氢、甲基或乙基；Z 是硫；A 是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A 是下式的饱和或不饱和内酰胺基团
其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代。
在该系列中，特别优选的式I化合物是其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基或含1或2个碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氢；R(3)是氢、甲基或乙基；Z 是硫；A 是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基。
以下式I化合物形成了另一系列特别优选的化合物，其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基或含1或2个碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氢；R(3)是氢或含1、2、3或4个碳原子的烷基；Z 是氧；A 是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A 是下式的饱和或不饱和内酰胺基团
其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代，或A 是下式的双环系基团
在该系列中，进一步优选的式I化合物是其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基或含1或2个碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氢；R(3)是氢、甲基或乙基；Z 是氧；A 是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A 是下式的饱和或不饱和内酰胺基团
其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代。
在该系列中，特别优选的式I化合物是其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基或含1或2个碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氢；R(3)是氢、甲基或乙基；Z 是氧；A 是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基。
就所有优选的式I化合物而言，本发明涉及它们的所有立体异构体形式及其任意比例的混合物，以及它们的生理可接受盐。
本发明进一步涉及制备式I化合物的方法，该方法包括下述步骤。
(a)其中R(3)不是氢的式I的3-酰氨基苯并二氢吡喃磺酰基(硫)脲可以通过式III的苯并二氢吡喃磺酰胺
或其式IV的盐
与式V的R(3)-取代的异氰酸酯或式VI的R(3)-取代的异硫氰酸酯反应R(3)-N=C=O(V)R(3)-N＝C＝S(VI)生成式Ia的取代苯并二氢吡喃磺酰脲
或式Ib的取代苯并二氢吡喃磺酰基硫脲
在此，式Ia、Ib、III和IV中的基团R(1)、R(2a)、R(2b)、R(2c)和A具有上述意义，式Ia和Ib以及式V和VI中的R(3)是含1、2、3或4个碳原子的烷基。式IV的盐中，阳离子M是例如碱金属或碱土金属离子如钠或钾离子，或不与反应物发生不利反应的适宜的铵离子，尤其是例如四烷基铵离子或三烷基苄基铵离子。
可以使用R(3)-取代的氨基甲酸酯、R(3)-取代的氨基甲酰卤、R(3)-取代的脲作为式V的R(3)-取代的异氰酸酯的等同物。
(b)式Ia的苯并二氢吡喃磺酰脲可以根据“合成”(Synthesis)1987，734-735，从式III的苯并二氢吡喃磺酰胺或其式IV的盐和式VII的R(3)-取代的三氯乙酰胺在碱和惰性溶剂存在下于25-150℃的温度下制得，
其中R(3)为含1、2、3、4个碳原子的烷基。
适宜的碱是，例如碱金属或碱土金属氢氧化物、氢化物、氨化物或醇盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氨化钠、氨化钾、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。适宜的惰性溶剂是醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，酮例如丙酮或丁酮，腈例如乙腈、硝基化合物如硝基甲烷，酯例如乙酸乙酯，酰胺例如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)、六甲基磷酸三酰胺，亚砜例如二甲基亚砜(DMSO)，砜例如环丁砜，以及烃例如苯、甲苯或二甲苯。此外，也可以使用这些溶剂之间的混合物。
(c)其中R(3)是氢的式I的苯并二氢吡喃磺酰基(硫)脲可以通过式III的苯并二氢吡喃磺酰胺或其式IV的盐与三烷基甲硅烷基异(硫)氰酸酯例如三甲基甲硅烷基异(硫)氰酸酯，或四异(硫)氰酸硅反应并裂解(例如水解)最初的硅取代苯并二氢吡喃磺酰基(硫)脲进行制备。使用三烷基甲硅烷基异氰酸酯或四异氰酸硅，得到式Ic的化合物
使用三烷基甲硅烷基异硫氰酸酯或四异硫氰酸硅，得到式Id的化合物，
式Ic和Id中的基团R(1)、R(2a)、R(2b)、R(2c)和A具有上述意义。
此外，还可以通过与卤化氰反应并用无机酸在0-100℃的温度下水解最初形成的N-氰基磺酰胺，将式III的苯并二氢吡喃磺酰胺或其式IV的盐转化为式Ic苯并二氢吡喃磺酰脲。
式Id的苯并二氢吡喃磺酰基硫脲还可以通过式III的苯并二氢吡喃磺酰胺或其式IV的盐与苯甲酰基异硫氰酸酯反应并将中间体苯甲酰基取代的苯并二氢吡喃磺酰基硫脲与无机酸水溶液反应而制得。类似的方法记载于药物化学杂志(J.Med，Chem，35(1992)，1137-1144。制备式Id化合物的其它方法包括将上述N-氰基磺酰胺与硫化氢反应。
(d)其中Z是氧的式I的苯并二氢吡喃磺酰脲可以从苯并二氢吡喃磺酰卤，例如式VIII的磺酰卤
其中R(1)、R(2a)、R(2b)、R(2c)和A具有上述意义，与R(3)-取代的脲或R(3)-取代的二(三烷基甲硅烷基)脲反应制得。此外，可以将式VIII的磺酰氯与乙二酰脲反应生成苯并二氢吡喃磺酰基乙二酰脲，将其用无机酸水解得到相应Z是氧的式I苯并二氢吡喃磺酰脲。
(e)式I的苯并二氢吡喃磺酰基(硫)脲还可以通过将式R(3)-NH2的胺〔其中R(3)具有上述意义〕与式IX的苯并二氢吡喃磺酰基异氰酸酯
或式X的苯并二氢吡喃磺酰基异硫氰酸酯反应进行制备，
其中式IX和X中的R(1)、R(2a)、R(2b)、R(2c)和A具有上述意义。除式IX和X的异(硫)氰酸酯外，还可以将式R(3)-NH2的胺与苯并二氢吡喃磺酰基氨基甲酸酯或苯并二氢吡喃磺酰基氨基甲酰卤或式Ia的苯并二氢吡喃磺酰脲〔其中R(3)是氢〕反应，生成其中Z是氧的式I化合物。同样，也可以将R(3)-NH2的胺与苯并二氢吡喃磺酰基硫代氨基甲酸酯或苯并二氢吡喃磺酰基硫代氨基甲酰卤反应，生成其中Z是硫的式I化合物。
式IX的磺酰基异氰酸酯可以通过常规的方法例如用光气从式III的氨磺酰基苯并二氢吡喃制得。式X的磺酰基异硫氰酸酯可以通过相应式III的磺酰胺与碱金属氢氧化物和二硫化碳在有机溶剂如DMF、DMSO或N-甲基吡咯烷酮中反应进行制备。可以将形成的磺酰基二硫代氨基甲酸的二碱金属盐与稍微过量的光气或光气的替代物如三光气，与氯甲酸酯(2当量)或亚硫酰氯在惰性溶剂中反应。可以将形成的磺酰基异硫氰酸酯溶液直接与相应的胺或氨反应。
(f)其中Z是氧的式I的取代苯并二氢吡喃磺酰脲可以通过转化反应从其中Z是硫的式I的取代苯并二氢吡喃磺酰基硫脲制备。脱硫反应，即将相应的取代苯并二氢吡喃磺酰基硫脲中的硫原子用氧原子代替，可以借助于例如重金属氧化物或盐进行，或用氧化剂如过氧化氢、过氧化钠或亚硝酸进行。还可以通过将硫脲用氯化剂如光气或五氯化磷处理来脱硫。氯甲酸脒或碳化二亚胺以中间体化合物的形式得到，可以通过例如水解或加入水中将其转化为相应的取代苯并二氢吡喃磺酰脲。
(g)可以用氧化剂如过氧化氢、过氧化钠或亚硝酸将相应的取代苯并二氢吡喃亚硫酰-或-亚磺酰脲氧化生成其中Z是氧的式I苯并二氢吡喃磺酰脲。
式I的苯并二氢吡喃磺酰基(硫)脲的合成方法中所用的原料化合物可以通过已知的方法，如文献中记载的方法(例如标准著作如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学的方法]，Thieme Verlag，Stuttgart；有机反应，John Wiley&Sons，Inc.，New York；以及上述的专利申请)，在对所述反应已知并且适合的反应条件下制备。其它已知但未在文中详细描述的方法也可以用于这些反应。如需要，原料物质还可以就地形成，从而不用将其从反应化合物中分离而立即进行下一步反应。
式XVI的3-酰氨基苯并二氢吡喃可以根据例如反应方程1中所示的合成方法进行制备，其中的取代基具有上述意义或在下面给出了解释。
R(4)是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基，或是含1-4个碳原子的烷基或三卤代甲基。
式XI的肟是文献中已知的，它记载于例如“杂环”38(1994)，305-318中，可以与磺酰氯如对甲苯磺酰氯在加入叔碱如吡啶或三烷基胺、加或不加惰性溶剂的条件下于0-100℃、优选0-10℃下反应，生成肟磺酸盐，例如生成式XII的肟甲苯磺酸盐。适宜的惰性溶剂是例如，醚如四氢呋喃、二噁烷或甘醇醚，酮如丙酮或丁酮，腈如乙腈、酰胺例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺，亚砜例如DMSO，氯代烃如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、1，2-二氯乙烷或四氯化碳，以及烃例如苯、甲苯或二甲苯。此外，也可以使用这些溶剂之间的混合物。
肟磺酸盐，例如式XII的肟磺酸盐，可以通过碱在溶剂中的作用重排生成氨基酮，即生成3-氨基-4-苯并二氢吡喃酮。这些产物通常以酸加成盐的形式，如式XIII的盐酸盐的形式分离出来(药物化学杂志12(1969)，277)。用于该重排反应的适宜碱是例如，碱金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾，以及叔胺碱如吡啶或三烷基胺。可能的溶剂是例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇，醚，例如四氢呋喃和二噁烷，烃，例如苯、甲苯和二甲苯。重排反应通常在10-100℃、优选20-60℃的温度下进行。
将氨基酮的酸加成盐，例如式XIII的盐酸盐用碱转化为游离胺后，可以将其酰化生成式XIV的酰胺，其中R(4)可以是上述A的定义中所描述的苯基基团，并且R(4)-C(＝O)基团仍可以保留在分子中，或其中的R(4)-C(＝O)基团具有保护基的功能，在随后的合成过程中被再次脱除。
在第二种情况下，R(4)是例如，含1-4个碳原子的烷基或三卤代甲基，例如三氟甲基。在此，用于酰化氨基的适宜的酰化剂是，例如羧酸的烷基酯、酰卤(例如酰氯或酰溴)或酸酐。该酰化反应尤其可以用式R(4)-C(＝O)-Y的化合物进行，其中(如反应方程I所示)基团R(4)是，例如含1-4个碳原子的烷基或三卤代甲基，或是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基，Y是离去基团如卤素、(C1-C4)-烷氧基、三卤代乙酰氧基或(C1-C4)-烷基羰氧基。
式XIV化合物的合成可以在加入叔碱如吡啶或三烷基胺、在加或不加惰性溶剂的条件下进行，还可以存在催化剂如二甲氨基吡啶。该反应通常在约0-160℃、优选20-100℃的温度下进行。适宜的惰性溶剂是，例如醚如四氢呋喃、二噁烷、甘醇醚如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚(甲基甘醇或以及乙基甘醇)、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，酮例如丙酮或丁酮，腈例如乙腈，酰胺例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺，亚砜例如DMSO，氯代烃例如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、1，2-二氯乙烷或四氯化碳，以及烃例如苯、甲苯或二甲苯。此外，也可以使用这些溶剂之间的混合物。
可以通过已知的方法，例如用碱金属硼氢化物如硼氢化钠或硼氢化钾在醇如甲醇或乙醇中将式XIV的苯并二氢吡喃酮还原成相应的式XV的苯并二氢吡喃醇(Bull.Soc.Chim.Fr.1972，3183)。
可以通过例如催化氢化的方法将式XIV的苯并二氢吡喃酮以及式XV的苯并二氢吡喃醇还原成式XVI的酰氨基的苯并二氢吡喃。适用于该氢化反应的催化剂是，例如金属如Pt，Pd，Rh，Ru或阮内镍，所提到的前四种催化剂还可以是金属氧化物的形式。优选Pd，Pt和阮内镍。适用于该氢化反应的溶剂是，例如醇如甲醇、乙醇或丙醇，醚如二噁烷或四氢呋喃，或是酸，优选乙酸。为了加速反应，可以在氢化反应过程中加入催化量强酸如浓硫酸、盐酸、高氯酸或三氟乙酸。该氢化反应通常在10-50℃、优选15-30℃下，在0-100大气压表压、优选0-5大气压表压的氢气压力下(即，在氢气的过力为0-100大气压、优选0-5大气压下)进行(药物化学杂志，15(1972)，863-865)。如使用乙酸作为溶剂，可以通过加入(C1-C4)-烷基羧酸酐如乙酸酐来增加收率。还可以通过其它的还原方法，例如Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH，1989，27-28页中记载的方法将式XV的苯并二氢吡喃醇还原成式XVI的酰氨基的苯并二氢吡喃。
反应方程II中给出了合成式I化合物的后续步骤。
反应方程II
R(4)是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基，或是含1-4个碳原子的烷基或三卤代甲基，R(5)具有所有针对A的上述意义或是含1-4个碳原子的烷基或三卤代甲基。
如果式XVI化合物中的酰基R(4)-C(＝O)起保护基的作用，可以通过酸或碱将其脱除，形成式XVII的氨基苯并二氢吡喃。在用酸，例如用酸的水溶液或用酸在惰性有机溶剂中的溶液裂解时，可以形成相应的酸加成盐，例如式XVIIa的盐酸盐。适用于该裂解反应的酸是，例如硫酸、氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、磷酸如正磷酸或多磷酸、或其它可裂解酰胺的常用酸，例如有机羧酸、磺酸或硫酸，例如乙酸、水杨酸、甲磺酸或乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或十二烷基硫酸。式XVI的酰胺的碱裂解可以同样在含水或惰性有机溶剂中进行。适宜的碱是，例如碱金属或碱土金属氢氧化物或醇盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾或乙醇钾。
式XVII的胺在环碳原子上有1或2个手性中心。如果它们以立体异构体的混合物的形式例如外消旋物存在，并且想要制备立体化学单一性的式I化合物时，可以在例如式XVII胺的阶段进行立体异构体的分离。如果式XVII的胺带有两个或多个手性中心，它们可以在合成中以外消旋物混合物的形式得到，可以通过在惰性溶剂中重结晶从该混合物中分离得到纯净形式的各外消旋物。如需要，可以将得到的外消旋物通过已知的方法机械或化学分离成它们的对映体。为此，可以通过外消旋物与光学活性的分离剂反应形成非对映体。对于碱性混合物的适宜分离剂是，例如光学活性的酸如R或R，R和S或S，S形式的酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、樟脑磺酸、扁桃酸、马来酸或乳酸。可以通过已知的方法如通过分级结晶分离得到各种形式的非对映体，以已如的方法可以从这些非对映体中释放出对映体。对映体的分离还可以在光学活性的填充材料上进行色谱分离来完成。制备带有适宜取代基的光学单一性化合物的一种特别简单的方法包括，例如，将式XVII的胺与光学活性的酸如(+)-或(-)-扁桃酸形成的盐结晶或重结晶将其拆分为对映体并将这些对映体转化为式I的最终化合物，这些最终化合物是对映体纯的。为了制备立体化学单一性的式I化合物，例如纯净的对映体，还可以通过上述方法或其它常规方法在合成的其它阶段进行分离。
可以将式XVII的化合物，即立体化学单一性的形式，酰化生成式XVIa或XVI的酰胺。引入A-C(＝O)基团的适宜酰化剂是例如苯甲酸的烷基酯、酰卤(例如酰氯或酰溴)或酸酐，其中A是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基，并且可以保留在分子中。具体地讲，该酰化反应可以用式A-C(＝O)-Y的化合物进行，其中A是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基， Y是离去基团如卤素、(C1-C4)-烷氧基、三卤代乙酰氧基或(C1-C4)-烷基羰氧基。该酰化反应可以在加入叔碱如吡啶或三烷基胺、在加或不加惰性溶剂的条件下进行，还可以存在催化剂如二甲氨基吡啶。该反应通常在约0+160℃、优选20-100℃的温度下进行。适宜的惰性溶剂是，例如醚如四氢呋喃、二噁烷、甘醇醚如乙二醇单甲醚或乙二醇单乙醚(甲基甘醇或以及乙基甘醇)、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，酮例如丙酮或丁酮，腈例如乙腈，酰胺例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺，亚砜例如DMSO，氯代烃例如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烷、1，2-二氯乙烷或四氯化碳，以及烃例如苯、甲苯或二甲苯。此外，也可以使用这些溶剂之间的混合物。
其中的A是下式基团
或下式基团
的式XVIa的化合物的制备可以通过例如下述路线进行。在其中的一条路线中，首先将式XVII的胺按照已知的方法与碳酰卤如光气或三光气在叔烷胺或吡啶的存在下于惰性溶剂中反应，将其转化为式XVIII的异氰酸酯
其中R(1)、R(2a)、R(2b)和R(2c)具有上述意义。适宜的惰性溶剂是，例如醚如四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，酮例如丙酮或丁酮，腈例如乙腈，硝基化合物例如硝基甲烷，酯例如乙酸乙酯，酰胺例如二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺，亚砜例如DMSO，砜例如环丁砜，或烃例如苯、甲苯或二甲苯。此外，也可以使用这些溶剂之间的混合物。在另一条路线中，可以首先将式XVII的胺按照已知的方法转化为活泼的碳酸衍生物，例如通过氯甲酸烷基酯和式XVII的胺在适宜的叔烷胺或吡啶的存在下反应生成为碳酸酯(脲烷)。此外，还可以使用N，N’-羰基二咪唑以及类似的活泼衍生物作为异氰酸酯的等同物(H.A.Staab，Synthesen mit heterocyclischen Amiden(Azoliden)[使用杂环酰胺的合成]，Angewandte Chemie 74(1962)，407-423)。
然后可以将式XVIII的异氰酸酯或脲烷或由式XVII的胺和例如N，N’-羰基二咪唑形成的中间体与下式化合物
其中B具有上述意义，或下式化合物
在加或不加惰性溶剂的条件下于100-170℃的温度下偶联(JustusLiebigs Ann.Chem.598(1956)，203)，生成相应的式XVIa的化合物，其中的A是杂环基团之一。
式IIIa的磺酰胺可以根据已知的方式从式XVI或XVIa的酰胺在适宜的已知的反应条件下制得(参见反应方程II)。在此没有提到的其它已知方法也可用于该反应。磺酰胺的合成可以以一步、两步或多步来完成。特别优选将式XVI或XVIa的酰胺通过亲电试剂在加或不加惰性溶剂的条件下于-10℃-120℃、优选0-100℃的温度下转化为6-苯并二氢吡喃磺酸或其衍生物如式VIIIa的磺酰卤的方法。为了进行该转化反应，可以用硫酸或发烟硫酸进行磺化、用卤磺酸如氯磺酸进行卤磺化、与磺酰氯在无水金属卤化物的存在下反应、或与亚硫酰氯在无水金属卤化物的存在下反应并随后根据已知分方法进行氧化反应生成磺酰氯。如果磺酸是最初的反应产物，可以利用酰卤例如三卤化磷、五卤化磷、磷酰氯、亚硫酰卤或草酰卤通过已知的方法将其转化为例如式VIIIa的磺酰卤，该转化反应可直接进行，也可以在用叔胺如吡啶或三烷基胺、或碱金属或碱土金属氢氧化物或可以就地生成这些碱性化合物的试剂处理后进行。磺酸衍生物转化为式IIIa磺酰胺的反应按照文献中已如的方法进行，优选将磺酰氯和氨水在惰性溶剂中于0-100℃的温度下反应。
为了合成式I的化合物，还可以从式XVI的酰胺制备相应式IIIa的磺酰胺，其中基团R(5)-C(＝O)起保护基的作用。如反应方程II所示，式VIIIa和IIIa中含有的基团R(5)可具有开始时所述的A的意义，但与R(4)一样，也可以是例如含1-4个碳原子的烷基或三卤代甲基。如果式IIIa中的R(5)具有A的意义，则生成相应的式III化合物。如果式VIIIa中的R(5)具有A的意义，则生成相应的式VIII的化合物。
在引入磺酰氨基后，可以通过以上从式XVI的化合物中脱除保护基所提到的酸或碱将含有保护基的式IIIa化合物中的保护基脱除。然后可以按照将A-C(＝O)基团引入式XIII或XVII化合物所述的方法从制得的磺酰胺取代的胺制备式III的氨磺酰苯并二氢吡喃。根据基团R(1)、R(2a)、R(2b)、R(2C)、R(3)、A和Z的性质，所提到的这一种或那一种方法以及它们的实施方案可能不很适合于式I化合物的合成，或至少需要对活泼的基团进行保护。但是，本领域技术人员可以很容易地发现这些相对较少出现的情况，并在这种情况下很容易成功地应用其它所述的合成路线。
式I化合物影响细胞、尤其是心肌细胞的动作电位。它们对于例如缺血过程中存在的受损动作电位具有正常化的作用，因此适用于治疗和预防心血管系统紊乱，尤其是心律失常及其后果。式I化合物的这种活性可以在例如下述的模型中证实，在该模型中测定了豚鼠乳头肌动作电位的持续时间。
因此，式I化合物及其生理可接受盐可以以化合物本身、各种化合物的混合物或药物制剂的形式在动物、优选哺乳动物尤其是人中用作药物。可以应用或试验式I化合物哺乳动物是，例如猴、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、猫和大型牲畜如牛和猪。本发明还涉及的式I化合物和/或其生理可接受盐用作药物以及药物制剂，所述药物制剂包含有效量的至少一种式I化合物和/或其生理可接受盐作为有效成分，还包含常规的可药用载体和辅料。该药物制剂可用于胃肠内或胃肠外应用，通常含有0.5-90重量百分比的式I化合物和/或其生理可接受盐。
本发明的药物制剂可以根据已知的方法制备。为此，可以将式I化合物和/或其生理可接受盐与一种或多种固体或液体载体和/或辅料一起制成适宜的给药剂型，如需要，还可加入其它药物，例如具有心血管作用的药物如钙拮抗剂或ACE抑制剂，该剂型可用作人用或兽用药。
适宜的载体是适于例如胃肠内给药(例如口服)或胃肠外给药(例如静脉内注射或输注)或局部应用并且不与式I化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、蜡、醇如乙醇、丙二醇或苄醇、甘油、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油三醋酸酯、明胶、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸及其盐例如如硬脂酸镁、滑石、羊毛脂或凡士林。药物剂型如片剂、包衣片、胶囊、栓剂、溶液剂，优选油或水溶液、糖浆、蜜汁或滴剂、以及悬浮剂或乳剂适用于口服或直肠应用。软膏、霜剂、糊剂、洗剂、胶凝剂、喷雾剂、泡沫剂、气雾剂、溶液剂或粉末剂适用于局部应用。可用于溶液剂的溶剂是，例如水或醇，例如乙醇、异丙醇或1，2-丙二醇，或这些醇之间或与水的混合物。植入剂也是可能的药物剂型。还可以将式I的化合物冷冻干燥，形成的冷冻干燥物可用于制备例如注射制剂。还可以将脂质体制剂用于局部应用。该药物制剂可含有辅料，例如润滑剂、防腐剂、崩解剂、增稠剂、稳定剂和/或湿润剂、达到储库效果的试剂、乳化剂、盐(例如用于改变渗透压)、缓冲物质、染料、矫味剂和/或芳香物质。如需要，还可含有一种或多种其它的活性化合物和/或例如一种或多种维生素。
式I的化合物及其生理可接受盐是有价值的治疗剂，它不仅适于在人或哺乳动物中用作抗心律失常药，而且还可用于治疗和预防其它的心血管系统紊乱、心功能不全、缺血或心脏移植，或用于脑血管疾病。它们特别适于用作抗心律失常药，用于治疗各种起因的心律紊乱和预防心律失常引起的心脏猝死。心律紊乱的例子是室上性心律失常，例如房性心动过速、房扑、阵发性室上性心律失常，或室性心律失常，例如室性期外收缩、尤其是威胁生命的室性心动过速或危险的心室纤颤。它们尤其适合冠状血管狭窄引起的心律失常，所述冠状血管狭窄是例如心绞痛所伴发的、或在急性心肌梗塞过程中发生的、或是作为心肌梗塞的慢性后遗症。因此，它们特别适于预防心梗后患者的心脏猝死。有这种心律失常和/或心律失常引起的心脏猝死情况的其它综合征是，例如心功能不全或由于慢性血压增高引起的心脏肥大。
本发明的化合物还可以对减弱的心脏收缩力以及心力衰竭产生积极影响。这些情况可以是由于疾病导致的心脏收缩力减弱，例如心功能不全的情况，或急性情况例如休克导致的心衰。在式I化合物的影响下，在心脏移植中心脏可在手术后更快和更可靠地恢复其能力。它还可以同样应用于需要通过心脏麻痹法暂时停止心脏活动的心脏手术中。
本发明还涉及式I化合物和/或其生理可接受盐用于治疗和预防所述综合征的用途，以及在制备用于这些疾病的药物中的用途。
用式I化合物治疗心律紊乱的所需剂量取决于治疗是急性的或是预防性的，并取决于具体的患者。在进行预防时，至少0.01mg、优选0.1mg特别是1mg至不超过100mg、优选10mg(在各种情况下均为/kg体重/天)的剂量范围通常是足够的。特别适宜的剂量范围是1-10mg/kg/天。该剂量可以以一次口服或胃肠外剂量进行给药，或分成多次，具体地讲例如2、3或4次。如果治疗的是心律紊乱的急性情况，例如在重症监护病房中，优选通过例如注射或输液胃肠外给药。在危急情况下，优选的剂量范围可以是10-100mg/kg/天，可以以例如静脉内连续输液的形式给药。
式I化合物抑制细胞的ATP敏感性钾通道。除可以在人和兽用药中用作治疗活性化合物外，式I化合物还可以用作科研工具或研究对离子通道影响的生化研究中的辅助工具，并可作辅助工具用于诊断目的。式I化合物及其盐还可用作制备其它药物活性化合物的中间体产物。
类似于以下实施例中所述的化合物，还可制得例如如下式I化合物3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃3-(5-溴-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃3-(5-溴-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(乙氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃3-(5-溴-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(乙氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(乙氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃3-(5-溴-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(乙氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃3-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃3-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃3-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃3-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃3-(2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃3-(2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃3-(2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃3-(2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙基苯并二氢吡喃3-(2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃3-(2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺酰基)-7-乙氧基苯并二氢吡喃实施例实施例13-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
向1.71g(4mmol)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-氨磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃在10ml干燥DMSO的溶液中加入0.4g(10mmol)新粉碎的氢氧化钠粉末和1.05g(6mmol)N-甲基三氯乙酰胺，然后在80℃下加热30分钟。将冷却的反应混合物倒入冰水中，用活性炭澄清并酸化至pH1。吸滤出沉淀、干燥并用乙醇重结晶两次。产物熔点为256-257℃。原料化合物3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-氨磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃的制备
将15.1g(70mmol)3-氨基-7-甲氧基苯并二氢吡喃盐酸盐(欧洲药物化学杂志(Eur.J.Med.Chem.)11(1976)，251-256)溶于80ml吡啶，在0℃下加入14.8g 2-甲氧基-5-氯苯甲酰氯。将混合物在室温下搅拌1.5小时并在60℃搅拌1小时。将冷却的反应混合物在水和二氯甲烷之间进行分配。将水相用二氯甲烷提取三次。将合并的有机相用2N盐酸、水和碳酸氢盐溶液洗涤。干燥并蒸除有机相后将残余物溶于少量甲苯，用过量的乙醚使产物析出沉淀。得到熔点为92-93℃的3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。
将20g 3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃在搅拌下分批加入冷却至-10℃的35ml氯磺酸中。使混合物升至室温并另外加入5ml氯磺酸。1小时后，将混合物在搅拌下小心地加入冰水中。吸滤出形成的沉淀，用水洗涤后加入冷却至-20℃的200ml丙酮和120ml浓氨水的混合物中。将混合物升至室温。放置过夜后，将溶液在30℃下真空浓缩。用冰冷却下向残余物中加入浓盐酸。吸滤出形成的沉淀并用冰醋酸/甲醇重结晶。得到的3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-氨磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃的熔点为210-212℃。实施例23-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(乙氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
该物质按照实施例1的方法，用1.15g(6mmol)N-乙基三氯乙酰胺代替N-甲基三氯乙酰胺制得，用乙醇重结晶后，熔点为233-234℃。实施例33-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(正丙基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
该物质按照实施例1的方法，用1.23g(6mmol)N-正丙基三氯乙酰胺代替N-甲基三氯乙酰胺制得，用乙酸乙酯重结晶后，熔点为203-205℃。实施例43-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(异丙基氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
该物质按照实施例1的方法，用1.23g(6mmol)N-异丙基三氯乙酰胺代替N-甲基三氯乙酰胺制得，用甲醇重结晶后，熔点为181-183℃。实施例53-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(正丁氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
该物质按照实施例1的方法，用1.31g(6mmol)N-正丁基三氯乙酰胺代替N-甲基三氯乙酰胺制得，用甲醇重结晶后，熔点为185-186℃。实施例63-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(甲氯基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
将1.71g(4mmo1)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-氨磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃(实施例1)溶于10ml干燥DMSO，加入1.65g(12mmol)细碳酸钾粉末和0.35g(4.8mmol)异硫氰酸甲酯。将混合物在80℃下搅拌25分钟后冷却，倒入冰水中，用活性炭澄清并酸化至pH1。吸滤出沉淀、干燥并用乙醇/DMF重结晶。熔点219-220℃。实施例73-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(乙氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
该物质按照实施例6的方法，用0.41g(4.8mmol)异硫氰酸乙酯代替异硫氰酸甲酯制得，用甲醇/DMF重结晶后，熔点为194-195℃。实施例83-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(正丙氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
该物质按照实施例6的方法，用0.5ml(4.8mmol)异硫氰酸正丙酯代替异硫氰酸甲酯制得，用乙醇/DMF重结晶后，熔点为182℃。实施例93-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
向1.64g(4mmol)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-氨磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃在10ml干燥DMSO的溶液中加入0.4g(10mmol)新粉碎的氢氧化钠粉末和1.05g(6mmol)N-甲基三氯乙酰胺，然后在80℃下加热30分钟。将冷却的反应混合物倒入冰水中，用活性炭澄清并酸化至pH1。吸滤出沉淀、干燥并用乙醇重结晶。产物熔点为260℃。原料化合物3-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-氨磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃的制备
将13.6g(72mmol)2-甲氧基-5-氟苯甲酰氯加入冷却至0℃的15.1g(70mmol)3-氨基-7-甲氧基苯并二氢吡喃盐酸盐的80ml吡啶液中。类似于实施例1进行后处理。用乙醇重结晶后，得到的3-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃的熔点为107-108℃。类似于实施例1与氯磺酸和氨进行进一步的反应。用DMF/甲醇重结晶后，得到的3-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-氨磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃的熔点为209-210℃。实施例103-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
将1.65g(12mmol)碳酸钾粉末和0.35g(4.8mmol)异硫氰酸甲酯加入到1.64g(4mmol)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-氨磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃(实施例9)的10ml干燥DMSO溶液中。将混合物在80℃下搅拌25分钟后冷却，倒入冰水中，用活性炭澄清并酸化至pH1。吸滤出沉淀、干燥并用乙醇重结晶。产物的熔点为221-222℃。实施例113-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(乙氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
该物质按照实施例10的方法，用0.41g(4.8mmol)异硫氰酸乙酯代替异硫氰酸甲酯制得，熔点为186-187℃。实施例123-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(正丙氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
该物质按照实施例10的方法，用0.5ml(4.8mmol)异硫氰酸正丙酯代替异硫氰酸甲酯制得，用乙醇重结晶后，熔点为172-173℃。实施例133-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(异丙氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
该物质按照实施例10的方法，用0.48ml异硫氰酸异丙酯代替异硫氰酸甲酯制得，用乙醇重结晶后，熔点为179-180℃。实施例143-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲基苯并二氢吡喃
将1.64g(4mmol)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-氨磺酰基-7-甲基苯并二氢吡喃溶于10ml干燥DMSO，加入1.65g(12mmol)细碳酸钾粉末和0.35g(4.8mmol)异硫氰酸甲酯。将混合物在80℃下搅拌25分钟后冷却，倒入冰水中，用活性炭澄清并酸化至pH1。吸滤出沉淀、干燥，用乙酸乙酯/甲苯2∶1在硅胶柱上进行纯化并用乙醇重结晶。熔点207-208℃。原料化合物3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-氨磺酰基-7-甲基苯并二氢吡喃的制备a)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-7-甲基-4-苯并二氢吡喃酮
室温下，将17.5g(85mmol)5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯加入18.2g(85mmol)3-氨基-7-甲基-4-苯并二氢吡喃酮盐酸盐(Hebd.SeancesAcad.Sci.Ser.C.279，281-284)的90ml吡啶溶液中。将混合物搅拌2小时(TLC监控硅胶板，石油醚/乙酸乙酯/甲苯2∶2∶1)，然后将其倒入冰/水中。吸滤出沉淀，用水洗涤数次后干燥。3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-7-甲基-4-苯并二氢吡喃酮的熔点为177-178℃。b)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-7-甲基苯并二氢吡喃-4-醇
将0.5g(12.5mmol)硼氢化钠加入8.65g(25mmol)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-7-甲基-4-苯并二氢吡喃酮的40ml乙醇悬浮液中。在30-40℃搅拌2小时，在此过程中固体溶解。然后将溶液冷却，倒入冰/水中并用稀盐酸酸化至pH 1-2。吸滤出沉淀，用水洗涤，干燥并用乙醇重结晶。得到的3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-7-甲基苯并二氢吡喃-4-醇(非对映体混合物)的熔点为151-152℃。c)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-7-甲基苯并二氢吡喃
将7.7g(22mmol)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-7-甲基苯并二氢吡喃-4-醇用0.5g Pd/C(10％)在80ml冰醋酸、7.5ml醋酐和0.5ml三氟乙酸的混合物中于25℃及大气压下氢化3小时。滤除催化剂并将滤液真空浓缩至很小的体积。将残余物倒入冰/水中并将该混合物用二氯甲烷提取数次。将合并的二氯甲烷提取液用碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥并浓缩，残余物用二异丙醚重结晶。3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-7-甲基苯并二氢吡喃的熔点为97℃。d)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-氨磺酰基-7-甲基苯并二氢吡喃
在轻微冷却下，将5.8g 3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-7-甲基苯并二氢吡喃在搅拌下加入10ml氯磺酸中。将混合物在室温下搅拌45分钟，然后将其小心滴加到冰/水中。吸滤出沉淀并将其加入冷却至约-10℃的50ml丙酮和30ml浓氨水的混合物中。将混合物升至室温并继续搅拌3小时，然后将溶液在30℃下真空浓缩。将残余物在冰浴冷却下用浓盐酸酸化。吸滤出沉淀，用水洗至中性并用冰醋酸/甲醇重结晶。3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-6-氨磺酰基-7-甲基苯并二氢吡喃的熔点为218-219℃。实施例153-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-6-(甲氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
将1.23g(7.5mmol)N-甲基三氯乙酰胺加入2.27g(5mmol)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-6-氨磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和0.5g(12.5mmol)细氢氧化钠粉末。将混合物在80℃下搅拌0.5小时，然后将其倒入冰/水中，用活性炭澄清并酸化至pH1。吸滤出沉淀，干燥并用乙醇/DMF重结晶。产物熔点为248℃。原料化合物3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-6-氨磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃的制备
a)2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氢吡喃酮肟甲苯磺酸酯
将85.8g(0.45mol)对甲苯磺酰氯在0℃下加入88.5g(0.4mol)2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氢吡喃酮肟(“杂环”38(1994)，305-318)的550ml吡啶溶液中。将混合物升至室温并继续搅拌数小时，搅拌下加入冰/水中并用二氯甲烷提取。将有机溶液用2N盐酸洗涤两次，然后用水洗涤数次，干燥并蒸发，残余物用乙醇重结晶。2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氢吡喃酮肟甲苯磺酸酯的熔点为113℃。b)3-氨基-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氢吡喃酮盐酸盐
在通氮及轻微冷却下，将6.9g(0.3mol)钠溶于250ml乙醇，向该乙醇钠溶液中加入105g(0.28mol)2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氢吡喃酮肟甲苯磺酸酯在900ml乙醇中的溶液。将混合物加热至50℃，在该温度下保持3小时，加热至60℃1小时后冷却，吸滤出形成的磺酸钠沉淀，将滤液浓缩，浓缩液倒入冰水中并用盐酸酸化，将混合物用二氯甲烷提取两次并将含水溶液用活性炭澄清。在浓缩过程中析出3-氨基-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氢吡喃酮盐酸盐沉淀。熔点224-226℃。c)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氢吡喃酮
将28.7g(0.14mol)5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯在10℃下加入33.5g(0.13mol)3-氨基-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氢吡喃酮盐酸盐的150ml吡啶溶液中。将混合物在27℃下搅拌3小时，然后将其倒入冰/水中并用二氯甲烷提取两次。将合并的二氯甲烷提取液用2N盐酸洗涤两次，然后用水洗涤，干燥并蒸发，残余物用乙醇/DMF重结晶。3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氢吡喃酮的熔点为174℃。d)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氢吡喃醇
将25g(64mmol)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氢吡喃酮和1.24g(32mmol)硼氢化钠粉末的100ml乙醇悬浮液在50℃下搅拌3小时，在此过程中固体溶解。冷却后，将溶液倒入冰/水中，用盐酸酸化并用二氯甲烷提取。将有机溶液用水洗涤，干燥并蒸发。得到的3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氢吡喃醇(非对映体混合物)的熔点为165℃。e) 3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并二氢吡喃
将44g(300mmol)碘化钠和38ml(300mmol)三甲基氯硅烷加入19.6g(50mmol)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氢吡喃醇的120ml乙腈溶液中。温度暂时升至32℃。将混合物在约25℃下搅拌3小时，然后将其倒入冰/水中，用浓亚硫酸氢钠溶液脱色并用二氯甲烷提取数次。将合并的有机溶液用水洗涤，干燥并蒸发，残余物在硅胶柱上进行色谱分离，用二氯甲烷/乙酸乙酯95∶5洗脱。得到油状的3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-苯并二氢吡喃。f)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-6-氨磺酰基苯并二氢吡喃
将18g(47.9mmol)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-苯并二氢吡喃冷却至0℃以下，加入25ml冷却至-15℃的氯磺酸。在升温至10℃时，温度迅速升至35℃。将该混合物冷却至0℃，然后在15℃下搅拌2小时，倒入冰/水中，吸滤出磺酰氯并将其加入冷却至约-10℃的350ml丙酮和75ml浓氨水的混合物中。将混合物升至室温并继续搅拌数小时，然后将溶液在30℃下真空浓缩。将残余物在冰浴冷却下用浓盐酸酸化。吸滤出沉淀，用水洗至中性，干燥并用乙醇重结晶。3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-6-氨磺酰基苯并二氢吡喃的熔点为228℃。实施例163-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
将0.26g(3.5mmol)异硫氰酸甲酯加入1.14g(2.5mmol)3-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-6-氨磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃和1.04g(7.5mmol)细碳酸钾粉末的10ml DMSO悬浮液中。将混合物在80℃下搅拌25分钟，冷却，倒入冰/水中，用活性炭澄清并酸化至pH1。吸滤出沉淀并用甲醇/DMF重结晶。产物熔点为234-235℃。实施例173-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-6-(正丙氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
该物质按照实施例16的方法，用0.36ml(3.5mmol)异硫氰酸正丙酯代替异硫氰酸甲酯制得，用甲醇/DMF重结晶后熔点为210-211℃。实施例183-(5-氯-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-6-(异丙氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
该物质按照实施例16的方法，用0.35ml(3.5mmol)异硫氰酸异丙酯代替异硫氰酸甲酯制得，用甲醇/DMF重结晶后熔点为201-202℃。实施例193-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
将0.26g(3.5mmol)异硫氰酸甲酯加入1.1g(2.5mmol)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-6-氨磺酰基苯并二氢吡喃和1.04g(7.5mmol)细碳酸钾粉末的10ml DMSO悬浮液中。将混合物在80℃下搅拌25分钟，冷却，倒入冰/水中，用活性炭澄清并酸化至pH1。吸滤出沉淀并用乙醇/DMF重结晶。产物熔点为222℃。原料化合物3-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-6-氨磺酰基-7-甲氧基笨并二氢吡喃的制备
a)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氢吡喃酮
该物质按照实施例15c的方法，用26.4g(0.14mol)5-氟-2-甲氧基苯甲酰氯代替5-氯-2-甲氧基苯甲酰氯制得，用乙醇/DMF重结晶后熔点为143-144℃。b)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氢吡喃醇
该物质按照实施例15d的方法用23.9g(64mmol)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氢吡喃酮制得。在用硼氢化钠还原后得到3-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氢吡喃醇的非对映体混合物，熔点为156-157℃。c)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基苯并二氢吡喃
按照实施例15e的方法用18.8g(50mmo)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-4-苯并二氢吡喃醇进行还原反应。用二氟甲烷/乙酸乙酯95∶5作为洗脱剂在硅胶柱上进行色谱分离后得到油状的3-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-苯并二氢吡喃。d)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-6-氨磺酰基苯并二氢吡喃
该物质按照实施例15f的方法用17.2g(47.9mmol)3-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-7-甲氧基-苯并二氢吡喃制得，用乙醇重结晶后熔点为159-160℃。实施例203-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-6-(乙氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基笨并二氢吡喃
该物质按照实施例19的方法，用0.31ml(35mmol)异硫氰酸乙酯代替异硫氰酸甲酯制得，熔点为211℃。实施例213-(5-氟-2-甲氧基苯甲酰氨基)-2，2-二甲基-6-(异丙氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
该物质按照实施例19的方法，用0.35ml(3.5mmol)异硫氰酸异丙酯代替异硫氰酸甲酯制得，熔点为156-157℃。实施例223-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
将2.05g(5mmol)3-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-6-氨磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃、2.07g(15mmo)细碳酸钾粉末和0.44g(6mmol)异硫氰酸甲酯悬浮或溶解于20ml DMSO中。将反应混合物在80℃下搅拌1小时。将混合物倒入冰/水中，用盐酸酸化使产物析出沉淀。吸滤出产物粗品并干燥，然后将其通过硅胶色谱进行纯化(洗脱剂二氯甲烷/冰醋酸19∶1)。产物熔点为205℃。原料化合物3-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-6-氨磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃的制备
将8.43g(52mmol)N，N’-羰基二咪唑加入8.2g(46mmol)3-氨基-7-甲氧基苯并二氢吡喃的60ml THF溶液中。在此过程中，溶液变热。将溶液在室温下搅拌1小时，然后真空蒸发。将残余物与6.51g(52mmol)3-乙基-4-甲基-3-吡咯啉-2-酮一起在160-170℃熔融1.5至2小时，然后将该混合物进行硅胶色谱分离，用乙酸乙酯/石油醚3∶1作为洗脱剂。将主要馏分蒸发并将残余物用甲醇重结晶。得到熔点为118-119℃的3-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃。将该产物用常规的方法加入冷却至-15℃的氯磺酸中。将混合物升至室温并搅拌1小时。经常规的后处理后，按照实施例1的方法将磺酰氯转化为磺酰胺。3-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-6-氨磺酰基-7-甲氧基苯并二氢吡喃的熔点为225-227℃。实施例233-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-6-(甲氨基羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃
将1g 3-(3-乙基-4-甲基-2-氧代-3-吡咯啉-1-甲酰氨基)-6-(甲氨基硫代羰基氨基磺酰基)-7-甲氧基苯并二氢吡喃(实施例22)悬浮或溶解于20ml冷的0.5N氢氧化钠溶液中。冷却下(-4至0℃)加入1ml37％强度的过氧化氢溶液。将该混合物在0℃下搅拌1.5小时。加入2N HCl析出产物粗品沉淀，将其通过硅胶色谱纯化(洗脱剂二氯甲烷/冰醋酸9∶1)。产物熔点为245-246℃。药理学数据用下列模型说明式I化合物的治疗特性试验1豚鼠乳头肌的动作电位持续时间(a) 介绍在局部缺血时的心肌细胞中观察到的ATP缺乏状态会导致动作电位持续时间的缩短。它们被认为是引起可导致心脏猝死的所谓折返(re-entry)心律失常的原因之一。ATP减少所引起的ATP-敏感性钾通道的开放被认为是导致这种情况的原因。(b) 方法用标准微电极技术测量动作电位。为此，通过打击头部来杀死两种性别的豚鼠，取出心脏，分离出乳头肌并悬浮在器官浴中。用Ringer溶液(0.9％NaCl，0.048％KCl，0.024％CaCl2，0.02％NaHCO3和0.1％葡萄糖)冲洗器官浴，然后在36℃下通入95％氧气和5％二氧化碳的混合物。用持续时间为1ms、频率为2Hz的1V矩形脉冲经电极刺激肌肉。通过玻璃微电极导出动作电位并进行记录，所述微电极插入在细胞内并用3MKCl溶液填充。以2×10-6mol/l或2×10-5mol/l的浓度，将待测物质加到Ringer溶液中。用Hugo Sachs放大器放大动作电位，并在示波仪上显示。在再极化度95％(APD95)时确定以毫秒(ms)计的动作电位持续时间。通过加入钾通道开放剂HOE 234(Rilmakalim)来诱导动作电位的缩短(W.Linz，E.Klaus，U.Albus，R.H.A.Becker，D.Mania，H.C.Englert，B.A.Scholkens，Arzneimittelforsehung/Drug Research，42卷(II)，1992，1180-1185)，HOE 234在浴溶液中的浓度为1μg/ml。将试验物质以在丙二醇中的储备液的形式加入浴溶液中。在加入30分钟后测定所述数值。作为对照，在存在HOE 234并且不存在试验物质的条件下测定APD95值。
(c) 结果测得下列数值化合物浓度 APD95-HOE 234(ms)对照＜40实施例120μmol/l157±36(158±12)(n＝3)实施例320μmol/l134±9 (178±8) (n＝3)实施例62μmol/l 145±19.1 (187±10.2) (n＝3)实施例72μmol/l 130±28.1 (173±13.1) (n＝3)实施例21 2μmol/l 67±10 (149±3) (n＝3)测量值(n次试验的平均值)后的括号内是对应的空白值。空白值是在Ringer溶液中没有HOE234和试验物质的试验开始时测量的APD95值。所得数值表明了本发明化合物对缩短的动作电位持续时间的正常化作用。试验2分离的β细胞上的膜电位(a)介绍在原理上可以理解降低血糖的磺酰脲类的作用机理。胰腺的β细胞是磺酰脲类的靶器官，在β细胞中，它们通过影响细胞膜的电位来引起降低血糖的激素胰岛素的释放。降低血糖的磺酰脲类如优降糖对细胞膜有去极化作用，从而导致钙离子流入的增加，结果引起胰岛素的释放。在分泌胰岛素的RINm5F细胞(胰腺肿瘤细胞系)上，测量本发明物质所引起的所述细胞膜去极化的程度ΔU。化合物在该模型中的活性预示了该化合物能够降低低血糖的程度。(b) 方法RINm5F细胞的细胞培养将RINm5F细胞在RPMI 1640培养基(Flow)中于37℃下培养，所述培养基中加有11mM葡萄糖，10％(v/v)胎牛血清，2mM谷氨酰胺和50μg/ml庆大霉素。每2-3天，将细胞接种在平皿上，保持在37℃95％O2和5％CO2的湿润环境中。为了进行研究，通过在含0.25％胰蛋白酶的不含Ca2+的培养基中培养(约3分钟)来分离细胞。
测量方法将分离的RINm5F细胞放入备有示差干涉对比透镜的倒置显微镜的Plexiglas室中。在肉眼控制下(放大400倍)，借助微操作仪将孔径为约1μm的火刨光微量移液管放在细胞上。通过向膜片移液管(Patch-Pipette)内施加轻微减压，先在玻璃和细胞膜之间建立高电密封。增加减压，使容量移液管下的膜片破裂开。在该完整细胞构型中，用膜片钳(Patch-Clamp)放大仪(L/M EPC 7，List，Darmstadt)记录细胞电位，用梯度电压测量整个细胞电流。用含有(以mmoI/l计)140 KCl，10NaCl，1.1MgCl2，0.5EGTA，1Mg-ATP和10HEPES、pH7.2的KCl溶液填充膜片移液管。浴中含有NaCl溶液，所述NaCl溶液含有(以mmol/l计)140NaCl，4.7KCl，1.1MgCl2，2CaCl2和10HEPES，pH7.4。制备试验物质在二甲基亚砜(DMSO)中的储备液(浓度100mmol/ml)和在NaCl溶液中的相应稀释液。仅有DMSO时对细胞电位没有影响。为了稳定细胞电位，将二氮嗪(100μmol/l)(一种ATP敏感性K+通道的开放剂)加到所有试验的浴溶液中。所有试验均在34±1℃完成。(c) 结果测量下列ΔU值(加入试验物质所引起的细胞电位的变化)。括号中的对照值是在加入试验物质前的细胞电位U。为比较给出了用优降糖(一种典型的降低血糖的苯磺酰脲)在该试验获得的值。所得数值表明本发明化合物没有或仅有较低的降低血糖活性。化合物 浓度 ΔU(mV)实施例11μmol/l 6(对照-74mV)实施例110μmol/l24(对照-74mV)实施例31μmol/l 18(对照-69mV)实施例310μmol/l23(对照-69mV)实施例61mol/l 3(对照-76mV)实施例71μmol/l 29(对照-78mV)优降糖 1μmol/l 47(对照-73mV)优降糖 10μmol/l46(对照-73mV)
权利要求
1.式I化合物
其中R(1)是氢、含1、2、3或4个碳原子的烷基、含1、2、3或4个碳原子的烷氧基、烷氧基烷氧基，其中两个烷氧基单元中的每一个均彼此独立地含1、2、3或4个碳原子、含1、2、3或4个碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R(2a)、R(2b)和R(2c)可以相同或不同，是氢或含1或2个碳原子的烷基；R(3)是氢或含1、2、3或4个碳原子的烷基；Z 是硫或氧；A 是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A 是下式的饱和或不饱和内酰胺基团
其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代，或A 是下式的双环系基团
其所有的立体异构体形式以及任意比例的立体异构体的混合物；及其生理可接受盐。
2.权利要求1所述的式I化合物，其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1、2、3或4个碳原子的烷氧基、含1、2、3或4个碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R(2a)、R(2b)和R(2c)可以相同或不同，是氢或含1或2个碳原子的烷基；R(3)是氢或含1、2、3或4个碳原子的烷基；Z 是硫或氧；A 是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A 是下式的饱和或不饱和内酰胺基团
其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代，或A 是下式的双环系基团
其所有的立体异构体形式以及任意比例的立体异构体的混合物；及其生理可接受盐。
3.权利要求1和/或2所述的式I化合物，其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基、含1或2个碳原子的烷硫基、氟、氯、溴、碘或三氟甲基；R(2a)是氢而R(2b)和R(2c)是氢或甲基；R(3)是氢或含1、2、3或4个碳原子的烷基；Z 是硫或氧；A 是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A 是下式的饱和或不饱和内酰胺基团
其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代，或A 是下式的双环系基团
其所有的立体异构体形式以及任意比例的立体异构体的混合物；及其生理可接受盐。
4.权利要求1-3中的一项或多项所述的式I化合物，其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基或含1或2个碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氢；R(3)是氢或含1、2、3或4个碳原子的烷基；Z 是硫；A 是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A 是下式的饱和或不饱和内酰胺基团
其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代，或A 是下式的双环系基团
其所有的立体异构体形式以及任意比例的立体异构体的混合物；及其生理可接受盐。
5.权利要求1-4中的一项或多项所述的式I化合物，其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基或含1或2个碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氢；R(3)是氢、甲基或乙基；Z 是硫；A 是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A 是下式的饱和或不饱和内酰胺基团
其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代；其所有的立体异构体形式以及任意比例的立体异构体的混合物；及其生理可接受盐。
6.权利要求1-5中的一项或多项所述的式I化合物，其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基或含1或2个碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氢；R(3)是氢、甲基或乙基；Z 是硫；A 是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；其所有的立体异构体形式以及任意比例的立体异构体的混合物；及其生理可接受盐。
7.权利要求1-3中的一项或多项所述的式I化合物，其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基或含1或2个碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氢；R(3)是氢或含1、2、3或4个碳原子的烷基；Z 是氧；A 是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A 是下式的饱和或不饱和内酰胺基团
其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代，或A 是下式的双环系基团
其所有的立体异构体形式以及任意比例的立体异构体的混合物；及其生理可接受盐。
8.权利要求1、2、3和7中的一项或多项所述的式I化合物，其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基或含1或2个碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氢；R(3)是氢、甲基或乙基；Z 是氧；A 是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；或A 是下式的饱和或不饱和内酰胺基团
其中B是含有3、4、5或6个碳原子的亚烯基或亚烷基，该基团是未取代的或被最多3个相同或不同的含有1、2、3或4个碳原子的烷基所取代；其所有的立体异构体形式以及任意比例的立体异构体的混合物；及其生理可接受盐。
9.权利要求1、2、3、7和8中的一项或多项所述的式I化合物，其中R(1)是氢、含1或2个碳原子的烷基、含1或2个碳原子的烷氧基或含1或2个碳原子的烷硫基；R(2a)、R(2b)和R(2c)是氢；R(3)是氢、甲基或乙基；Z 是氧；A 是未取代的或被最多3个相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、含1或2个碳原子的烷基和含1或2个碳原子的烷氧基；其所有的立体异构体形式以及任意比例的立体异构体的混合物；及其生理可接受盐。
10.制备权利要求1-9中的一项或多项所述的式I化合物的方法，该方法包括将式III的苯并二氢吡喃磺酰胺
或其式IV的盐
其中的各基团具有权利要求1-9给出的意义并且阳离子M是碱金属或碱土金属离子或铵离子，与R(3)-取代的异氰酸酯或R(3)-取代的异硫氰酸酯，与R(3)-取代的碳酸衍生物或，为制备其中Z是氧的式I化合物、与氮上R(3)取代的三氯乙酰胺反应；或者，为了制备其中R(3)是氢的式I化合物，将式III或IV的化合物与三烷基甲硅烷基异(硫)氰酸酯或四异(硫)氰酸硅反应并将最初形成的硅取代的苯并二氢吡喃磺酰基(硫)脲裂解；或者，为了制备其中Z是氧的是I化合物，将式VIII的化合物
其中的各基团具有权利要求1-9给出的意义，与R(3)-取代的脲或R(3)-取代的二(三烷基甲硅烷基)脲反应；或将式IX或X的化合物
其中的各基团具有权利要求1-9给出的意义，与结构式为R(3)-NH2的胺反应，其中R(3)具有权利要求1-9给出的意义；或者，为了制备其中Z是氧的式I化合物，将其中Z是硫的式I化合物脱硫。
11.用作药物的权利要求1-9中的一项或多项所述的式I化合物和/或其生理可接受盐。
12.权利要求1-9中的一项或多项所述的式I化合物和/或其生理可接受盐制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防心血管系统紊乱、脑血管疾病、心脏的局部缺血状态、心力衰减、或用于在心脏移植后改善心功能。
13.权利要求1-9中的一项或多项所述的式I化合物和/或其生理可接受盐在制备用于治疗或预防心律紊乱或预防心脏猝死的药物中的用途。
14.权利要求1-9中的一项或多项所述的式I化合物和/或其生理可接受盐用于治疗或预防心血管系统紊乱、脑血管疾病、心脏的局部缺血状态、心力衰减、或用于在心脏移植后改善心功能的用途。
15.权利要求1-9中的一项或多项所述的式I化合物和/或其生理可接受盐用于治疗或预防心律紊乱或预防心脏猝死的用途。
16.权利要求1-9中的一项或多项所述的式I化合物和/或其生理可接受盐用于抑制ATP敏感性钾通道的用途。
17.一种药物，其特征在于它含有有效量的至少一种权利要求1-9中的一项或多项所述的式I化合物和/或其生理可接受盐以及可药用载体和/或辅料。
全文摘要
本发明涉及式Ⅰ的3－酰氨基苯并二氢吡喃磺酰基(硫)脲,该化合物是用于治疗心血管系统紊乱,尤其是用于治疗心律失常、预防心脏猝死或影响减弱的心脏收缩力的很有价值的药物活性化合物,本发明还涉及所述化合物的制备方法和用途,以及含有这些化合物的药物制剂。
文档编号C07D217/24GK1182741SQ97122699
公开日1998年5月27日 申请日期1997年11月13日 优先权日1996年11月14日
发明者H·C·恩格莱特, U·格拉切, D·马尼亚, W·林茨, H·果格里恩, E·科拉斯 申请人:赫彻斯特股份公司