专利名称：：新苯并噁嗪二酮衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新苯并噁嗪二酮衍生物及其与活性成分如抗生素的结合物。这些化合物如铁载体一样对革兰氏阴性菌是有效的。即它们能用铁离子支持细菌，以与活性成分如抗生素的结合物形式(如铁载体抗生素的结合物)能通过铁离子通道把活性成分输送到细菌细胞，因此能够提高和扩展其功效。这些化合物因而有助于对抗抗生素的渗透有关的抗性。根据本发明的这些化合物构成铁离子螯合试剂和杂环保护邻苯二酚化合物的前体，即它们能被酶促转变成相应的邻苯二酚衍生物。它们能影响铁离子的生物代谢从而影响许多方面相关的疾病。本发明应用的领域涉及药物研究和药物工业。包括指出取代基的通式I苯并嗪二酮衍生物迄今为止还没有文献发表过。一般这些化合物构成酰化邻苯二酚衍生物，其中一个酰基组分键合到苯并嗪环上。众所周知邻苯二酚结构和天然的铁载体中络合铁的结构单元一样起着重要的作用，(“IronTransportinMicrobes，PlantsandAnimals”，Eds.Winkelmann，G.，vanHelm，D.，Neilands，J.B.，V.Ch.-VerlagsgesellschaftWeinheim，1987)，例如作为大肠杆菌和其他的菌株的铁载体肠杆菌素是N-(2，3二羟基苯甲酰基)-L-丝氨酸的三聚物。其单体也如一个铁载体的一样有效(Hantke，K.，FEMSMicrobiol.Lett.67(1990)，5)。发现N-(2，3-二羟基苯甲酰基)甘氨酸是对于枯草芽孢杆菌的铁载体(Ito，T.，Neiland，J.B.，J.Amer.Chem.Soc.80(1958)，4645)。一些邻苯二酚取代的氨基酸衍生物已经合成制备出来，例如N-(2，3-二羟基苯甲酰基)-L-苏氨酸(Kanai，F.，Kaneko，T.，Morishima，H.，Isshiki，K.，Taketa，T.，Takeuchi，T.，Umezawa，H.，J.Antibiot.38(1985)，39)，N2，N6-二-(2，3-二羟基苯甲酰基)-L-赖氨酸(Corbin，J.L.，Bulen，W.A.，Biochemistry8(1969)，757；McKee，J.A.，Sharma，S.K.，Miller，M.J.，BioconjugateChem.2(1991)281)，N2，N6-二-(2，3-二羟基苯甲酰基)-赖氨酰基-N-(2，3-二羟基苯甲酰基)赖氨酸(Chimiak，A.，Neilands，J.B.，StructureandBonding58(1984)，89)。已经知道某些二羟基乙酸苯基腙，苯胺羰酸衍生物等能作为不同菌株的铁载体(Reissbrodt，R.，Heinisch，L，Mollmann，U.，Rabsch，W.，Ulbricht，H.，BioMetals6(1993)，155)。许多邻苯二酚化合物被键合到β-内酰胺，由此增强了这些抗生素的抗菌性，这是由于它们可通过细菌的铁离子通道运送到细菌细胞，(例如，Arisawa，M.，Sekine，Y.，Shimizu，S.，Takano，H.，Angehrn，P.，Then，R.L.，Antimicrob.AgentsChemother.35(1991)，653)。但是迄今为止没有一个这种化合物达到其临床应用的最终目的。上述目的的实现使得适合与抗生素形成结合物的铁载体的新合成方法成为可能。其次，作为铁的螯合试剂，铁载体能潜在地影响铁离子的生物代谢和在许多方面与此相关的疾病。铁载体去铁敏B(desferal)已经被成功地应用于铁过多导致的疾病(例如地中海贫血病)。在8-位上没有取代基的苯并噁嗪二酮衍生物是已知的，和不是从邻苯二酚衍生得到的，例如，3-羧甲基-2，4-二氧代苯并噁嗪(例如，Lespagnol，A.，Lespagnol，Ch.，Bernier，J.L.，Cazin，J.C.，Cazin，M.，Bull.Soc.Pharm.Lille4，(1972)，179-185)。从酰氧基苯甲酰基氯和胺消除氯化氢和甲醇，制备苯并噁嗪二酮衍生物的方法已经在前面介绍过。本发明用于鉴别新苯并噁嗪二酮衍生物及其用途。本发明的目的是发展合适的化合物，它可通过细菌铁离子通道把活性成分(例如，抗生素)运送到细菌细胞。第二个目的是用这些化合物鉴别铁螯合试剂的前体或前药形式，这些物质能在许多方面影响铁的生物代谢，因此影响相关的疾病。把邻苯二酚结构键合到杂环苯并噁嗪二酮结构上的目的是酰化的化合物特别是与抗生素的结合物比自由的邻苯二酚药性提高，或者说是提供真正的输送促进渗透的邻苯二酚化合物的药理形式。下面本发明的目的是鉴别能具有铁载体功能或者说作为铁生物螯合试剂的新苯并噁嗪二酮衍生物。通过提供通式I的新的苯并噁嗪二酮衍生物实现本发明的目的。通式I其中R1代表氢，CO烷基，COO烷基；R2代表氢，烷基或卤素；R3代表下面的取代基R3＝-Z-CHR4-COR5其中R4代表氢，苯基或取代的苯基，特别是羟基或酰氧基苯基；或者R4＝(CH2)nCOX，X＝OA，其中A是氢，烷基，碱金属离子或铵离子或取代的铵离子；或X＝活性成分残基，特别是抗生素残基，它通过OH或NH键合，和n＝1-10，或R4＝(CH2)n-Y，其中Y代表苯并噁嗪二酮残基其中R1和R2如前说述，两个苯并噁嗪二酮相同或不相同，n＝1-10，R5＝OA，其中A定义如上或R5是活性成分残基，特别是抗生素残基，它通过OH或NH键合，或R5＝NH-CHR8-COR9，R8是氢，烷基，苯基或取代苯基，和R9＝OA，其中A定义如上，或R9是活性成分残基，特别是抗生素残基，它通过OH或NH键合，或＝R17X和Y如上定义，和n＝1-10和R6是氢，烷基或卤素和R7是氢或酰基，n＝1-10，m＝1-2或b)R3＝CHR4-COR5，R4，R5定义如上，或c)R3＝＝R18R10或/和R11是氢，苯基或取代苯基，n＝1-10，和COR9和R12在所有可能的位置，R9定义如上，和R12是氢，烷基，卤素，羟基，烷氧基，苯并噁嗪二酮残基Y，或＝R19R1，R2如上定义，R14，R15和R1，R2相同，和n＝1-10，或＝R20R13和COR9在所有可能的位置和R13是氢，烷基，卤素，羟基，烷氧基或苯并噁嗪二酮残基Y，R9如上定义，和p＝0-2或＝R21或＝R22R9如上定义，R16是氢，烷基，苯基或取代苯基，或f)R3是活性成分残基，特别是抗生素残基，通过OH和NH键合。上面和以后提到的通式中，术语“酰基”指直链或支链的C1-C6的烷酰基或直链或支链的C1-C6烷氧基羰基。直链或支链的烷基和直链或支链的烷氧基还有在复合词中直链或支链的烷氧基烷基或酰氧基烷基，是指直链或支链的C1-C8烷基或-烷氧基。取代苯基指被直链或支链的烷基，或卤素特别是氯或氟，或直链或支链的烷氧基，羟基或羧基，直链或支链的烷氧羰基或卤素取代烷基所取代的苯基。取代铵基离子指单取代或多取代，例如一到四取代，被烷基取代的铵基离子。碱金属可以是钠或镁离子。术语“活性成分残基”指带游离的氨基或羟基的任何合适的抗菌活性成分残基，其中通过该羟基或氨基与式I化合物酯化或转化成酰胺。在邻苯二酚衍生物和抗生素之间的键是直接或通过一般的连结基团，例如氨基羧酸，羟基羧酸，二胺或二醇。术语“抗生素”是众所周知的，例如带有羟基或氨基基团的β-内酰胺，例如头孢菌素，例如头孢氨苄，cephadroxil或头孢胺噻或青霉素例如氨苄西林，阿莫西林或O-酰基阿莫西林衍生物，或四环素衍生物，例如氨基二氧环素，或氨基糖甙类抗生素，大环内酯，喹诺酮或碳青霉烯型。如果有不对应碳原子存在，本发明还涉及到相应的D-和L-构型的对应异构体和非对应异构体，和外消旋物和对应异构体和非对应异构体的混合物。所述的化合物以游离酸或它们的盐或易分解的酯存在，例如能够在生理条件下分解酯。本发明提供的其中R5或R9是羟基的通式I化合物，在碳酸氢钠溶液中，用2，3-二酰氧基苯甲酰氯和相应的氨基组分缩合，例如氨基酸，二肽或氨基苯甲酸，制备的路线图如下其中R1＝COO烷基或H。反应路线图1在反应中在R1上的COO烷基能水解分离，所以R1是氢的化合物能形成。这些还能被再酰化，例如形成带有R1是CO烷基的化合物。R5或R9是羟基的通式I化合物可以根据同样的原则，采用反应路线2制备，即在碱介质中使相应的酰胺衍生物如2，3-二羟基苯腙和氯甲酸烷基酯反应制备。制备路线图2根据本发明的通式I化合物，其中R3，R5，R9或X是活性成分残基，例如抗生素残基，其制备方法如下，例如，a.采用常规方法，从A是氢的化合物1制备相应的氯化物，例如四氯化碳中与五氯化磷反应，然后在合适的溶剂如四氢呋喃中，使该氯化物和活性成分或抗生素反应，其中抗生素带有游离的羟基或氨基和任意的一般的连结基团，例如二氨基羧酸，羟基羧酸或二胺或二醇的残基，或b.使A是氢的式I化合物，例如用混和酐的方法，首先与氯甲酸酯和三级胺，例如三乙基胺，然后与相应的的活性成分，其带有自由的羟基或氨基和任意的一般的连结基团，例如二氨基羧酸，羟基羧酸或二胺或二醇的残基，与合适的三级胺，例如，三乙基胺，在合适的溶剂中例如四氢呋喃中反应。带有羧基的化合物1可以以游离酸，它的盐或易分解的酯的形式存在，特别是在生理条件下易分解的酯。化合物的提纯用文献体提到的一般方法，例如，重结晶或色谱的方法。根据本发明的通式I的化合物特别是没有活性残基的化合物，对于许多革兰氏阴性菌株如铁载体一样有效。结果这些化合物可能作为某些细菌培养的生长因素。根据DIN58940方法，用不同的菌示踪突变株检测铁载体的功效，该突变株由于缺乏其本身的铁运输系统，表现了在检测条件下的生长抑制。加入检测物质作为外铁载体，检测到生长提高。在示踪突变株中，个别铁载体如pyverdin，pyochelin，肠菌素，气杆菌素或耶耳森氏菌素，或芳基化合物的生物合成被阻断，或缺乏肠菌素，pyochelin或pyoverdin和菌运输铁的重要组份的受体。(例如膜蛋白Cir，Fiu，FepA和TonB蛋白)。在缺乏铁的条件下，突变株不能生长或生长速度减慢。特别使用下列示踪突变菌绿脓杆菌PAO6609，K407，大肠杆菌AB2847，鼠伤寒沙门氏菌enb-7，TA2700和小肠结肠炎耶尔森氏菌WAH5030。对于绿脓杆菌铁用草氨菌素E作为对照，对于沙门氏菌用铁草氨菌素G，对于大肠杆菌用铁铬物。检测物质用量是5微克/试验片。在检测物质影响下的示踪突变株的生长面积(直径毫米)如图表1。由于通式I的化合物可作为细菌的铁载体的性质，它们能作为抗微生物抗生素或其它活性成分的运输载体或渗透加速剂，即与抗生素或其它活性成分的结合能把后者通过铁通道运送到微生物细胞，从而提高它们的功效。所以，其中R3，R5，R9或X是活性成分残基通式I的化合物，特别是β-内酰胺，具有抗菌活性，甚至可以抗对β-内酰胺有耐药性的菌，这样苯并噁嗪二酮残基的铁载体活性与分子中抗生素活性结合作为一个整体。为了确定抗生素的活性，对于下列菌株的最低抑制浓度(MIC)根据DIN58940确定，绿脓杆菌SG137，NCTC10662，ATCC27853，大肠杆菌ATCC25922，肺炎克雷伯氏菌ATCC10031，嗜麦芽糖寡氧单胞菌GN12873，金黄色葡萄球菌SG511。结果见图表2。如结果所示，化合物显示了很高的抗菌活性，有部分超过了比较物质阿洛西林和阿莫西林。通过在介质中改变铁的含量和采用铁运输突变菌株，证明了抗菌效率依赖细菌对铁的运输。由于化合物可作为铁载体或铁螯合试剂的性质。通式I化合物特别是不带有活性成分残基化合物，和当带有酸时它们的盐和在生理条件下易分解的酯，适合于作为治疗铁生理代谢失调的药。由于它们的抗菌素活性，其中R3，R5，R9，或X是活性成分残基的通式I的化合物，例如带有氨基或羟基的抗生素残基和带有酸时它们的盐和在生理条件下易分解的酯，这些化合物适合于作为治疗人和家畜的细菌感染疾病的药物。式I化合物本身或与生理上可接受的辅药或载体物质一起的药剂，可用于治疗所述疾病，这些辐药或载体物质是现有技术已知的，原则上，常规的药剂应用形式都是可以的。实施例实施例1制备(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2COOH)在超声波浴中，将2.75克甘氨酸的175毫升0.5M的碳酸氢钠溶液冷却到0-5℃，10.5克2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯溶解在20毫升无水四氢呋喃中，在0-5℃温度下搅拌，逐滴加入。一小时后形成的浑浊溶液过滤，然后蒸馏掉四氢呋喃。得到的物质抽提过滤并用少量冷水洗，为了提纯，物质再次溶解在0.5M的碳酸氢钠溶液中，过滤，用浓盐酸沉淀。得到无色结晶，理论产率为70％，熔点205-208℃。实施例2制备(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基甘氨酸(通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2CONHCH2COOH)这个化合物的制备类似与实施例1，甘氨酰基甘氨酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氢钠水溶液中反应，从水中重结晶得到无色结晶，理论产率70％，熔点195-198℃。实施例3制备(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基-L-丙氨酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2CONH-CH(CH3)-COOH)。这个化合物制备方法类似于实施例1，使甘氨酰基-L-丙氨酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氢钠水溶液中反应制备。从乙酸乙酯中重结晶出无色结晶，理论产率70％，熔点180-185℃。实施例4制备(8-羟基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基-L-丙氨酸(通式I其中R1＝H，R2＝H，R3＝CH2CONH-CH(CH3)-COOH)。本化合物在分离(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基-L-丙氨酸(实施例3的产物)时通过制备HPLC(洗脱剂1/1乙氰/水，含有0.05％三氟乙酸)，从母体溶液中得到。从乙酸乙酯中重结晶出无色结晶，理论产率20％％，熔点203-204℃。实施例5制备(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基-L-亮氨酸(通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2CONH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2)这个化合物制备方法类似于实施例1，使甘氨酰基亮氨酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氢钠水溶液中反应制备。用盐酸酸化后立刻用乙酸乙酯提取，进行分离，然后不断地用水洗涤所得溶液，用硫酸钠干燥，并真空除去溶剂。制备HPLC(洗脱剂1/1乙氰/水含有0.05％三氟乙酸)纯化后，用水重结晶得到无色结晶，理论产率60％，熔点179-181℃。实施例6制备(8-羟基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基-L-亮氨酸(.通式I其中R1＝H，R2＝H，R3＝CH2CONH-CH(COOH)-CH2CH(CH3)2)这个化合物是从制备(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基-L-亮氨酸(实施例5的产品)的反应混合物中得到的第二个产物，通过制备HPLC分离(洗脱剂1/1乙氰/水，含有0.05％三氟乙酸)，从乙酸乙酯中重结晶出无色结晶，理论产率25％，熔点204-207℃。实施例7制备2-L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-丙酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH(CH3)-COOH)这个化合物制备方法类似于实施例4，L-丙氨酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氢钠水溶液中反应，经过制备HPLC(洗脱剂2/3乙氰/水含有0.05％三氟乙酸)后，得到无色泡沫状物，理论产率是50％。实施例8制备L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-苯乙酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝C6H5-CH-COOH)本化合物制备类似于实施例4，L-苯丙氨酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氢钠水溶液中反应。经过制备HPLC(洗脱剂1/1乙氰/水，含有0.05％三氟乙酸〕后，从水中重结晶，得到无色的晶体，熔点182-184℃，理论产率50％。实施例9制备4-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基-亚氨基)-甲基]-苯甲酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝-N＝CH-C6H4-COOH(p))向0.3克4-[(2，3-二羟基苯甲酰〕-亚连氨基甲基)]-苯甲酸的2毫升2N的氢氧化钠水溶液中，在0℃边搅拌边加入2毫升氯甲酸甲酯。混合物搅拌30分钟后，用盐酸酸化。粗产品溶解在热的二甲基甲酰胺中，过滤溶液，用水再次沉淀产物。进一步用制备HPLC纯化(洗脱剂1/1乙氰/水含有0.05％三氟乙酸)。得到无色晶体，熔点232-234℃。实施例10制备N-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基]-氨苄西林(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2-CO-R5，R5＝N-氨苄西林-)(a)制备(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰氯在5毫升无水四氯化碳中，1.07克(3毫摩尔〕(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并嗪-3-基)-乙酸(物质1)和1克五氯化磷混合物小心加热，直到不再产生氯化氢(30分钟〕。得到的溶液过滤，蒸发浓缩滤液，残留物再溶解在热四氯化碳中，用无水石油醚沉淀酰氯，高真空干燥，得到0.81克产品(理论产率86％〕，熔点80-82℃。(b)将0.78克氨苄西林的钠盐的12毫升的80％四氢呋喃溶液冷却到-5℃，边搅拌边分批加入0.63克(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰氯。混合物在0℃搅拌1小时，在20℃下搅拌1小时，然后真空下蒸发浓缩。残留物用50毫升水和50毫升乙酸乙酯处理。用1M的盐酸轻微酸化(PH＝3〕并用氯化钠水溶液洗脱三遍。分离有机相，硫酸钠干燥，浓缩到20毫升。残留物用石油醚处理。得到0.92克的氨苄西林衍生物白色粉末(理论产率74％〕实施例11制备N-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基]-阿莫西林(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2-CO-R5，R5＝N-阿莫西林-)将0.55克阿莫西林的8毫升的80％四氢呋喃溶液用0.22毫升的三乙基胺处理，并冷却到-5℃，边搅拌边分批加入0.45克(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰氯(制备如实施例8〕。混合物在0℃搅拌1小时，在20℃下搅拌1小时，然后真空下蒸发浓缩。残留物用40毫升水和40毫升乙酸乙酯处理。用1M的盐酸轻微酸化(PH＝3)，振荡，并用氯化钠水溶液洗脱三遍，直到洗尽酸。分离的有机相经硫酸钠干燥，通过进一步浓缩，用石油醚处理。得到阿莫西林衍生物白色粉末(理论产率80％〕。实施例12制备N-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基-甘氨酰]-氨苄西林(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2-CO-NH-CH2-COR5，R5＝N-氨苄西林-)0.352克(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基-甘氨酸(制备方法见实施例2)，140微升的三乙基胺，和催化剂量的二甲基氨基吡啶溶解在5毫升的四氢呋喃中，在-20℃搅拌下，用126微升的氯甲酸异丁基酯处理。在-20℃条件下搅拌混合物30分钟，加入溶解在5毫升80％四氢呋喃溶液中的0.357克氨苄西林的钠盐。混合物在-20℃下搅拌1小时，在+20℃下搅拌1小时，然后真空下蒸发浓缩。残留物用乙酸乙酯和水处理，用1M的盐酸酸化。分离有机相，并用氯化钠水溶液洗脱三遍，硫酸钠干燥，部分蒸发浓缩，氨苄西林衍生物用石油醚沉淀，通过制备HPLC纯化，(洗脱剂1/1乙氰/水含有0.05％三氟乙酸)。实施例13制备N-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基-L-丙氨酰基]-氨苄西林(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2-CO-NH-CH(CH3)-COR5，R5＝N-氨苄西林基-)本化合物的制备方法类似于实施例12，用(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并嗪-3-基)-乙酰基-L-丙氨酸(制备方法见实施例3)和氨苄西林的钠盐反应。通过制备HPLC纯化，(洗脱剂1/1乙氰/水，含有0.05％三氟乙酸)，得到无色固体，理论产率65％。实施例14制备N-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基-L-亮氨酰基]-氨苄西林(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2-CO-NH-CH(COR5)-CH2CH(CH3)2，R5＝N-氨苄西林基-)本化合物的制备方法类似于实施例12，用(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基-L-亮氨酸(制备方法见实施例5)和氨苄西林的钠盐反应。通过制备HPLC纯化，(洗脱剂2/3乙氰/水含有0.05％三氟乙酸)，得到无水固体，理论产率60％。实施例15制备N-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯噁嗪-3-基)-乙酰基]-O-n-丙酰基-阿莫西林(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CH2COR5)，R5＝N-(O-n-丙酰基)-阿莫西林基-)0.358克N-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基]-阿莫西林(制备方法见实施例11)溶解在25毫升四氢呋喃溶液中，并将溶液冷却到-78℃。搅拌加入0.34毫升三乙基胺接着加入丙酰基氯。反应混合物在-60℃下搅拌30分钟，在20℃下搅拌1小时。然后真空下蒸发浓缩。残留物用乙酸乙酯和水处理，用1M的盐酸酸化(PH3)。，并用氯化钠水溶液洗涤直到无酸，分离的有机相用硫酸钠干燥，进一步蒸发浓缩，用石油醚处理，阿莫西林衍生物作为白色粉末沉淀处理，理论产率40％。实施例16制备4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝C6H4-COOH(p))这个化合物的制备类似于实施例1，4-氨基苯甲酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氢钠水溶液反应，从乙酸乙酯中重结晶得到无色结晶，理论产率80％，熔点236-240℃。实施例17制备2L，6-二(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CHR4-COOH，R4＝(CH2)4Y)这个化合物的制备类似于实施例5，L-赖氨酸和2摩尔当量的2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氢钠水溶液中反应。制得无色泡沫状物。实施例18制备N-[4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰基]-氨苄西林的钠盐(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20其中R13＝H，COR9在位置4，R9＝N-氨苄西林钠盐p＝0)(a)制备4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰氯本化合物制备类似于物质10a，使物质16和五氯化磷在无水四氯化碳中反应，得到无色的油状物，理论产率65％。(b)制备N-[4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰基]-氨苄西林本化合物制备类似于物质10b，4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-乙酰氯和氨苄西林钠盐反应。得到白色粉末，理论产率85％。(c)制备钠盐同时在冰冷却和搅拌下，用0.083克2-乙基己酸钠的乙酸乙酯溶液处理0.25克N-[4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰基]-氨苄西林在乙酸乙酯的溶液。产品用石油醚沉淀，过滤。以制备HPLC纯化(洗脱剂乙氰/水)，得到白色粉末0.202克，理论产率79％。实施例19制备4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基-甲基)-苯甲酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20，其中R13＝H，COR9在位置4，R9＝OH，p＝1)这个化合物的制备类似于物质5，4-(氨基甲基)-苯甲酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氢钠水溶液反应，从乙酸乙酯中重结晶后，得到无色结晶，理论产率65％，熔点220-222℃。实施例20制备N-[4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基-甲基)-苯甲酰基]-氨苄西林的钠盐(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20其中R13＝H，COR9在位置4，R9＝N-氨苄西林(钠盐)p＝1)(a)制备4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基-甲基)-苯甲酰氯本化合物制备类似于物质10a，使物质19和五氯化磷在无水四氯化碳中反应，得到无色的油状物，理论产率95％。(b)制备N-[4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3苯并噁嗪-3-基-甲基)-苯甲酰基]-氨苄西林本化合物制备类似于物质10b，4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基-甲基)-苯甲酰氯和氨苄西林钠盐反应，得到白色粉末，理论产率80％。(c)制备钠盐制备方法类似于物质18的方法，在乙酸乙酯中N-[4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基-甲基)-苯甲酰基]-氨苄西林，和2-乙基己酸钠盐反应，得到白色粉末，理论产率60％。实施例21制备3，5-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20其中R13＝Y在位置3，COR9在位置5，R9＝OH，p＝O，R1，R2定义同上)本物质的制备方法类似于物质5，3，5二氨基苯甲酸和二摩尔当量的2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氢钠水溶液中反应，从乙酸乙酯中重结晶后，得到无色结晶，熔点164-166℃，理论产率65％。实施例22制备N-[3，5-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰基]-氨苄西林的钠盐(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20其中R13＝Y在位置3，COR9在位置5，R9＝N-氨苄西林钠盐p＝0，R1，R2定义同上)(a)制备3，5-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰氯本化合物制备方法类似于物质10a，使物质21和五氯化磷在无水四氯化碳中反应，得到无色的泡沫，理论产率90％。(b)制备N-[3，5-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰基]-氨苄西林本化合物制备类似于物质10b，3，5-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰氯和氨苄西林钠盐反应。得到白色粉末，理论产率80％。(c)制备钠盐本化合物制备方法类似于物质18的方法，在乙酸乙酯中N-[3，5-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰基]-氨苄西林，和2-乙基己酸钠盐反应，得到白色粉末，理论产率40％。实施例23制备3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝(CH2)2COOH)本化合物的制备方法类似于物质5，β-丙氨酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氢钠水溶液中反应，从乙酸乙酯中重结晶后，得到无色结晶，熔点140-144℃，理论产率55％。实施例24制备N-[3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酰基]-氨苄西林的钠盐(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝(CH2)2CO-N-氨苄西林(钠盐))(a)制备3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酰氯本化合物制备类似于物质10a，使物质23和五氯化磷在无水四氯化碳中反应，得到黄色的油状物，理论产率100％。(b)制备N-[3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酰基]-氨苄西林本化合物制备类似于物质10b，3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酰氯和氨苄西林钠盐反应。得到白色粉末，理论产率88％。(c)制备钠盐本化合物制备类似于物质18，在乙酸乙酯中N-[3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并嗪-3-基)-丙酰基]-氨苄西林，和2-乙基己酸钠盐反应，得到白色粉末，理论产率41％。实施例25制备3，5-二-[3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酰氨基]-苯甲酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R18其中R10，R11＝H，R12＝R19在位置3，COR9在位置5，R9＝OH，R15，R14＝H，n＝2，R1，R2定义同上)本化合物的制备方法类似于物质5，3，5-二氨基苯甲酸和2摩尔当量的3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酰氯(物质24a)在碳酸氢钠水溶液中反应，得到无色结晶，熔点160-165℃，理论产率50％。实施例26制备N-{3，5-二-[3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酰氨基]-苯甲酰基}-氨苄西林钠盐(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R18其中R10，R11＝H，R12＝R19在位置3，COR9在位置5，R9＝N-氨苄西林钠盐，R15，R14＝H，n＝2，R1，R2同上)(a)制备N-{3，5-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并嗪-3-基)-丙酰氨基]-苯甲酰}氨苄西林本化合物制备类似于物质12，物质23和氨苄西林钠盐反应。得到白色粉末，理论产率80％。(b)制备钠盐本化合物制备类似于物质18，在乙酸乙酯中N-{3，5-二-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并嗪-3-基)-丙酰氨基]-苯甲酰}-氨苄西林，和2-乙基己酸钠盐反应，得到白色粉末，理论产率18％。实施例27制备3，5-二-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R18其中R10，R11＝H，R12＝R19在位置3，COR9在位置5，R9＝OH，R15，R14＝H，n＝1，R1，R2定义同上)本化合物的制备方法类似于物质5，3，5-二氨基苯甲酸和2摩尔当量的3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3苯并嗪-3-基)-乙酰氯(物质10a)在碳酸氢钠水溶液反应，在乙酸乙酯中重结晶，得到无色结晶，熔点190-195℃，理论产率53％。实施例28制备N-{3，5-二-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3苯并嗪-3-基)-乙酰氨基]-苯甲酰基}-氨苄西林钠盐(通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R18其中R10，R11＝H，R12＝R19在位置3，COR9在位置5，R9＝N-氨苄西林钠盐，R15，R14＝H，n＝1，R1，R2定义同上)(a)制备N-{3，5-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-乙酰氨基-苯甲酰基}氨苄西林本化合物制备类似于物质12，物质27和氨苄西林钠盐反应。得到白色粉末，理论产率90％。(b)制备钠盐该盐的制备类似于物质18，在乙酸乙酯中N-{3，5-二-[(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并嗪-3-基)-乙酰氨]-苯甲酰}-氨苄西林，和2-乙基己酸钠盐反应，得到白色粉末，理论产率17％。实施例29制备4-氯-3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯噁嗪-3-基)-苯甲酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20其中R13＝CL在位置2，COR9在位置5，R9＝OH，p＝0)本化合物的制备方法类似于物质5，3-氨基-4-氯-苯甲酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氢钠水溶液中反应，从乙酸乙酯中重结晶后，得到无色结晶，熔点234-236℃，理论产率41％。实施例30制备N-[4-氯-3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰基]-氨苄西林的钠盐(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20其中R18＝Cl在位置2，COR9在位置5，R9＝N-氨苄西林钠盐，p＝0)(a)制备4-氯-3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰氯本化合物制备类似于物质10a，使物质29和五氯化磷在无水四氯化碳中反应，得到黄色的油状物，熔点76-78℃，理论产率94％。(b)制备N-[4-氯-3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰基]-氨苄西林本化合物制备类似于物质10b，4-氯-3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰氯和氨苄西林钠盐反应。得到白色粉末，理论产率87％。(c)制备钠盐本化合物制备类似于物质18，在乙酸乙酯中N-[4-氯-3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰基]-氨苄西林，和2-乙基己酸钠盐反应，得到白色粉末，理论产率55％。实施例31制备2-羟基-4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20其中R13＝OH在位置3，COR9在位置4，R9＝OH，p＝0)本化合物的制备方法类似于物质5，4-氨基水杨酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氢钠水溶液中反应，从乙酸乙酯中重结晶后，得到无色结晶，熔点261-262℃，理论产率68％。实施例32制备N-[2-羟基-4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰基]-氨苄西林的钠盐(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20其中R13＝OH在位置3，COR9在位置4，R9＝N-氨苄西林(钠盐)，p＝0)(a)制备琥珀酰亚氨基-2-羟基-4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酸酯0.124克二环己基碳化二亚胺溶解在5ml无水二噁烷中，在0℃和氩气气氛下，边搅拌边加入到0.224克物质31和0.069克N-羟基琥珀酰亚胺的5毫升无水二噁烷溶液中。混合物在20℃搅拌8小时，形成的沉淀过滤掉，溶剂真空下去除。所得油状物用少量异丙醇研制固化。从乙酸乙酯中重结晶，得到白色粉末，熔点145-150℃，产品0.23克，理论产率81％。(b)制备N-[2-羟基-4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰基]-氨苄西林在氩气气氛下0.191克氨苄西林三水合物悬浮在5毫升的四氢呋喃和5毫升的水的混合物中，用138微升的三乙基胺将其溶解到溶液中。搅拌加入在5毫升四氢呋喃中的0.223g琥珀酰亚氨基-2-羟基-4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酸酯，20℃搅拌10小时。反应混合物在20℃蒸发浓缩，残留物用水和乙酸乙酯处理。酸化后，分离有机相，用饱和氯化钠和水洗，硫酸钠干燥，进一步蒸发浓缩。加入石油醚使氨苄西林衍生物沉淀出来，得到产品0.28克，(理论产率84％)。(c)钠盐该盐的制备类似于物质18，在乙酸乙酯中N-[2-羟基-4-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰]-氨苄西林，和2-乙基己酸钠盐反应，得到白色粉末，理论产率19％。实施例33制备3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝R20其中R13＝H，COR9在位置3，R9＝OH，p＝0)本化合物的制备方法类似于物质5，3-氨基苯甲酸和2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氢钠水溶液中反应，从乙酸乙酯中重结晶后，得到无色结晶，熔点250-253℃，理论产率71％。实施例34制备N-[3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰]-氨苄西林的钠盐(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝R3＝R20其中R13＝H，COR9在位置3，R9＝N-氨苄西林的(钠盐)p＝0)(a)制备3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰氯本化合物制备类似于物质10a，使物质33和五氯化磷在无水四氯化碳中反应，得到黄色的油状物，理论产率97％。(b)制备N-[3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰基]-氨苄西林本化合物制备类似于物质10b，3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰氯和氨苄西林钠盐反应。得到白色粉末，理论产率87％。(c)制备钠盐本化合物制备类似于物质18，在乙酸乙酯中N-[3-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-苯甲酰基-氨苄西林，和2-乙基己酸钠盐反应，得到白色粉末，理论产率59％。实施例35制备2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-戊烷二羧酸-1-苄基酯(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CHR4-COR5其中R4＝(CH2)2COOH，R5＝O-苄基)在氩气气氛下，1克L-谷氨酸-苄基酯溶解在40毫升无水四氢呋喃中。冰冷却和搅拌下加入1.24ml三乙胺，接着加入溶解在10毫升四氢呋喃中的1.22克2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯。20℃搅拌20小时后，真空去除四氢呋喃，残留物用水和乙酸乙酯处理。在冰冷却和搅拌下将混合物酸化后，分离乙酸乙酯相。用水和饱和氯化钠重复洗涤，最后蒸发浓缩。制备HPLC纯化，得到黄色产品0.26克，(理论产率13％)。实施例36制备4-氨苄西林氨基甲酰基-2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3苯并噁嗪-3-基)-丁酸苄基酯的钠盐(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CHR4-COR5其中R4＝(CH2)2CO-N-氨苄西林的钠盐，R5＝O-苄基)(a)制备4-氯羰基-2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丁酸苄基酯本化合物制备类似于物质10a，物质35和五氯化磷在无水四氯化碳中反应，得到黄色的油状物，理论产率97％。(b)制备4-氨苄西林氨基甲酰基-2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丁酸苄基酯本化合物制备类似于物质10b，4-氯羰基-2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丁酸苄基酯和氨苄西林钠盐反应。得到白色粉末，理论产率87％。(c)制备钠盐本化合物制备类似于物质18，在乙酸乙酯4-氨苄西林氨基甲酰基-2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丁酰-氨苄西林中，和2-乙基己酸钠盐反应，得到白色粉末，理论产率46％。实施例37制备2L-[2L，6-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酰氨基]-6-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CHR4-COR5其中R4＝(CH2)4-Y，R5＝R17其中X＝OH，n＝4)(a)制备2L-[2L，6-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酰氨基]-6-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酸苄基酯在氩气气氛下，将1.55克6-氨基-2-(2，6-二氨基-己酰氨基)己酸苄基酯-三-对-甲苯磺酸酯溶解在20毫升无水二甲基甲酰胺中，冰冷却和搅拌下，首先加入1.48毫升三乙基胺，然后加入溶解在10毫升水二甲基甲酰胺中的1.53克2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯处理所得溶液。0℃搅拌5小时，20℃搅拌20小时后，真空去除二甲基甲酰胺，残留物用水和乙酸乙酯处理。在冷却和搅拌下酸化混合物后，分离乙酸乙酯。用水和饱和氯化钠重复洗涤，进一步蒸发浓缩。制备HPLC纯化(洗脱剂1/1乙氰/水含有0.5％三氟乙酸)。得到黄色产品0.25克，(理论产率14％)。(b)0.25克2L-[2L，6-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酰氨基]-6-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酸苄基酯在30毫升乙醇中催化氢化，条件是，0.06克钯在活性炭上(10％Pd)，常压，20℃。硅藻土过滤后，蒸发浓缩，从乙酸乙酯中固化。得到黄色泡沫0.220克(理论产率98％)。实施例38制备N-{2L-[2L，6-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酰氨基]-6-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酰基}-氨苄西林钠盐(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CHR4-COR5其中R4＝(CH2)4-Y，R5＝R17其中X＝N-氨苄西林(钠盐)，n＝4)(a)制备N-{2L-[2’L，6’-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酰氨基]-6-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酰}-氨苄西林本化合物制备类似于物质12，物质37和氨苄西林钠盐反应。得到白色粉末，理论产率90％。(b)制备钠盐本化合物制备类似于物质18，在乙酸乙酯中N-{2L-[2L，6-二-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酰氨基]-6-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己酰基}-氨苄西林和2-乙基己酸钠盐反应，得到白色粉末，理论产率15％。实施例39制备3-羟基-2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酸(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CHR4-COR5其中R4＝CH2OH，R5＝OH)(a)制备2L-N-(2，3-二甲氧基羰氧基苯甲酰基)-丝氨酸苄酯本化合物制备类似于物质35，L-丝氨酸苄基酯盐酸化物和2，3-二-(甲氧基羰氧基)苯甲酰氯在四氢呋喃中反应。得到白色泡沫状物，理论产率43％。(b)1.3克2L-N-(2，3-二甲氧基羰氧基苯甲酰基)-丝氨酸苄基酯悬浮于50毫升乙醇中，加入300毫克钯-炭催化剂(10％)，在氢气气氛下转化后，混合物在20℃，常压，振荡2小时。硅藻土过滤后，蒸发浓缩，制备HPLC纯化，得到白色泡沫599毫克(理论产率48％)。实施例40制备N-[3-羟基-2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酰基]-氨苄西林钠盐(.通式I其中R1＝COOCH3，R2＝H，R3＝CHR4-COR5其中R4＝CH2OH，R5＝氨苄西林(钠盐))(a)制备N-[3-羟基-2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酰基]-氨苄西林本化合物制备类似于物质12，物质39和氨苄西林钠盐反应。得到白色粉末，理论产率90％。(b)制备钠盐本化合物制备类似于物质18，在乙酸乙酯中N-[3-羟基-2L-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-丙酰基]-氨苄西林和2-乙基己酸钠盐反应，得到白色粉末，理论产率10％。实施例41制备(8-乙氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-乙酸(.通式I其中R1＝COOC2H5，R2＝H，R3＝CH2COOH)本化合物的制备方法类似于物质1，甘氨酸和2，3-二-(乙氧基羰氧基)-苯甲酰氯在碳酸氢钠水溶液中反应，从乙酸乙酯中重结晶后，得到无色结晶，熔点162-163℃，理论产率69％。实施例42制备N-{N’-[6-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-己基]-N’-[2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰基]-6-氨基己基}-N-[2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰基]-甘氨酸(.通式I其中R3＝Z-CHR4-COR5，R1，R7＝COOCH3，R2，R4，R6＝H，R5＝OH，n＝6，m＝2)(a)制备苄酯(R5＝OCH2C6H5)880毫克N-[N’-(6-氨基己基)-6-氨基己基-甘氨酸苄基酯甲苯磺酸盐(酯)和1.04毫升三乙胺的20毫升二氯甲烷溶液，-30℃条件下加入864毫克2，3-二-(甲氧基羰氧基)-苯甲酰氯5毫升二氯甲烷溶液。混合物在-10℃下搅拌1小时，室温下搅拌1小时，然后过滤。溶液蒸发浓缩，残留物用20毫升乙酸乙酯溶解处理。乙酸乙酯溶液水洗三次，用盐酸(1M)酸化，用饱和碳酸氢钠和水各洗一次。干燥并在真空下蒸掉溶剂，得到无色固体650毫克(理论产率60％)。(b)制备酸(R5＝OH)上述的苄基酯在带有100毫克Pd/C(10％)的甲醇溶液中氢化，在振荡器中室温振荡3小时。通过硅藻土过滤掉催化剂，真空蒸馏溶剂。得到无色固体，理论产率70％。表1选择的苯并噁嗪二酮衍生物的铁载体示踪菌株的生长面积(毫米)</tables>a)铁草氨菌素Eb)ferrichromec)铁草氨菌素G表2苯并噁嗪二酮-抗生素结合物的抗菌活性MIC值(毫克/毫升)</tables>在实施例中HPLC指高效液相色谱权利要求1.通式I的苯并噁嗪二酮衍生物以及R3基团中含有游离羧基的哪些通式I化合物，生理条件下可分解的酯其中R1＝H，CO烷基或COO烷基，R2＝H，烷基或卤素，和R3代表下面的取代基a)R3＝-Z-CHR4-COR5R4＝H，烷基，苯基或取代苯基，特别是羟基-或酰氧基苯基，或R4＝(CH2)COX，X＝OA，其中A＝H，烷基，一个碱金属离子或铵离子或取代的铵离子，或X＝活性成分残基，特别是抗生素残基，它通过OH或NH基团连接，n＝1-10，或R4＝(CH2)n-Y，其中Y代表形式如下的苯并噁嗪二酮残基。其中R1和R2定义如上，两个苯并噁嗪二酮残基可相同或不同，和n＝1-10，其中R5＝OA，其中A定义如上，其中R5＝活性成分残基，特别是抗生素残基，通过OH或NH基团连接，或其中R5＝NH-CHR8-COR9，R8＝H，烷基，苯基，取代苯基，和R9＝OA，其中A定义如上，或R9＝活性成分残基，特别是抗生素残基，通过OH或NH基团连接，或＝R17其中X和Y同上，和n＝1-10，和其中R6＝H，烷基和卤素，和其中R7＝H或酰基和n＝1-10和m＝1-2或b)R3＝CHR4-COR5，其中R4和R5定义如上，或c)＝R18其中R10和/或R11＝H，烷基，苯基，或取代苯基，n＝1-10，和其中COR9和R12在所有可能的位置，R9定义如上，和R12＝H，烷基，卤素，羟基，烷氧基，苯并噁嗪二酮残基Y，或R12＝其中R1，R2如上定义，R14，R15如R1，R2，和n＝1-10，或d)R3＝＝R20其中R13和COR9在所有可能的位置，其中R13＝H，烷基，卤素，羟基，烷氧基，苯并噁嗪二酮残基Y，和R9如上定义和p＝0-2，或e)＝R21或＝R22其中R9如上定义，R16＝H，烷基、苯基或取代苯基，或f)R3＝活性成分残基，特别是抗生素残基，通过OH或NH基团连接。2.根据权利要求1的通式I化合物，其中R1＝羧烷基，R2＝H，R3＝CHR4-COR5，R4＝H，烷基、苯基或p-羟基-苯基和R5＝OH。3.根据权利要求1的通式I化合物，R1＝羧烷基，R2＝H，R3＝CH2CONHCHR8COOH，其中R8＝H，烷基，苯基或取代苯基。4.根据权利要求1化合物为(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-乙酸。5.根据权利要求1化合物为(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基)-乙酰基甘氨酸。6.根据权利要求1的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指抗生素活性成分残基。7.根据权利要求1的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指通过NH或OH基团连接的任何头孢霉菌素残基。8.根据权利要求1的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指通过NH或OH基团连接的任何青霉素残基。9.根据权利要求1或8的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指氨苄西林残基。10.根据权利要求1或8的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指阿莫西林或O-酰基阿莫西林残基。11.根据权利要求1的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指6-氨基青霉烷酸残基。12.根据权利要求1的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指通过NH或OH基团连接的任何四环素残基。13.根据权利要求1的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指通过NH或OH基团连接的任何大环内酯残基。14.根据权利要求1的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指通过NH或OH基团连接的任何喹诺酮残基。15.根据权利要求1的通式I化合物，其中X或R3或R5或R9指通过NH或OH基团连接的任何碳代青霉烯残基。16.根据权利要求1，8或9的化合物为N-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基-乙酰基)-氨苄西林。17.根据权利要求1，8或10的化合物为N-(8-甲氧基羰氧基-2，4-二氧代-1，3-苯并噁嗪-3-基-乙酰基)-阿莫西林。18.根据权利要求1到17任意一项所述的式I化合物，作为细菌生长因子。19.根据权利要求1到17任意一项所述的带有活性成分残基如X或R3或R5或R9的式I化合物，作为细菌感染的治疗剂的用途。20.根据权利要求1到17任意一项所述的式I化合物作为治疗由于铁代谢紊乱导致的疾病的治疗剂方面的用途。21.根据权利要求1到17含有任意一项所述的式I化合物和常规载体物质的药物。22.根据权利要求1到17任意一项所述的式I化合物作为药物的用途。全文摘要本发明涉及通式Ⅰ的新苯并噁嗪二酮衍生物及其游离酸,盐或易分解的酯和它们与活性成分的结合物。本发明化合物抗革兰氏阴性菌是有效的,特别是抗大肠杆菌和沙门氏菌。以与活性成分例如抗生素结合的形式存在(如铁载体—抗生素结合物),可以把活性成分运送到细菌细胞,因此提高和扩展了抗生素的功效,有时甚至与对β－内酰胺有耐药性的菌有关。另外,所述的化合物作为铁离子螯合剂的潜在前药,适合于治疗由于铁代谢失调引发的疾病。本发明能应用在药物研究、药物工业和农业领域。其中R文档编号C07D265/26GK1195664SQ98107749公开日1998年10月14日申请日期1998年3月2日优先权日1997年3月5日发明者L·黑尼斯赫,S·维特曼,R·雷斯布罗特,U·莫尔曼申请人:格吕伦塔尔有限公司