专利名称：1,2－二取代苯甲酰胺衍生物及养毛剂和皮肤外用剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及1,2-二取代苯甲酰胺衍生物，特别是促进养毛效果优良的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物。
作为秃头和脱毛的原因，目前认为是在毛根，皮质腺等器官中的雄性激素活化、毛囊血流量下降、皮脂分泌过剩、过氧化物生成等头皮异常造成的。因此在从来以头发生长，促进养发，防止脱发为目的的养毛剂(有时也称为育发剂，毛发促进剂)中，一般配合具有能除去上述原因或者具有减轻上述作用的化合物或组合物。
即目前作为配合于养毛剂中的药剂是具有各种作用的化合物或生药提取物，以及使用它们的各种组合。其作用是促进血液运行、局部刺激作用、毛囊活化作用、抗雄性激素作用和抗脂肪过剩作用等。促进血液运行作用的药物有印度当药浸膏，维生素E及其衍生物，烟酸苄基酯等；由于局部刺激促进血液循环的药物有辣椒酊，斑蝥酊，樟脑，壬酸香草酰胺等；具有毛囊活化作用的药物有桧醇，胎盘膏，感光素，泛酸及其衍生物等；抗雄性激素的药物有雌甾二醇，雌酮；抗脂肪过剩作用的药物有硫磺，羟苯恶唑酮，维生素B6等。
另外，还可以配合防止头皮屑发生具有角质溶解作用，杀菌作用的水杨酸，间苯二酚等；防止头皮炎症的甘草酸，薄菏醇等；以及向毛囊补充营养，活化酶活性的氨基酸，维生素，生药提取物等。
另一方面，在最近的专利中公开了例如D(L)泛酸内酯(特开平8-26942),2(1H)-吡啶酮衍生物(特开平8-20521),NG-硝基-L-精氨酸等(特开平7-316023),3-亚甲基异二氢吲哚-1-酮衍生物(特开平7-316022)，吲哚衍生物(特开平7-304736)等具有生发效果，育发效果和防止脱发效果等的药剂。
然而，尽管配合了上述药剂，可是用现有的养毛剂，其发毛促进效果等未必充分。
根据上述现有技术中的问题，本发明的目的是提供对于促进人的头发生长等有优良养发效果的化合物及以其作为有效成分的养毛剂。
为达到上述目的，本发明人进行了专心研究，结果发现某些1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐具有优良的促进毛发生长的效果，养发效果，从而完成了本发明。
即本发明的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐具有以下通式(Ⅰ)的特征
(上述通式(Ⅰ)中，A、B中的任何一个是用R1表示的C10-30烃基，另一个是用-(CH2)n-NR2R3表示的基团。
Z是-O-,-OCO-,-OCONR6-或-NR6-。
R2、R3是氢原子，低级烷基，苯基，苄基；或者是与R2和R3一起形成3-7员杂环。在A是-(CH2)n-NR2R3时，或者-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3时，R2是氢原子，低级烷基，苯基或苄基，R3也可以和R5或R6一起形成含有2个氮原子的6或7员杂环。
R4是卤原子，低级烷基，低级酰基，硝基，氰基，低级烷氧羰基，氨基甲酰基，低级烷基氨基甲酰基，低级烷基氨基，低级酰胺基，低级烷氧基，或低级酰氧基。
R5是氢原子，低级烷基，低级酰基，或低级烷基氨基甲酰基；当A是-(CH2)n-NR2R3时，R5也可以和R3一起形成含有2个氮原子的6或7员杂环。
R6是氢原子，低级烷基，低级酰基，或低级烷基氨基甲酰基；当-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3时，R6也可以和R3一起形成含有2个氮原子的6或7员杂环。
1是0-2的整数，m是0或1,n是0-5的整数。)本发明的这种养毛剂以上述记载的任何1,2-二取代苯甲酰胺衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分为特征。
另外，本发明的这种皮肤外用剂以配合上述记载的任何1,2-二取代苯甲酰胺衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分为特征。
另外，本发明的养发方法是将有效量的上述记载的任何1,2-二取代苯甲酰胺衍生物或其药理上可接受的盐涂覆于哺乳动物的皮肤，特别是人的头皮为特征。
图1-21是说明本发明的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物的制备方法的一个实例。
实现发明的最佳实施方案在本发明的化合物中，作为R1的C10-30烃基是碳原子数10-30的直链或支链烷基，碳原子数10-30的直链或支链的链烯基，碳原子数10-30的直链或支链的炔基，R1中可以含有饱和环或芳香环。
作为上述直链烷基，例如是可以举出癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，十六烷基，十七烷基，十八烷基，十九烷基，二十烷基，二十一烷基，二十二烷基，二十四烷基，二十六烷基，二十八烷基等。
作为上述支链烷基，可以举出例如6-甲基癸基，9-甲基癸基，6-乙基壬基，5-丙基辛基，11-甲基十二烷基，12-甲基十三烷基，4-甲基十四烷基，13-甲基十四烷基，14-乙基十六烷基，10-甲基十八烷基，15-乙基十七烷基，10-甲基二十二烷基，2-庚基十八烷基，22-甲基二十三烷基，12-己基十八烷基，6-甲基二十四烷基，24-甲基二十七烷基，2-癸基十六烷基，2-壬基十八烷基，2-十二烷基十八烷基等。
作为碳原子数10-30的直链或支链的链烯基、碳原子数10-30的直链或支链炔基可以举出例如4-癸烯基，7-十二烯基，9-十八烯基，3-十二炔基等的与上述烷基对应的链烯基、炔基。
另外作为R1中含有饱和环或芳香环的烃基，可以举出例如12-环己基十二烷基，4-丁基苯基，8-苯基辛基，联苯亚基等。
其中，R1优选碳原子数10-30的直链或支链烷基，更优选碳原子数10-20的直链或支链烷基，特别优选碳原子数10-20的直链烷基，R1的碳原子数太小时，养毛效果有降低的倾向。
R2和R3可以相同或不同，是氢原子，低级烷基，苯基，苄基，或者与R2和R3一起可以形成3-7员杂环；另外在A是-(CH2)n-NR2R3时，或者-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3时，R2是氢原子，低级烷基，苯基或苄基，R3也可以和R5或R6一起形成含有2个氮原子的6或7员杂环。
关于R2和R3，作为低级烷基是碳原子数1-6的支链或直链烷基，可以举出例如是甲基，乙基，丙基，丁基，异丙基，异丁基，1-甲基丙基叔丁基，戊基，1-乙基丙基，异戊基，己基等。在本发明中没有特别限定时，低级烷基的定义同上。
另外R2和R3的低级烷基可以是羟基取代的低级烷基，作为这种羟基取代的低级烷基，可以举出例如2-羟基乙基等。
R2和R3是苯基或苄基时，它们可以分别被卤原子，低级烷基，低级酰基，硝基，氰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨基，低级烷氧基，低级酰氧基取代，此处所述的各取代基的定义如下卤原子为氯，溴，碘和氟；低级烷基的定义如同前述，优选甲基，乙基；低级酰基可以举出碳原子数2-7的直链或支链酰基，例如乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，特戊酰基或苯甲酰基；低级烷氧羰基是指其中的氢原子被低级烷基取代的羧基，优选的低级烷氧羰基是甲氧羰基，乙氧羰基；低级烷基氨基是指其中的氢原被1或2个相同或不同的低级烷基取代的氨基，优选的低级烷基氨基是甲氨基，二甲氨基；低级烷氧基是其中的氢原子被烷基取代的羟基，优选的低级烷氧基是甲氧基，乙氧基；低级烷基酰氧基是指其中的氢原子被低级酰基取代的羟基，所述的低级酰基如同前述，优选的低级酰氧基是乙酰氧基，丙酰氧基；关于R2和R3，与R2和R3一起形成3-7员杂环是指含有R2、R3结合的氮原子形成的饱和或不饱和的3-7员杂环，该环中除了含有上述氮原子以外，还可以含有其它氮原子，氧原子等杂原子，可以举出例如丫丙啶环，氮杂环丁烷，吡咯烷环，哌啶环，高哌啶环，哌嗪环，吗啉环，吡咯环，吡唑环，咪唑环等。其中优选吡咯烷环，哌啶环，哌嗪环，吗啉环。该杂环可被1或2个相同或不同的取代基取代，这些取代基可以从低级烷基，低级烷氧基，低级酰基和硝基中选择。此处所述的低级烷基优选甲基，乙基；低级烷氧基优选甲氧基，乙氧基；低级酰基优选乙酰基，丙酰基，丁酰基。
R3和R5或R3和R6一起形成的杂环是含有R3结合的氮原子及R5或R6结合的氮原子的2个氮原子的6或7员杂环，作为这样的本发明的化合物，可以举出下述通式(ⅠA),(ⅠB),(ⅠC)或(ⅠD)所示的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐。
(在通式(ⅠA)和(ⅠB)中，R2是氢原子，低级烷基，苯基或苄基；R5是氢原子，低级烷基，低级酰基或低级烷基氨基甲酰基；p是0或1；R1、R4、m及1和上述通式(Ⅰ)的定义相同。)
(在通式(ⅠC)和(ⅠD)中，R2是氢原子，低级烷基，苯基或苄基；Z是-O-,-OCO-,-OCONR6或-NR6-；R6是氢原子，低级烷基，低级酰基或低级烷基氨基甲酰基；R1、R4、1及m和上述通式(Ⅰ)的定义相同)。
其中优选通式(ⅠA)或(ⅠC)的化合物，另外p优选1。
优选R2、R3是低级烷基，3-7员杂环，或者R2是低级烷基，R3与R5或R6一起形成含有2个氮原子的6或7员杂环。
R4可以是卤原子，低级烷基，低级酰基，硝基，氰基，低级烷氧羰基，氨基甲酰基，低级烷基氨基甲酰基，低级烷基氨基，低级酰基氨基，低级烷氧基或低级酰氧基。
作为R4中的卤原子，低级烷基，低级酰基，低级烷氧羰基，低级烷基氨基，低级烷氧基及低级酰氧基和上述R2及R3中的定义相同。
作为R4的低级烷基氨基甲酰基是指其中的1或2个氢原子被低级烷基取代的氨基甲酰基，优选的低级氨基甲酰基可以举出甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基。
作为R4的低级酰基氨基是指其中的1或2个氢原子被低级酰基取代的氨基，此处的低级酰基和上述定义相同；优选的低级酰基氨基可以举出乙酰氨基，丙酰氨基，苯甲酰氨基。
其中R4优选低级烷氧基，特别优选甲氧基。
R5是氢原子，低级烷基，低级酰基或低级烷基氨基甲酰基；或者在A是-(CH2)n-NR2R3时，可以如上述和R3一起形成含有2个氮原子的6或7员杂环。
R5优选氢原子或和R3一起形成杂环。
R6是氢原子，低级烷基，低级酰基或低级烷基氨基甲酰基；或者在-Z-B是-OCON-R6-(CH2)n-NR2R3或-R6-(CH2)n-NR2R3时，可以如上述和R3一起形成含有2个氮原子的6或7员杂环。
R6优选氢原子或和R3一起形成杂环。
R5、R6定义中的低级烷基，低级酰基分别与上述R2、R3定义中的相同；低级烷基氨基甲酰基和上述R4定义中的相同。
Z是指-O-,-OCO-,OCONR6-或-NR6-表示的二价基团，优选-OCONR6-。
1是0-2的整数，优选0。
m是0或1，优选0。
n是0-5的整数，从稳定性等方面考虑优选2-5的整数。
另外在通式(Ⅰ)表示的本发明化合物中，基团R1、R2、R3、R4、R5、R6中的任何一个中都可能有不对称碳原子，本发明的化合物中可以是分别基于这些不对称碳原子的旋光活性体或它们的混合物，也可能存在几何异构体，互变异构体及其它异构体，这些都包括在本发明的范围之内。
本发明提供的化合物(Ⅰ)可以用公知的反应制备。下述作为代表性的实例虽然是m=0时的合成方法，但不限制本发明是不言而喻的。另外在以下制备方法中如果没有特别说明，R1、R2、R3、R4、R5、R6、m、l及n同于上述通式(Ⅰ)中的定义。本发明化合物(Ⅰ-1)(A=R1,B=-(CH2)n-NR2R3,Z=-OCONR6-,m=0)
本发明化合物(Ⅰ-1)可以如图1反应式AA那样，使苯酞(Ⅱ)和胺(Ⅲ)反应生成化合物(Ⅳ)，再将它和胺(Ⅴ)反应制备。
第一阶段反应可以在无溶剂或溶剂存在下进行，作为溶剂可以使用例如二氯甲烷，氯仿等卤代烃；苯，甲苯，二甲苯，吡啶等芳香类化合物；四氢呋喃，1,4-二恶烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲亚砜等砜类。反应温度可以为室温到150℃范围。优选不用溶剂于室温到100℃下进行反应。
对于第2阶段的与胺的反应，例如使用氯代碳酸苯酯，光气，二光气，三光气，双-2-吡啶酮等，将化合物(Ⅳ)转变为它的相应的碳酸酯衍生物以后，再和胺(Ⅴ)进行反应。作为添加剂可以使用例如三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，吡啶，碳酸氢钠等的碱；作为溶剂可以使用例如二氯甲烷，氯仿等卤化烃；苯，甲苯，二甲苯等芳香烃；四氢呋喃，1,4-二恶烷等醚类。反应温度，反应时间根据使用的原料化合物和试剂变化，通常在从-15℃到溶剂的回流温度在从一15℃到室温范围内进行。具体地说，例如添加剂是吡啶，N,N-二异丙基乙基胺等，使用氯仿，二氯甲烷作溶剂范围内时，使化合物(Ⅳ)和氯代碳酸苯酯，三光气等反应。将得到的相应的碳酸酯衍生物在无溶剂或于氯仿、二氯甲烷等溶剂中，于室温到100℃范围内和胺(Ⅴ)反应即可达到目的。
另外，在第2阶段中，在合成R6是氢原子的化合物时，可以将化合物(Ⅳ)和相应的异氰酸酯OCN-(CH2)n-NR2R3反应进行合成，在此反应中，化合物(Ⅳ)的羟基转变为异氰酸酯基，再进行形成氨基甲酰氧基-OCONH-的反应。作为添加剂可以使用例如三氟化硼-乙醚，盐酸，氯化铝，二氯二烷基锡，醋酸二烷基锡等酸，或者使用三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，吡啶，N-甲基吗啉，N-甲基吡啶，醋酸钠等的碱。作为溶剂可以使用例如二氯甲烷，氯仿等卤代烃；苯，甲苯，二甲苯等芳香烃；四氢呋喃，1,4-二恶烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺；N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类。反应温度，反应时间根据使用的原料化合物和试剂变化，通常在从0℃到溶剂的回流温度下进行。具体地说，例如添加剂是三乙胺，在二氯甲烷等溶剂中，将化合物(Ⅳ)和异氰酸酯于0℃到室温范围内进行反应即可达到目的。
这种异氰酸酯在市场上可以买到，或者使相应的胺(Ⅴ)和光气，二光气，三光气等在有碱或无碱存在下反应，或者使相应的羧酸HO2C-(CH2)n-NR2R3和二苯基磷酰基叠氮等在碱存在下反应，也可以得到这种异氰酸酯。作为在本反应中的碱，可以使用例如三乙胺，N,N-二异丙基乙基胺，吡啶等有机碱；作为溶剂可以使用例如二氯甲苯，氯仿等卤代烃，苯，甲苯，二甲苯等芳香烃；四氢呋喃，1,4-二恶烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类。
另外，这种羟基与由异氰酸酯结合形成氨基甲酰基氧的反应也能用于下述反应式AB-AC,EA-EC之中，在这些反应中所用的异氰酸酯可以依上述同样的方法合成。
本发明的化合物(Ⅰ-1)还可以如图2所示的反应式AB那样，使化合物(Ⅳ)和胺(Ⅵ)反应合成化合物(Ⅶ)，再和胺(Ⅷ)反应来制备。其中L1是容易被氮原子取代的原子或基团，例如可以举出卤原子，对甲苯磺酰氧基，甲磺酰氧基等，以下的L1定义也相同。
反应式AB的第一阶段可以按照反应式AA的第二阶段的反应进行。
反应式AB的第二阶段的反应可以在碱的存在下进行。作为碱可以使用例如碳酸钾，氢氧化钾，氢氧化钠，氢化钠等的无机碱；三乙胺，吡啶等的有机碱。作为溶剂可以使用例如甲苯，乙醚四氢呋喃，丙酮，N,N-二甲基甲酰胺等。具体地说，例如用碳酸钾作为碱，在丙酮，N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中，于从室温到溶剂回流温度范围内进行反应可以达到目的。
另外对于本发明化合物(Ⅰ-1)中R2、R3是氢原子的化合物(Ⅰ-1a)，可以如图3的反应式AC那样，使化合物(Ⅳ)和胺(Ⅸ)反应合成化合物(Ⅹ)，再将其脱保护进行合成。在反应式AC中，L2、L3中的任何一个可以是叔丁氧羰基，苄氧羰基，9-芴基甲氧羰基等的脲烷类保护基；2-(三甲基甲硅烷基)乙磺酰基等的磺酰基类保护基2,2,2-三氟-1,1-二苯基乙基亚磺酰基等的亚磺酰基保护基；苄基，三苯甲基，9-苯基芴基等的烷基类氨基保护基；另一个是氢原子，或者，与L2、L3一起形成邻苯二甲酰亚胺类保护基。另外只要不违反反应式的目的，也可以使用其它的氨基保护基。L2、L3的定义以下相同。
反应式AC的第1阶段可以按照反应式AA第2阶段反应的方法进行。
反应式AC第2阶段的脱保护反应，根据L2、L3的氨基保护基的种类可以使用公知的各种方法。具体举例，当L2是苄氧羰基，L3是氢原子时，在乙醇，乙酸乙酯溶剂中，用钯/炭作催化剂，在氢气氛下于室温到溶剂回流温度范围内进行反应可以达到目的。当与L2、L3一起形成邻苯二甲酰亚胺类氨基保护基时，使用肼作为脱保护剂，在乙醇中于室温到溶剂回流温度下进行反应达到目的。
本发明的化合物(Ⅰ-1a)，如图4所示的反应式AD那样，在碱的存在下与约1当量的卤化物(Ⅺ)反应，得到本发明化合物(Ⅰ-1b)，将化合物(Ⅰ-1b)依同样方法和卤化物(Ⅻ)反应，可以得到本发明化合物(Ⅰ-1)。其中X表示卤原子，以下X的定义相同。
在该反应中，当R2、R3是低级烷基，苯基，苄基时，作为碱可以使用例如碳酸钾，氢氧化钾，氢氧化钠，氢化钠等无机碱，三乙胺，吡啶等有机碱。具体地说，例如使用碳酸钾作为碱，在丙酮，N,N-二甲基甲酰胺等溶剂中，于室温到溶剂回流温度进行反应可以达到目的。
和反应式AD同样，使化合物(Ⅰ-1a)与约2当量的卤化物(Ⅺ)在碱存在下反应，可以得到本发明化合物(Ⅰ-1)中R2和R3相同的化合物。另外使化合物(Ⅰ-1a)与相应的二卤化物反应，可以得到本发明化合物(Ⅰ-1)中与R2和R3一起形成3-7员杂环的化合物。
本发明化合物(Ⅰ-1)中R5和/或R6是低级烷基，低级酰基或低级烷基氨基甲酰基的化合物，也可以根据上述反应式合成；将化合物(Ⅰ-1)中R5和/或R6是氢原子的化合物按照上述反应式合成，再将其和相应的烷基卤化物，酰基卤化物，烷基氨基甲酰基卤化物等卤化物在有碱或无碱存在下反应进行合成。以下化合物(Ⅰ-2)到(Ⅰ-8)的合成也是相同的。本发明化合物(Ⅰ-2)(A=R1,B=(CH2)n-NR2R3,Z=-O-,m=0)
如图5反应式BA那样，将化合物(Ⅳ)的羟基进行烷基化反应合成化合物(ⅩⅨ)，再将其和胺(Ⅷ)反应，可以合成本发明化合物(Ⅰ-2)。
反应式BA的第1阶段反应是化合物(Ⅳ)和卤化物(ⅩⅥ)或磺酸酯(ⅩⅦ)进行取代反应，或者当n是3以上的整数时，和烯烃(ⅩⅧ)进行加成反应。
和卤化物(ⅩⅥ)的取代反应是将化合物(Ⅳ)用金属钠，氢化钠等反应生成醇化物后，再和卤化物(ⅩⅥ)反应，或者将化合物(Ⅳ)和卤化物(ⅩⅥ)在碱存在下直接反应，此时作为碱可以使用氨基钠，碳酸钾，氢氧化钠，氧化钡，氧化银等。作为溶剂可以使用苯，甲苯，二甲苯等芳香烃；四氢呋喃，1,4-二恶烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等酰胺类；乙腈；二甲基亚砜等。反应温度，反应时间根据使用的原料化合物及试剂而变化，但通常于0℃到溶剂回流温度下进行。具体地说，例如在丙酮中，使化合物(Ⅳ)和卤化物(ⅩⅥ)反应，在碳酸钾存在下于室温到溶剂回流温度下进行反应可以达到目的。
和磺酸酯(ⅩⅦ)的取代反应使用苯，四氢呋喃，1,4-二恶烷，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二氯甲烷，水等作为溶剂。反应温度，反应时间根据使用的原料化合物及试剂而变化，但通常于0℃到溶剂回流温度下进行。磺酸酯(ⅩⅦ)由相应的醇和对甲苯基磺酰氯在吡啶等碱存在下很容易合成。具体地说，例如于0℃到室温，将相应的醇和对甲苯磺酰氯的1,4-二恶烷溶液加入到氢氧化钠水溶液中，然后加入化合物(Ⅳ)达到目的。在磺酸酯(ⅩⅦ)中，Ar表示4-甲基苯基或萘基，以下Ar的定义相同。
在上述方法中，即使使用除这以外的其它酯类化合物代替磺酸酯(ⅩⅦ)进行同样的取代反应，也可以得到本发明的化合物(Ⅰ-2)，例如可以使用和化合物(ⅩⅦ)相应的碳酸酯，三氯乙酰亚胺酸酯等。
和烯烃(ⅩⅧ)的加成反应在酸催化剂存在下进行，作为催化剂可以使用盐酸，硫酸，三氟化硼，三氟甲磺酸，四氟硼酸等，也可以用甲醇钠等金属有机化合物代替酸催化剂。该反应在有溶剂或无溶剂存在下进行，作为溶剂例如可以使用苯，四氢呋喃，乙醚，1,4-二恶烷，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷等。反应温度，反应时间根据使用的原料化合物及试剂变化，通常于-100℃到200℃范围内进行。具体地说，例如在化合物(Ⅳ)和烯烃(ⅩⅧ)的二氯甲烷溶液中，于-78℃到0℃下加入三氟甲磺酸可以达到目的。反应式BA第2阶段的反应按照反应式AB第2阶段的方法进行。
另外本发明化合物(Ⅰ-2)中的R2,R3是氢原子的化合物(Ⅰ-2a)，如图6所示反应式BB那样，可以将化合物(Ⅳ)的羟基进行烷基化合成化合物(ⅩⅩⅢ)，再将其脱保护合成。反应式BB的第1阶段的烷基化反应按照反应式BA第1阶段的方式进行，第2阶段的脱保护反应按照反应式AC第2阶段的方式进行。而且化合物(Ⅰ-2a)和上述反应式AD一样可以转变为本发明化合物(Ⅰ-2)。本发明化合物(Ⅰ-3)(A=R1,B=-(CH2)n-NR2R3,Z=-OCO-,m=0)
如图7反应式CA那样，将化合物(Ⅳ)的羟基烷基化可以合成本发明化合物(Ⅰ-3))。该反应是化合物(Ⅳ)和羧酸化合物(ⅩⅩⅩⅦ)的脱水缩合反应，和酰卤(ⅩⅩⅣ)的反应，或者可以是和酯化合物(ⅩⅩⅤ)进行的酯交换反应。
和羧酸(ⅩⅩⅩⅦ)的脱水缩合反应通常可以使两个化合物在酸催化剂存在下直接反应，也可以使用将酸(ⅩⅩⅩⅦ)转变为活性酯，再和化合物(Ⅳ)进行反应的方法。前者可以使用盐酸，硫酸，硼酸等无机酸；芳香族磺酸等有机酸，三氟化硼-乙醚等Lewis酸等的酸性催化剂。作为溶剂可以使用苯，甲苯，二甲苯等芳香烃；四氢呋喃，1,4-二恶烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，六甲基磷酰胺等酰胺类；二氯甲烷，二氯乙烷卤代烃。反应温度，反应时间根据使用的原料化合物及试剂而变化，但通常于0℃到溶剂回流温度下进行。具体举例，将浓硫酸加入到化合物(Ⅳ)和羧酸(ⅩⅩⅩⅦ)的二氯乙烷溶液中，于室温到溶剂回流温度进行反应；或者将化合物(Ⅳ)，羧酸(ⅩⅩⅩⅦ)和三氟化硼-乙醚的混合物于室温到溶剂回流温度下反应可以达到目的。
在后一个经过羧酸(ⅩⅩⅩⅦ)的活性酯的方法时，用三氟乙酸酐，N,N-二环己基碳化二亚胺(DDC)等将羧酸(ⅩⅩⅩⅦ)转变为相应的活性酯后，再使与化合物(Ⅳ)反应。作为溶剂可以使用苯，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷等。反应温度，反应时间根据使用的原料化合物及试剂而变化，但通常于0℃到溶剂回流温度下进行。具体地说，例如于0℃到室温下，将三氟乙酸酐加入到羧酸(ⅩⅩⅩⅦ)的苯溶液之中，将其转变为相应的活性酯，再使与化合物(Ⅳ)反应可以达到目的。
和酰卤化合物(ⅩⅩⅣ)的反应通常在碱存在下进行，可以使用氢氧化钠，氢氧化钾等无机碱或吡啶，二甲基苯胺，三乙胺等有机碱作为碱，作为溶剂例如可以使用苯，四氢呋喃，1,4-二恶烷，N,N-二甲基甲酰胺等。反应温度，反应时间根据使用的原料化合物及试剂变化，通常于0℃到溶液回流温度内进行。具体地说，例如在含有化合物(Ⅳ)和吡啶的二氯甲烷溶液中加入酰卤(ⅩⅩⅣ)，于0℃到室温进行反应；或者往化合物(Ⅳ)和酰卤化合物(ⅩⅩⅣ)的混合物中滴加氢氧化钠水溶液可以达到目的。
在酯化合物(ⅩⅩⅤ)的酯交换反应中，使用硫酸，对甲苯磺酸等酸或甲醇钾，烷氧基钛(Ⅳ)等碱性催化剂进行，反应可以使用溶剂或不使用溶剂，从反应的性质上看，优选化合物(Ⅳ)和酯化合物(ⅩⅩⅤ)中的任何一个大大过量；或者将生成的醇L4OH从反应体系中除去。作为溶剂例如可以使用苯，甲苯，四氢呋喃，1,4-二恶烷，N,N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷等。反应温度，反应时间根据使用的原料化合物及试剂变化，通常于0℃到200℃，优选室温到溶剂回流温度内进行。具体地说，例如往化合物(Ⅳ)和酯化合物(ⅩⅩⅤ)的苯溶液中加入烷氧基钛，于室温到溶剂回流温度行反应可以达到目的。酯化合物(ⅩⅩⅤ)中的L4如果在本酯交换反应中形成通常能使用的酯的基团的话，即使什么样都可以，例如可以举出甲基，乙基等烷基，以下的L4定义也相同。
本发明的化合物(Ⅰ-3)如图8的反应式CB那样，使化合物(Ⅳ)的羟基进行烷基化合成化合物(ⅩⅩⅨ)，再将其和胺(Ⅷ)反应可以合成。本反应的第1阶段按照反应式CA的方法进行。本反应的第2阶段按照反应式BA的第2阶段的方法进行。
另外本发明化合物(Ⅰ-3)中的R2,R3是氢原子的化合物(Ⅰ-3a)，如图9所示反应式CC那样，可以将化合物(Ⅳ)的羟基进行烷基化合成化合物(ⅩⅩⅩⅢ)，再将其脱保护合成。反应式CC的第1阶段的胺化反应可按照反应式CA的方式进行，第2阶段的脱保护反应按照反应式AC第2阶段的方式进行。而且化合物(Ⅰ-3a)和上述反应式AD一样可以转变为本发明化合物(Ⅰ-3)。本发明化合物(Ⅰ-4)(A=R1,B=-(CH2)n-NR2R3,Z=-NR6-,m=0)
如图10反应式DA那样，将化合物(Ⅳ)的羟基用容易被氮原子取代的原子或L1基团取代，得到化合物(ⅩⅩⅩⅣ)，再使其与胺(Ⅴ)反应，可以合成本发明化合物(Ⅰ-4)。
反应式DA的第1阶段中，当L1是卤原子时，可以使用例如五氯化磷，三氯化磷，氯化亚硫酰等。作为添加剂，例如可以使用三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉等有机碱。作为溶剂，可以使用二氯甲烷，氯仿等卤代烃苯，甲苯，二甲苯吡啶等芳香烃；乙醚，四氢呋喃，1,4-二恶烷等醚类；N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺等酰胺类；二甲基亚砜等亚砜基，或者它们的混合物。反应温度，反应时间根据使用的原料化合物而变化，但通常于0℃到溶剂回流温度下进行。
当L1是甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等时，可以使化合物(Ⅳ)和对甲苯磺酰氯，甲磺酰氯等在吡啶等碱存在下反应，具体地说，在0℃到室温下，将化合物(Ⅳ)和对甲苯磺酰氯的1,4-二恶烷溶液加入到氢氧化钠水溶液中可以达到发明目的。
反应式DA的第2阶段可按照反应式AB第2阶段的方式进行。
另外本发明化合物(Ⅰ-4)中R2、R3是氢原子的化合物(Ⅰ-4a)，如图11反应式DB那样，可以使化合物(ⅩⅩⅩⅣ)与胺(ⅩⅩⅩⅤ)反应合成化合物(ⅩⅩⅩⅥ)，再将其脱保护制备。反应式DB第1阶段的反应可以按照反应式DA第2阶段的方式进行；第2阶段的脱保护反应，可以按照反应式AC第2阶段的方式进行。而且化合物(Ⅰ-4a)可以按照和上述反应式AD同样的方法往化合物(Ⅰ-4)方向转变。本发明化合物(Ⅰ-5)(A=-(CH2)n-NR2R3,B=R1,Z=-OCONR6-,m=0)
如图12反应式EA那样，将苯酞(Ⅱ)和胺(ⅩⅩⅩⅧ)反应合成化合物(ⅩⅩⅩⅨ)，再将其和胺(ⅩL)反应可以制备本发明化合物(Ⅰ-5)。本反应的第1阶段，第2阶段分别按照反应式AA的第1阶段，第2阶段的方式进行。
另外本发明的化合物(Ⅰ-5)还可以如图13的EB那样，从苯酞(Ⅱ)合成化合物(ⅩLⅡ)，将其和胺(ⅩL)反应得化合物(ⅩLⅢ)后，再和胺(ⅤⅢ)反应来制备。
反应式EB的第1阶段，第2阶段分别按照反应式AA的第1阶段，第2阶段的方式进行，第3阶段按照反应式AB的第2阶段反应的方式进行。
另外本发明化合物(Ⅰ-5)中R2、R3是氢原子的化合物(Ⅰ-5a)如图14反应式EC那样，可以从苯酞(Ⅱ)合成化合物(ⅩLⅤ)，再将其和胺(ⅩL)反应生成化合物(ⅩLⅥ)，再进行脱保护反应制备。反应式EC第1阶段，第2阶段分别按照反应式AA的第1阶段，第2阶段的方式进行，第3阶段的脱保护反应可以按照反应式AC第2阶段的方式进行。另外化合物(Ⅰ-5a)可以按照和上述反应式AD同样的方法往本发明化合物(Ⅰ-5)方向转变。本发明化合物(Ⅰ-6)(A=-(CH2)n-NR2R3,B=R1,Z=-O-,m=0)
本发明化合物(Ⅰ-6)可以如图15-16的反应式FA-FB那样合成，这些反应可分别按照反应式BA-BB的方式进行。
另外烯烃(ⅠL)中的R1′可按照该烯烃(ⅠL)与R对应的方式选择，例如当R1是十八烷基时，R1′表示十六烷基。本发明化合物(Ⅰ-7)(A=-(CH2)n-NR2R3,B=R1,Z=-OCO-,m=0)
本发明化合物(Ⅰ-7)可以如图17-19的反应式GA-GC那样合成，这些反应分别按照反应式CA-CC的方式进行。
另外，使用酸酐(LⅣ)的方法可以和使用酰卤(LⅢ)时的方法相同。本发明化合物(Ⅰ-8)(A=-(CH2)n-NR2R3,B=R1,Z=-NR6-,m=0)
本发明化合物(Ⅰ-8)可以如图20-21的反应式HA-HB那样合成。反应式HA按照反应式DA的方式进行。反应式HB的第1阶段，第2阶段分别按照反应式DA的第1阶段，第2阶段的方式进行，第3阶段的脱保护反应按照反应式AC第2阶段的方式进行，另外，R2、R3是氢原子的化合物(Ⅰ-8a)可以按照和上述反应式AD相同的方法往本发明化合物(1-8)方向转变。
另外，在上述各反应式中所用的原料化合物中，上述未详细说明的化合物可以从市场上买到，或者使用公知的方法利用相应的原料容易地合成。
当m=1时，可以按照上述相同的方法合成，例如在反应式AA中如果用3-异香豆素(3-ィソクロマノ)代替苯酞(Ⅱ)的话就行。
本发明提供的1,2-二取代的苯甲酰胺衍生物(Ⅰ)如果根据需要可以转变为酸加成盐，作为酸加成盐，例如可以举出和盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸等无机酸形成的盐；及乙酸，丙酸，柠檬酸，乳酸，草酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸等有机酸等形成的盐，这些盐可以按照常规的方法容易地制备。
本发明的1,2-二取代的苯甲酰胺衍生物的作用机理虽然尚不清楚，但具有优良的促进毛发生长效果和养发效果。将其涂覆在哺乳动物的皮肤，例如人的头皮时，可以治疗和改善脱发以及预防脱发。
含有本发明的1,2-二取代苯甲酰胺的养毛剂，除了适用于所谓男性脱发症，和所谓男性激素性脱发的头发稀少和脱发以外，也适用于园形脱发症，秕糠性脱发症，脂溢性脱发症等脱发疾病。本发明的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物的使用量，应该根据性别，年龄，头发稀少的程度等适当确定，通常成年人每天使用0.01-20mg/cm2，一次或分数次涂覆在头皮上。
将本发明的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物作为促进毛发生长，养发，防止脱发等为目的的药品，外用药或化妆品时，可以任意选择能够发挥本发明效果的剂型，例如滋补剂，洗剂，乳剂，乳油，软膏，凝胶，喷雾剂摩丝。
在这些制剂中，除了有本发明的1,2-二取代的苯甲酰胺衍生物以外，还可以配合在药品，外用药，化妆品领域中通常使用的养发剂成分，例如作为药效成分，可以举出具有促进血运作用的药剂有印度当药浸膏，维生素E及其衍生物，烟酸苄基酯等烟酸酯类等；由于局部刺激促进血液循环的药物有辣椒酊，斑蝥酊，樟脑，壬酸香草酰胺等；具有毛囊活化作用的药物有桧醇，胎盘膏，感光素，泛酸及其衍生物等；具有抗雄性激素的药物可以举出雌甾二醇，雌酮等激素；抗脂漏作用的药物有硫磺，羟苯恶唑酮，维生素B6等。
另外，还可以举出防止头皮屑发生，具有角质溶解作用，杀菌作用的水杨酸，间苯二酚等；防止头皮炎症的甘草酸及衍生物，薄菏醇等，以及向毛囊补充营养，活化酶活性的丝氨酸，蛋氨酸，精氨酸等氨基酸类，生物素等维生素类，生药提取物等。
另外还可以配合以下的植物提取物药蜀葵，薏以仁，欧薄荷，ョゥティ，辣椒，芦荟，构杞，艾蒿，稻属，蔓荆子，迷迭香，骨碎补，金雀花，龙胆，丹辛，丝瓜，桔梗，松树，苦参，当归，红花，小檗科植物，槟榔子，桉树，夏桔草，木通，牛膝，柴胡，茶，萱草，蛇麻子，菊，远志，胡麻，川芎，贾如树，葛根，玫瑰，藏红花，迷失香，地黄，锦葵等。
另外还可以配合烷氧羰基吡啶N-氧化物，氯化三甲胺丁酸甲酯，乙酰胆碱等血管扩张剂；风箱树素等皮肤机能促进剂；六氯双酚，新洁尔灭氯化物，十六烷基吡啶翁氯化物，十一烯酸，三氯二苯脲，硫双二氯酚等抗菌剂；锌及其衍生物；乳酸及其烷基酯；柠檬酸等有机酸；凝血酸等蛋白酶抑制剂。
另外，在不损害本发明效果的范围内，还可以配合在通常养毛料中所配合的下列成分乙醇，异丙醇等醇类；甘油，丙二醇，聚乙二醇等多元醇；高级脂肪酸，高级醇，烃类油，天然油脂，酯类油，硅油等油类；表面活性剂；香料；螯合剂；1,3-丁二醇，玻璃糖醛酸及其衍生物，マルチト-ル，亚油酸骨胶原，乳酸钠等保湿剂；温饽粘质物，羧酸乙烯聚合物，黄原酸等增粘剂；氧化抑制剂，紫外线吸收剂；色素；水；稳定剂等。以下使用具体实例说明本发明，但是本发明不受这些具体实例的限制。长毛试验1)试验方法长毛试验使用处于长毛休止期的C3H/HeCrj小鼠，按照小川等人的方法进行(Normal and Abnormal Epidermal Differentiation,M.Seiji和I.A.Bemstein编辑，159-170页，1982年，东大出版)。
即小鼠10只一组，用理发剪刀和整发器在小鼠的背部剃毛3×4cm，用乙醇阴性对照和各试验化合物的乙醇溶液每日以0.1ml涂覆一次，测定小鼠背部长毛部分的面积，将长毛部分的面积对剃毛部分面积的比率作为毛再生面积率(％)，评价各种试验化合物的长毛效果。2)结果表1表示以下试验化合物时的毛再生面积率。化合物2:[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
化合物3:[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐
化合物4:[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十六烷基甲酰胺
化合物6:[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十四烷基甲酰胺
化合物12:[2-[[N-[3-(吗啉基丙基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
化合物14:[2-[[N-[3-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
化合物15:[2-[[N-[3-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐
化合物22:N-[3-(二甲氨基)丙基]-{2-[(N-十八烷基氨基甲酰氧基)甲基]苯基}甲酰胺
化合物27:[2-[[N-[2-(二丁氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐
化合物29:[2-[[N-[2-(二乙氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐
化合物31:[2-[[N-[2-(二异丙氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐
化合物34:4-甲基哌嗪甲酸-[2-(N-十八烷基氨基甲酰基)苯基]甲基酯
化合物35:4-甲基哌嗪甲酸-[2-(N-十八烷基氨基甲酰基)苯基]甲基酯盐酸盐
化合物37:4-(2-羟乙基)哌嗪甲酸-[2-(N-十八烷基氨基甲酰基)苯基]甲基酯盐酸盐
化合物38:[2-[(4-甲基哌嗪基)羰基]苯基]甲氧基]-N-十八烷基甲酰胺
化合物39:[2-[(4-甲基哌嗪基)羰基]苯基]甲氧基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐
化合物41:[2-[[N-[3-(二丁基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐
表1化合物 化合物濃度毛再生面積測定日毛再生面積率(w/v％)(％)無添加(陰性对照) - 24日後0化合物2 0.1 24日後 97化合物3 0.1 24日後 58化合物4 0.1 24日後 89化合物6 0.2 24日後 85化合物120.2 25日後 97化合物140.1 24日後 100化合物150.1 23日後 46化合物220.1 24日後 92化合物270.1 24日後 100化合物290.1 24日後 85化合物310.1 18日後 100化合物340.1 25日後 100化合物350.1 23日後 98化合物370.1 24日後 18化合物380.1 24日後 100化合物390.1 23日後 81化合物410.1 18日後 100
表1说明本发明的1,2-取代苯甲酰胺衍生物及其药理上可以接受的盐具有优良的促进毛发生长，养毛效果。
以下是本发明的实施例及制剂例，但本发明不受它们的限制。实施例1-1[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物1)
于苯酞(0.50g)中加入十八烷基胺(1.01g),70℃搅拌10小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶20g，氯仿∶甲醇=50∶1)，得到白色晶体的标题化合物(1.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.62(2H,m),3.45(2H,td,J=7.1,5.9Hz),4.42(1H,brs),4.60(2H,s),6.32(1H,brt),7.35(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.39(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.45(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).实施例1-2[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物1)1)2-十八烷基异吲哚啉-1,3-二酮将邻苯二甲酸酐(1.00g)和十八烷基胺(1.82g)于110℃搅拌1小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶34g，氯仿∶甲醇=20∶1)，得到白色晶体的标题化合物(2.4g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.67(2H,m),3.67(2H,t,J=7.3Hz),7.70(2H,dd,J=5.4,2.9Hz),7.84(2H.dd,J=5.4,2.9Hz).2)[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺2-十八烷基异吲哚啉-1,3-二酮(2.40g)悬浮于2-丙醇(96ml)和水(16ml)的混合液中，于室温加入氢硼化纳(1.13g)，室温搅拌12小时后，加入稀盐酸至酸性并浓缩，往残留物中加入氯仿，依次用稀盐酸，水和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩残留物用硅胶色谱法精制(硅胶40g，氯仿∶甲醇=20∶1)，得到白色结晶的标题化合物和3-羟基-2-十八烷基异吲哚啉-1-酮的混合物(2∶1的混合物，2.35g)，本混合物中含有60-70％的标题化合物，将本混合物与在实施例1-1中得到的标准产品的NMR谱比较进行确认。实施例2[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物2)在[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.52g)的二氯甲烷悬浮液(15ml)中，于冰冷却下加入吡啶(0.46ml))和氯代碳酸苯酯(0.52ml)，室温搅拌1小时，用氯仿稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液，水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩，往残留物中加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.52ml)，于70℃搅拌14小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶50g，氯仿∶甲醇=1∶10-10∶1)，得到白色结晶的标题化合物(1.23g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.61(2H,m),1.64(2H,m),2.21(6H,s),2.34(2H,t,J=6.3Hz),3.24(2H,q,J=5.9Hz),3.42(2H,td,J=7.3,5.9Hz),5.21(2H,s),5.89(1H,brt),6.90(1H,brt),7.33(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.44(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).实施例3[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐(化合物3)[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.20g)的乙酸乙酯溶液(4ml)中于冰冷却下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.19ml)，室温搅拌10分钟，加入乙醇溶解析出的结晶，浓缩，残留物用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H.t.J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m).1.63(2H,m),2.03(2H,m),2.71(3H,s),2.72(3H,s),3.00(2H,m),3.33(2H,m),3.43(2H.m),5.25(2H,s),6.07(1H,brs),6.84(1H,brs),7.34(1H,t,J=7.3Hz),7.40(1H,t,J=7.3Hz),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.49(1H,d,J=7.3Hz),12.07(1H,brs).实施例4[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十六烷基甲酰胺(化合物4)1)N-十六烷基-[2-(羟甲基)苯基]甲酰胺于氩气氛下往苯酞(2.03g)中加入十六烷基胺(3.65g),70℃搅拌15小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶125g，氯仿∶甲醇=80∶1)，得到白色结晶的标题混合物(5.55g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(26H,m),1.63(2H,m),3.45(2H,td,J=7.3,5.9Hz),4.39(1H,t,J=7.3Hz),4.60(2H,d,J=7.3Hz),6.28(1H,brt),7.36(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.45(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.51(1H,d,J=7.3Hz).2)[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十六烷基甲酰胺于氩气氛下，在N-十六烷基-[2-(羟甲基)苯基]-甲酰胺(1.16g)的氯仿溶液(12ml)中，于冰冷却下加入1N吡啶(0.38ml))和氯代碳酸苯酯(0.44ml)，室温搅拌2小时，用氯仿稀释反应液，用盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液、水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，于氩气氛下往残留物中加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.44ml)，于70℃搅拌2小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶50g，氯仿∶甲醇=30∶1-10∶1)，得到白色结晶的标题化合物(1.38g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(26H,m),1.57-1.67(4H,m),2.21(6H,s),2.33(2H,t,J=6.6Hz),3.24(2H,m),3.42(2H,td,J=7.3,5.9Hz),5.21(2H,s),5.88(1H,brt),6.89(1H,brt),7.34(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.44(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).实施例5[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十六烷基甲酰胺盐酸盐(化合物5) 氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十六烷基甲酰胺(0.20g)的乙酸乙酯溶液(2ml)中于室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.12ml)，室温搅拌15分钟，浓缩反应液，残留物用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.19g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(26H,m),1.63(2H,m),2.03(2H,m),2.72(6H,s),3.01(2H,m),3.32(2H,m),3.42(2H,m),5.25(2H,s),6.13(1H,brt),6.79(1H,brt),7.33(1H,t,J=7.3Hz),7.40(1H,t,J=7.3Hz),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.48(1H,d,J=7.3Hz),12.01(1H,brs).实施例6[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十四烷基甲酰胺(化合物6)1)[2-(羟甲基)苯基]-N-十四烷基甲酰胺于氩气氛下往苯酞(2.201g)中加入十四烷基胺(3.504g),70℃搅拌15.5小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶125g，氯仿∶甲醇=1∶10-70∶1)，得到白色结晶的标题混合物(5.343g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(22H,m),1.61(2H,m),3.45(2H,td,J=7.3,5.9Hz),4.42(1H,t,J=6.8Hz),4.60(2H,d,J=6.8Hz),6.31(1H,brt),7.35(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.39(1H,d,J=7.3-Hz),7.45(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).2)[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十四烷基甲酰胺于氩气氛下，在[2-(羟甲基)苯基]-N-十四烷基甲酰胺(1.146g)的二氯甲烷悬浮液(12ml)中，于冰冷却下加入1N吡啶(0.40ml))和氯代碳酸苯酯(0.46ml)，室温搅拌2.5小时，用氯仿稀释反应液，用盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液、水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，于氩气氛下往残留物中加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.46ml)，于70℃搅拌2.5小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶50g，氯仿∶甲醇=30∶1-10∶1)，得到白色结晶的标题化合物(1.382g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(22H,m).1.57-1.67(4H,m),2.21(6H,s),2.33(2H,t,J=6.6Hz),3.24(2H,m),3.43(2H,td,J=7.3,5.9Hz),5.21(2H,s),5.88(1H,brt),6.89(1H,brt),7.34(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.44(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).实施例7氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十四烷基甲酰胺盐酸盐(化合物7) 氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十四烷基甲酰胺(0.200g)的乙酸乙酯溶液(2ml)中于室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.12ml)，室温搅拌15分钟，浓缩反应液，残留物用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.197g)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(22H,m),1.63(2H,m),2.03(2H,m),2.72(6H,s),3.01(2H,t,J=7.1Hz),3.32(2H,m),3.42(2H,m),5.25(2H,s),6.12(1H,brt),6.79(1H,brt),7.33(1H,t,J=7.3Hz),7.40(1H,t,J=7.3Hz),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.48(1H,d,J=7.3Hz),12.02(1H,brs).实施例8[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十二烷基甲酰胺(化合物8)
1)N-十二烷基-[2-(羟甲基)苯基]甲酰胺于氩气氛下往苯酞(2.405g)中加入十二烷基胺(3.321g),70℃搅拌8小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶125g，氯仿∶甲醇=1∶10-60∶1)，得到白色结晶的标题混合物(5.163g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H.t,J=6.8Hz),1.2-1.4(18H,m),1.61(2H,m),3.45(2H,td,J=7.3,5.9Hz),4.42(1H,t,J=6.8Hz),4.60(2H,d,J=6.8Hz),6.31(1H,brt),7.35(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.39(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.45(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).2)[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十二烷基甲酰胺于氩气氛下，在N-十二烷基-[2-(羟甲基)苯基]甲酰胺(1.102g)的二氯甲烷溶液(12ml)中，于冰冷却下加入吡啶(0.40ml))和氯代碳酸苯酯(0.48ml)，室温搅拌2.3小时，用氯仿稀释反应液，用1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液、水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，于氩气氛下往残留物中加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.48ml)，于70℃搅拌3小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶50g，氯仿∶甲醇=30∶1-10∶1)，得到白色结晶的标题化合物(1.295g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(18H,m),1.58-1.67(4H,m),2.21(6H,s),2.33(2H,t,J=6.6Hz),3.24(2H,m),3.43(2H,td,J=7.3,5.9Hz),5.21(2H,s),5.88(1H,brt),6.88(1H,brt),7.34(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.44(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.52(1H,dd,J=7.3,1,5Hz).实施例9在[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十二烷基甲酰胺盐酸盐(化合物9) 氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十二烷基甲酰胺(0.200g)的乙酸乙酯溶液(2ml)中于室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.13ml)，搅拌15分钟，浓缩反应液，得到白色结晶的标题化合物(0.217g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz).1.2-1.4(18H,m),1.63(2H,m),2.04(2H,m),2.72(6H,s),2.99(2H,t,J=7.1Hz),3.34(2H,m),3.43(2H,m),5.26(2H,s),6.03(1H,brt).6.76(1H,brt),7.34(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.45(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.49(1H,dd,J=7.3.1.5Hz),12.12(1H,brs).实施例10N-癸基-[2-[[N-[3-(二甲氨基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]甲酰胺(化合物10)
1)N-癸基-[2-(羟甲基)苯基]甲酰胺于氩气氛下往苯酞(2.602g)中加入癸基胺(3.060g),70℃搅拌7.5小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶125g，氯仿∶甲醇=1∶10-50∶1)，得到白色结晶的标题混合物(5.118g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(14H,m),1.62(2H,m),3.45(2H,q,J=6.7Hz),4.41(1H,brt),4.60(2H,d,J=6.8Hz),6.32(1H,brt),7.35(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.39(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.44(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).2)N-癸基-[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]甲酰胺于氩气氛下，在N-癸基-[2-羟甲基)苯基]甲酰胺(1.104g)的二氯甲烷溶液(11ml)中，于冰冷却下加入吡啶(0.46ml))和氯代碳酸苯酯(0.52ml)，室温搅拌2小时。用氯仿稀释反应液，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，于氩气氛下往残留物中加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺(0.52ml)，于70℃搅拌2.5小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶50g，氯仿∶甲醇=30∶1-10∶1)，得到白色结晶的标题化合物(1.390g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(14H,m),1.57-1.68(4H,m),2.20(6H,s),2.33(2H,t,J=6.6Hz),3.24(2H,m),3.43(2H,td,J=7.3,5.9Hz),5.21(2H,s),5.88(1H,brt),6.89(1H,brt),7.33(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.44(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.51(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).实施例11N-癸基-[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]甲酰胺盐酸盐(化合物11)
N-癸基-[2-[[N-[3-(二甲氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]甲酰胺(0.200g)的乙酸乙酯溶液(2ml)中于室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.14ml)，搅拌10分钟，浓缩反应液，得到白色浆状的标题化合物(0.209g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(14H,m),1.63(2H,m),2.04(2H,m),2.72(6H,s),3.02(2H,m),3.32(2H,m),3.42(2H,m),5.24(2H,s),6.17(1H,brt),6.81(1H,brt),7.33(1H,t,J=7.3Hz),7.40(1H,t,J=7.3Hz),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.48(1H,d,J=7.3Hz).实施例12[2-[[N-(3-吗啉基丙基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物12)于实施例1-1合成的[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.00g)的二氯甲烷悬浮液(10ml)中，于冰冷却下加入吡啶(0.30ml))和氯代碳酸苯酯(0.34ml)，室温搅拌1小时，用氯仿稀释反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液、水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，往残留物中加入N-(3-氨基丙基)吗啉(0.40ml)，于70℃搅拌4小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶30g，氯仿∶甲醇=50∶1)，得到的白色固体，用正己烷/乙酸乙酯混合液重结晶，得到白色结晶的标题化合物(1.30g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.60(2H,m),1.66(2H,m),2.40(6H,t,J=6.6Hz),3.23(2H,m),3.40(2H,td,J=7.3,5.9Hz),3.69(4H,m),5.21(2H,s),5.93(1H,brt),6.94(1H,brt),7.31(1H,m),7.39(1H,m),7.41(1H,m),7.48(1H,m).实施例13[2-[[N-(3-吗啉基丙基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐(化合物13)
在[2-[[N-(3-吗啉基丙基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.30g)的乙酸乙酯溶液(4ml)中于室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.26ml)，搅拌10分钟，浓缩反应液，残留物用乙酸乙酯/乙醇重结晶，得到白色浆状的标题化合物(0.27g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.63(2H,m),2.08(2H,m),2.79(2H,m),2.99(2H,m),3.32(4H,m),3.42(2H,m),3.92(2H,m),4.22(2H,m),5.25(2H,s),6.09(1H,brt),6.77(1H,brt),7.33(1H,m),7.40(1H,m),7.45(1H,m),7.48(1H,m),12.54(1H,brs).实施例14[2-[[N-[2-(二甲氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物140氩气氛下，于实施例1-1合成的[2(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.270g)的氯仿溶液(13ml)中，于冰冷却下，加入吡啶(0.38ml))和氯代碳酸苯酯(0.44ml)，室温搅拌2小时，用氯仿稀释反应液，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，于氩气氛下往残留物中加入N,N-二甲基乙二胺(0.38ml)，于70℃搅拌3.5小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶50g，氯仿∶甲醇=30∶1-20∶1)，得到白色结晶的标题化合物(1.531g)。1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.61(2H,m),2.20(6H,s),2.38(2H,t,J=5.9Hz),3.24(2H,q,J=5.9Hz),3.4(2H,td,J=7.3,5.9Hz),5.23(2H,s),5.33(1H,brt),6.78(1H,brt),7.34(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.45(1H,d,J=7.3,1.5Hz),7.50(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).实施例15[2-[[N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐(化合物15)内在[2-[[N-[2-(二甲基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.200g)的乙酸乙酯溶液(2ml)中于室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.12ml)，搅拌15分钟，浓缩反应液，残留物用乙酸乙酯/乙醇重结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.205g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.63(2H,m),2.80(6H,s),3.17(2H,t,J=5.4Hz),3.42(2H,m),3.59(2H,m),5.25(2H,s),6.79(1H,brt),7.01(1H,brt),7.33(1H,t,J=7.3Hz),7.39(1H,t,J=7.3Hz),7.47(2H,d,J=7.3Hz),11.88(1H,brs).实施例16[2-[[N-[3-(1-咪唑基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物16)
氩气氛下，于实施例1-1合成的[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.200g)的氯仿溶液(12ml)中，于冰冷却下加入吡啶(0.36ml))和氯代碳酸苯酯(0.42ml)，室温搅拌2.5小时，用氯仿稀释反应液，用1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液、水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，于氩气氛下往残留物中加入1-(3-氨基丙基)咪唑(0.39ml)，于100℃搅拌2.5小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶50g，氯仿∶甲醇=30∶1)，得到白色结晶的标题化合物(1.073g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.60(2H,quintet,J=7.3Hz),1.97(2H,quintet,J=6.8Hz),3.18(2H,m),3.42(2H,m),3.96(2H,t,J=6.8Hz),4.98(1H,brs),5.26(2H,s),6.62(1H,brs),6.90(1H,s),7.03(1H,s),7.32-7.45(3H,m),7.43(1H,s),7.49(1H,d,J=7.3Hz).实施例17[2-[[N-[3-(1-咪唑基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐(化合物17)
在[2-[[N-[3-(1-咪唑基)]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.200g)的乙醇溶液(2ml)中于室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.10ml)，搅拌20分钟，浓缩反应液，残留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.201g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.62(2H,m),2.08(2H,m),3.17(2H,m),3.40(2H,m),4.35(2H,t,J=6.4Hz),5.19(2H,s),6.76(1H,brs),6.98(1H,brs),7.22-7.47(7H,m),9.59(1H,brs).实施例18[2-[[N-(二甲氨基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物18)
氩气氛下，于实施例1-1合成的[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.302g)的氯仿溶液(13ml)中，于冰冷却下加入吡啶(0.39ml))和氯代碳酸苯酯(0.46ml)，室温搅拌2.5小时，用氯仿稀释反应液，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，于氩气氛下往残留物中加入1,1-二甲基肼(1.23ml)，于70℃搅拌2.5小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶63g，氯仿∶乙酸乙酯=5∶1)，得到白色结晶的标题化合物(0.750g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.61(2H,m),2.57(6H,s),3.43(2H,td,J=7.3,5.9Hz),5.27(2H,brs),5.66(1H,brs),6.70(1H,brs),7.30-7.51(4H,m).实施例19[2-[[N-(二甲基氨基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐(化合物19)
在[2-[[N-(二甲基氨基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.200g)的乙酸乙酯溶液(6ml)中，于冰冷却下，加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.11ml)，搅拌30分钟，浓缩反应液，残留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.195g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3N,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.60(2H,m),3.18(6H,s),3.34(2H,m),5.26(2H,s),7.06(1H,brs),7.23-7.42(5H,m),10.73(1H,brs).实施例20[2-[[N-[4-甲基)哌嗪基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物20)
氩气氛下，于实施例1-1合成的[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.200g)的氯仿溶液(12ml)中，于冰冷却下加入吡啶(0.36ml))和氯代碳酸苯酯(0.42ml)，室温搅拌2小时，用氯仿稀释反应液，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，于氩气氛下往残留物中加入1-氨基-4-甲基哌嗪(1.78ml)，于70℃搅拌4.25小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶75g，氯仿∶甲醇=60∶1-40∶1)，得到白色结晶的标题化合物(0.671g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.62(2H,m),2.29(3H,s),2.54(4H,m),2.81(4H,m),3.43(2H,td,J=7.3,5.9Hz),5.27(2H,s),5.68(1H,brs),6.63(1H,brs),7.34(1H,td,J=7.3,2.0Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.44(1H,d,J=7.3Hz),7.49.(1H,d,J=7.3Hz).实施例21[2-[[N-[1-(4-甲基)哌嗪基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐(化合物21)
在[2-[[N-[1-(4-甲基)哌嗪基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.200g)的乙醇溶液(4ml)中，于冰冷却下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.10ml)，搅拌1小时，浓缩反应液，残留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.176g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.61(2H,m),2.77(3H,s),3.17(4H,m),3.41(6H,m),5.29(2H,s),6.62(1H,brs),6.99(1H,brs),7.31-7.42(3H,m),7.47(1H,d,J=7.3Hz).
实施例22N-[3-(二甲基氨基)丙基]-{2-[(N-十八烷基氨基甲酰氧基)甲基]苯基}甲酰胺(化合物221)N-[3-(二甲基氨基)丙基]-[2-(羟甲基)苯基}甲酰胺苯酞(1.34g)中加入N,N-二甲基-1,3-丙二胺(1.02g),70℃搅拌13小时，无需精制反应混合物(2.36g)可以进入下一步反应。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.76(2H,quintet,J=6.4Hz),2.23(6H,s),2.45(2H,t,J=6.4Hz),3.51(2H,td,J=6.4,4.9Hz),4.59(2H,s),7.30-7.55(4H,m),8.30(1H,brt).
2)N-[3-(二甲基氨基)丙基]-{2-[N-十八烷基氨基甲酰氧基)甲基]苯基}甲酰胺在N-[3-(二甲基氨基)丙基]-[2-(羟甲基)苯基}甲酰胺(1.01g)的二氯甲烷(10ml)溶液(10ml)中，加入三乙胺(0.65ml))和十八烷基异氰酸酯(1.47ml)，室温搅拌19小时，用氯仿稀释反应液，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶色谱法精制(硅胶40g，氯仿∶甲醇=50∶1-10∶1)，得到白色蜡状的标题化合物(1.36g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2、1.4(30H,m),1.47(2H,m),1.78(2H,quintet,J=6.4Hz),2.23(6H,s),2.44(2H,t,J=6.4Hz),3.15(2H,m),3.51(2H,m),5.01(1H,brt),5.29(2H,s),7.33(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.45(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.47(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.52(1H,brt).实施例23N-[3-(二甲基氨基)丙基]-{2-[(N-十八烷基氨基甲酰氧基)甲基]苯基}甲酰胺盐酸盐(化合物23)
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-{2-[(N-十八烷基氨基甲酰氧基)甲基]苯基}甲酰胺(0.49g)的乙酸乙酯溶液(10ml)中于室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.35ml)，搅拌5分钟，浓缩反应液，残留物用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.41g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.49(2H,m),2.21(2H,m),2.80(3H,s),2.81(3H,s),3.12(2H,t,J=7.3Hz),3.18(2H,m),3.66(2H,m),5.24(2H,s),7.36(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.41(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.50(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.55(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.57(1H,brt),12.05(1H,brs).实施例24[2-[[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物24)
在[2-(羟甲基)苯基}-N-十八烷基甲酰胺(1.53g)的二氯甲烷悬浮液(16ml)中，冰冷却下加入吡啶(0.46ml))和氯代碳酸苯酯(0.52ml)，室温搅拌1小时，用氯仿稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，在残留物中加入乙二胺(0.38ml)，于70℃搅拌5小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶40g，氯仿∶甲醇=20∶1-10∶1)，得到白色蜡状的标题化合物(1.04g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.59(4H,m),2.79(2H,t,J=5.9Hz),3.20(2H,q,J=5.9Hz),3.42(2H,td,J=7.8,5.9Hz),5.23(2H,s),5.34(1H,brs),6.72(1H,brs),7.32(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.39(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.43(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.48(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).实施例25[2-[[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐(化合物25)
在[2-[[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.33g)的乙酸乙酯(10ml)/乙醇(2ml)的混合液中于室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.30ml)，搅拌10分钟，浓缩，残留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.30g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:0,85(3H,t,J=6.8Hz),1.1-1.4(30H,m),1.50(2H,m),2.86(2H,t,J=6.8Hz),3.21(2H,q,J=6.8Hz),3.27(2H,dt,J=6.8,5.9Hz),5.20(2H,s),7.3-7.5(5H,m),8.00(3H,brs),8.28(1H,brt).实施例26[2-[[N-[2(丁基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物26)
在[2-(羟甲基)苯基}-N-十八烷基甲酰胺(1.38g)的二氯甲烷悬浮液(10ml)中，冰冷却下加入吡啶(0.30ml))和氯代碳酸苯酯(0.35ml)，室温搅拌1小时，用氯仿稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，在残留物中加入N,N-二正丁基乙二胺(0.57ml)，于70℃搅拌3小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶40g，氯仿∶甲醇=50∶1)，得到白色固体的标题化合物(1.31g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.3Hz),0.90(6H,t,J=7.3Hz),1.1-1.5(38H,m),1.62(2H,m),2.38(4H,t,J=7.3Hz),2.49(2H,t,J=5.9Hz),3.19(2H,q,J=5.9Hz),3.43(2H,q,J=6.8Hz),5.23(2H,s),5.34(1H,brs),6.87(1H,brs),7.34(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.40(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.45(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.52(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).实施例27[2-[[N-[2-(丁基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐(化合物27)[2-[[N-[2-(丁基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.09g)的乙酸乙酯(10ml)溶液中于室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.90ml)，搅拌10分钟，浓缩，残留物用乙酸乙酯重结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.91g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.3Hz),0.96(6H,t,J=7.3Hz),1.2-1.5(34H,m),1.65(2H,m),1.74(4H,m),2.98(4H,m),3.11(2H,m),3.44(2H,q,J=6.8Hz),3.60(2H,m),5.26(2H,s),6.79(1H,brt),7.14(1H,brt),7.33(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.38(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.47(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.48(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),11.69(1H,brs).实施例28[2-[[N-[2-(二乙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物28)
在[2-(羟甲基)苯基}-N-十八烷基甲酰胺(8.07g)的二氯甲烷溶液(80ml)中，冰冷却下加入吡啶(2.43ml))和氯代碳酸苯酯(2.76ml)，室温搅拌4小时，用氯仿稀释反应液，依次用饱和碳酸氢钠溶液、1N盐酸、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后过滤，除去溶剂得到白色的中间体(a)(9.46g)，在此中间体(a)的一部分(2.62g)中加入N,N-二乙基乙二胺(0.64g)，于70℃搅拌2小时，反应液用氯仿稀释，依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得到的残留物用硅胶色谱法精制(硅胶80g，氯仿∶甲醇=50∶1)，得到白色固体的标题化合物(1.46g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.6Hz),0.99(6H,t,J=7.1Hz),1.1-1.5(30H,m),1.61(2H,m),2.50(2H,t,J=7.3Hz),2.51(4H,q,J=6.8Hz),3.20(2H,q,J=5.4Hz),3.43(2H,td,J=6.8,6.4Hz),5.22(2H,s),5.39(1H,brs),6.86(1H,brs),7.33(1H,t,J=6.8Hz),7.40(1H,t,J=7.1Hz),7.44(1H,d,J=7.3Hz),7.50(1H,d,J=7.8Hz).实施例29[2-[[N-[2-(乙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐(化合物29)在[2-[[N-[2-(乙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.42g)的乙酸乙酯(5ml)溶液中于室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.20ml)，搅拌15分钟，浓缩，残留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.35g)。
1H-NMR(CDCl3)δ∶0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.1-1.5(30H,m),1.32(6H,t,J=7.1Hz),1.64(2H,m),3.0-3.2(6H,m),3.43(2H,brs),3.57(2H,brs),5.24(2H,s),7.10(1H,brs),7.16(1H,brs),7.32(1H,brt,J=6.8Hz),7.38(1H,brt,J=6.8Hz),7.46(2H,m),11.35(1H,brs).实施例30[2-[[N-[2-(二异丙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物30)
在实施例28得到的中间体(a)的一部分(2.62g)中加入N,N-二异丙基乙二胺(0.79g)，于70℃搅拌2小时，反应液用氯仿稀释，依次用1N氢氧化钠水溶液，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得到的残留物用硅胶色谱法精制(硅胶85g，氯仿∶甲醇=100∶1)，得到白色固体的标题化合物(1.45g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=5.8Hz),0.98(12H；d,J=6.3Hz),1.2-1.5(30H,m),1.61(2H,m),2.54(2H,t,J=6.1Hz),2.98(2H,m),3.12(2H,q,J=5.4Hz),3.43(2H,td,J=7.3,5.9Hz),5.21(2H,s),5.33(1H,brs),6.94(1H,brs),7.33(1H,t,J=7.3Hz),7.40(1H,t,J=6.8Hz),7.43(1H,d,J=7.3Hz),7.51(1H,d,J=7.8Hz).实施例31[2-[[N-[2-(二异丙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐(化合物31)在[2-[[N-[2-(二异丙基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.44g)的乙酸乙酯(5ml)溶液中于室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.20ml)，搅拌15分钟，浓缩，残留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.37g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.5(30H,m),1.34(6H,d,J=6.4Hz),1.40(6H,d,J=6.3Hz),1.65(2H,m),3.05(2H,brs),3.45(2H,q,J=6.3Hz),3.54(2H,m),3.58(2H,brs),5.24(2H,s),7.12(1H,brs),7.32(1H,brt,J=7.3Hz),7.33(1H,brs),7.37(1H,brt,J=7.3Hz),7.43(1H,d,J=7.3Hz),7.48(1H,d,J=7.8Hz),10.81(1H,brs).实施例32[2-[[N-[3-[双(2-羟乙基)氨基]丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物32)
在实施例28得到的中间体(a)的一部分(2.62g)中加入N-(3-氨基丙基)二乙醇胺(0.89g)，于70℃搅拌2.5小时，反应液用氯仿稀释，依次用1N氢氧化钠水溶液，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得到的残留物用硅胶色谱法精制(硅胶70g，氯仿∶甲醇=50∶1-30∶1)，得到白色固体的标题化合物(1.17g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.60(2H,m),1.67(2H,m),2.3-2.9(8H,m),3.28(2H,q,J=6.0Hz),3.40(2H,td,J=6.8,6.4Hz),3.58(4H,m),5.18(2H,s),6.06(1H,brs),6.65(1H,brs),7.33(1H,brt,J=7.3Hz),7.39(1H,brt,J=7.3Hz),7.4-7.5(2H,m)实施例33[2-[[N-[3-[双(2-羟乙基)氨基]丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐(化合物33)
在[2-[[N-[3-[双(2-羟乙基)氨基]丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(0.47g)的乙酸乙酯(5ml)/氯仿(2ml)混合液中于室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.20ml)，搅拌10分钟，浓缩，残留物用乙酸乙酯/乙醇/氯仿混合液重结晶，得到白色结晶的标题化合物(0.44g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.1-1.4(30H,m),1.57(2H,m),1.94(2H,m),3.1-3.4(8H,m),3.86(4H,brs),4.59(4H,brs),5.11(2H,s),6.73(1H,brs),7.2-7.5(5H,m),9.15(1H,brs).实施例344-甲基哌嗪甲酸[2-(N-十八烷基氨基甲酰基)苯基]甲酯(化合物34)在实施例1-1得到的[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(1.52g)的二氯甲烷悬浮液(15ml)中，冰冷却下加入吡啶(0.46ml)和氯代碳酸苯酯(0.52ml)，于室温搅拌2小时，反应液用氯仿稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，在残留物中加入N-甲基哌嗪(0.47ml),70℃搅拌5小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶40g，氯仿∶甲醇=50∶1)，再用正己烷-乙酸乙酯混合液重结晶，得到白色固体的标题化合物(1.72g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.60(2H,m),2.29(3H,s),2.36(4H,m),3.43(2H,m),3.51(4H,m),5.28(2H,s),6.80(1H,brs),7.34(1H,m),7.39-7.43(2H,m),7.50(1H,d,J=7.3Hz).实施例354-甲基哌嗪甲酸[2-N-十八烷基氨基甲酰基)苯基]甲酯盐酸盐(化合物35)在4-甲基哌嗪甲酸-[2-(N-十八烷基氨基甲酰基)苯基]甲酯(0.30g)的乙酸乙酯(4ml)溶液中于室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.28ml)，搅拌10分钟，浓缩反应液，残留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重结晶，得到白色固体的标题化合物(0.32g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.60(2H,m),2.80(3H,d,J=4.4Hz),2.85(2H,m),3.37-3.42(4H,m),3.71(2H,m),4.22(2H,m),5.33(2H,brs),6.31(1H,brt),7.35-7.46(4H,m),13.21(1H,brs).实施例364-(2-羟乙基)哌嗪甲酸[2-(N-十八烷基氧基甲酰基)苯基]甲酯(化合物36)
实施例1-1得到的[2-(羟乙基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(3.83g)的二氯甲烷悬浮液(40ml)中，冰冷却下加入吡啶(1.15ml)和氯代碳酸苯酯(1.31ml)，于室温搅拌1小时，反应液用氯仿稀释，依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，在残留物的一部分(1.55g)中加入N-(羟乙基)哌嗪(0.40g),70℃搅拌2小时，反应混合物溶于甲苯，用1N氢氧化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物用硅胶色谱法精制(硅胶40g，氯仿∶甲醇=20∶1)，得到白色固体的标题化合物(1.31g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.60(2H,m),2.47(4H,m),2.55(2H,t,J=5.4Hz),3.41(2H,td,J=7.3,5.9Hz),3.51(4H,m),3.63(2H,t,J=5.4Hz),5.28(2H,s),6.81(1H,t,J=5.9Hz),7.32HV7.36(1H,m),7.40-7.42(2H,m),7.49(1H,d,J=7.8Hz).实施例374-(2-羟乙基)哌嗪甲酸[2-(N-十八烷基氨基甲酰基)苯基]甲酯盐酸盐(化合物37)在4-(2-羟乙基)哌嗪甲酸-[2-(N-十八烷基氨基甲酰基)苯基]甲酯(0.45g)的乙酸乙酯(10ml)溶液中于室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.40ml)，搅拌10分钟，浓缩反应液，残留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重结晶，得到白色固体的标题化合物(0.39g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=7.1Hz),1.2-1.4(30H,m),1.60(2H,m),2.8-4.4(8H,m),3.20(2H,m),3.38(2H,m),4.01(2H,m),4.76(1H,brs),5.32(2H,s),6.48(1H,t,J=5.9Hz),7.32-7.44(4H,m).实施例38[[2-[(4-甲基哌嗪基)羰基]苯基]甲氧基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物38)1)2-(羟甲基)苯基4-甲基哌嗪基酮在苯酞(7.05g)中加入N-甲基哌嗪(5.27g),70℃搅拌38.5小时，反应混合物悬浮于饱和食盐水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸镁干燥后浓缩，得到作为粗产品的淡褐色糖浆状的标题化合物(9.83g)。2)[[2-[(4-甲基哌嗪基)羰基]苯基]甲氧基]-N-十八烷基甲酰胺在2-(羟甲基)苯基4-甲基哌嗪基酮的粗产品(9.83g)的二氯甲烷溶液(100ml)中加入三乙胺(6.50ml)和异氰酸十八烷基酯(14.40ml)，室温搅拌14.5小时，吸滤不溶物后，浓缩滤液。残留物用硅胶色谱法精制(硅胶225g，氯仿∶甲醇=80∶1)，得到白色固体的标题化合物(12.00g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.48(2H,m),2.31(3H,s&2H,m),2.48(2H,m),3.16(2H,td,J=7.3,5.9Hz),3.27(2H,m),3.82(2H,m),4.72(1H,brt),5.10(1H,brs),5.16(1H,brs),7.22(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.33(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.38(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.44(1H,d,J=7.3Hz).实施例39[[2-[(4-甲基哌嗪基)羰基]苯基]甲氧基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐(化合物39)在[[2-[[4-甲基哌嗪基)羰基]苯基]甲氧基]-N-十八烷基甲酰胺(11.98g)的乙酸乙酯溶液(120ml)中于冰冷却下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(8.50ml)，室温搅拌30分钟，浓缩反应液，残留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重结晶，得到白色固体的标题化合物(12.12g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.48(2H,m),2.82(3H,brs),2.9-4.1(10H,m),4.88(2H,m),5.37(1H,m),7.20(1H,d,J=7.3Hz),7.36(1H,t,J=7.3Hz),7.43(1H,t,J=7.3Hz),7.49(1H,d,J=7.3Hz),13.18(1H,brs).实施例40[2-[[N-[3-(二丁基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(化合物40)
在实施例1-1制备的[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺(2.20g)的氯仿悬浮液中，冰冷却下，加入吡啶(0.67ml)和氯代碳酸苯酯90.76)，室温搅拌2小时，反应液用氯仿稀释，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩，往残留物中加入3-(二丁基氨基)丙胺(1.36ml),70℃搅拌3小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶100g，氯仿∶甲醇=60∶1-30∶1)，得到白色固体的标题化合物(3.11g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),0.91(6H,t,J=7.1Hz),1.2-1.5(36H,m),1.61(6H,m),2.39(4H,m),2.49(2H,m),3.25(2H,q,J=5.7Hz),3.43(2H,q,J=6.7Hz),5.21(2H,s),6.49(1H,brt),7.03(1H,brt),7.33(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.38(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.42(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.52(1H,dd,J=7.3,1.5Hz).实施例41[2-[[N-[3-(二丁基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺盐酸盐(化合物41)在[2-[[N-[3-(二丁基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺(2.60g)的乙酸乙酯溶液(26ml)中，于冰冷却下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1.36ml)，室温搅拌30分钟，浓缩反应液，得到白色固体的标题化合物(2.75g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),0.97(6H,t,J=7.3Hz),1.2-1.4(36H,m),1.6-1.8(4H,m),2.04(2H,m),2.85-3.0(6H,m),3.31(2H,q,J=6.0Hz),3.43(2H,q,J=6.8Hz),5.25(2H,s),6.02(1H,brt),6.84(1H,brt),7.33(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.39(1H,td,J=7.3,1.5Hz),7.45(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.49(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),11.68(1H,brs).实施例424-甲基-1-哌嗪甲酸2-[2-(十八烷基氨基)-2-氧代乙基]苄基酯(化合物42)
1)2-[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基乙酰胺在3-异香豆素(3-ィソクロマノ)(2.04)中加入十八烷基胺(3.71g)，于110℃搅拌4.5小时，得到淡茶色的固体标题化合物(5.75g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.35(30H,m),1.44(2H,m),3.19(2H,q,J=6.7Hz),3.62(2H,s),3.83(1H,brs),4.67(2H,s),5.90(1H,brt),7.22-7.31(3H,m),7.40(1H,m).2)4-甲基-1-哌嗪甲酸2-[2-(十八烷基氨基)-2-氧代乙基]苄基酯灾难2-[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基乙酰胺(2.73g)的氯仿悬浮液(42ml)中，冰冷却下加入吡啶(0.80ml)和氯代碳酸苯酯(0.92ml)，室温搅拌2.5小时，反应液用氯仿稀释，用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩，往残留物中加入N-甲基哌嗪(0.80ml),80℃搅拌2小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶100g，酸乙酯(380ml)；氯仿∶甲醇=40∶1-30∶1)，得到淡黄色固体的标题化合物(3.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.15-1.35(30H,m),1.39(2H,m),2.29(3H,s),2.34(4H,m),3.16(2H,q,J=6.7Hz),3.48(4H,t,J=4.9Hz),3.65(2H,s),5.16(2H,s),5.62(1H,brt),7.27-7.35(3H,m),7.40(1H,m).实施例434-甲基-1-哌嗪甲酸2-[2-(十八烷基氨基)-2-氧代乙基]苄基酯盐酸盐(化合物43)
在4-甲基-1-哌嗪甲酸2-[2-(十八烷基氨基)-2-氧代乙基]苄基酯(2.60g)的乙酸乙酯溶液(39ml)中，于室温下，加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(1.44ml)，室温搅拌30分钟，浓缩反应液，残留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重结晶，得到白色固体的标题化合物(2.42g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.15-1.35(30H,m),1.41(2H,m),2.79(3H,s),2.84(2H,m),3.12(2H,m),3.38(2H,m),3.63(2H,s),3.70(2H,m),4.05-4.35(2H,m),5.17(2H,brs),5.51(1H,brt),7.27(1H,d,J=8.8 Hz),7.31-7.39(3H,m),13.23(1H,brs).实施例44N-十八烷基氨基甲酸4,5-二甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]苄基酯(化合物44)
1)2-[2-(羟甲基)-4,5-二甲氧基苯基]-1-(4-甲基哌嗪基)-1-乙醇在6,7-二甲氧基-3-异香豆素(0.94g)中加入N-甲基哌嗪(0.51)，于120℃搅拌7.75小时，反应混合物用硅胶色谱法精制(硅胶50g，氯仿∶甲醇=100∶1-10∶1)，得到淡褐色的固体标题化合物(0.83g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.32(3H,s),2.39(2H,brt),2.44(2H,brt),3.68(4H,t,J=4.6 Hz),3.75(2H,s),3.86(3H,s),3.89(3H,s),3.8-3.95(1H,brs),4.53(2H,s),6.63(1H,s),6.94(1H,s).2)N-十八烷基氨基甲酸4,5-二甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]苄基酯在2-[2-(羟甲基)-4,5-二甲氧基苯基]-1-(4-甲基哌嗪基)-1-乙醇(0.82g)的二氯乙烷溶液(8.5ml)中，于室温下加入三乙胺(0.41ml)和异氰酸十八烷基酯(0.91ml)，搅拌15小时，吸滤不溶物，用氯仿洗涤，合并滤液和洗涤液，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后浓缩，残留物用硅胶色谱法精制(硅胶50g，氯仿∶甲醇=50∶1-30∶1)，得到淡茶色固体的标题化合物(0.83g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.15-1.35(30H,m),1.47(2H,m),2.28(3H,s),2.30(2H,t,J=4.9Hz),2.38(2H,t,J=4.9Hz),3.15(2H,q,J=6.3Hz),3.47(2H,t,J=4.9Hz),3.67(2H,t,J=4.9Hz),3.75(2H,s),3.86(3H,s)3.88(3H,s),4.66(1H,brt),5.02(2H,s),6.71(1H,s),6.89(1H,s).实施例45N-十八烷基氨基甲酸4,5-二甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]苄基酯盐酸盐(化合物45)
在N-十八烷基氨基甲酸4,5-二甲氧基-2-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙基]苄基酯(0.82g)的乙酸乙酯溶液(24ml)中，于室温下加入4N盐酸/乙酸乙酯溶液(0.41ml)，室温搅拌30分钟，蒸去溶剂，残留物用乙酸乙酯/乙醇混合液重结晶，得到白色固体的标题化合物(0.73g)。
1H-NMR(CDCl3)δ:0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.2-1.4(30H,m),1.48(2H,m),2.7-2.9(2H,m),2.79(3H,s),3.13(2H,q,J=6.8Hz),3.3-3.6(4H,m),3.70(1H,m),3.86(3H,s),3.88(3H,s),4.01(2H,m),4.74(1H,m),4.89(2H,m),5.07(1H,m),6.68(1H,s),6.89(1H,s),13.17(1H,brs).制剂例1养毛滋补剂本发明化合物(化合物12) 0.5重量％二辛酸维生素B60.1泛基乙基醚 0.2日柏醇 0.05聚氧乙烯(12)聚氧丙烯(6)癸基十四烷基醚1.01-薄荷醇 0.1杀菌剂 适量1,3-丙二醇 3.0乙醇70.0精制水 余量配制方法在常温将可溶于乙醇的成分边搅拌边加入溶解在乙醇中，水溶性成分溶解在水中，把水溶液加到乙醇溶液中混匀，过滤。制剂例2促进毛发生长液本发明化合物(化合物2)0.2重量％三甲胺丁酸甲酯氯化物 1.0泛基乙基醚 0.5盐酸苯海垃明 0.1日柏醇 0.1乙酸-dl-α-生育酚0.1水杨酸 0.21-薄荷醇 0.2甘草酸 0.1dl-吡咯烷羧酸钠液1.0乙醇 70.0精制水 余量配制方法在常温将可溶于乙醇的成分边搅拌边加入溶解在乙醇中，水溶性成分溶解在水中，把水溶液加到乙醇溶液中混匀，过滤。制剂例3毛发滋补剂本发明化合物(化合物14)0.1重量％芍药提取物(1,3-丙二醇提取液) 0.01日柏醇1.0维生素B60.2维生素E乙酸盐 0.02薄荷醇 0.2印度当药浸膏 1.0水杨酸 0.1玫瑰花提取物(乙醇提取液) 0.5丙二醇 2.0透明质酸钠 0.01聚氧乙烯(10摩尔)单硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量配制方法将各成分依次加入到75％乙醇中，搅拌溶解，得到毛发滋补剂。制剂例4毛发滋补剂芍药提取物(乙醇提取液) 5.0重量％本发明化合物(化合物12) 0.05本发明化合物(化合物27) 0.05日柏醇 1.0维生素B60.2维生素E乙酸盐 0.02薄荷醇 0.2水杨酸 0.1葛根提取物(乙醇提取液) 0.5丙二醇 2.0透明质酸钠 0.01聚氧乙烯(10摩尔)单硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量配制方法将各成分依次加入到75％乙醇中，搅拌溶解，得到毛发滋补剂。制剂例5毛发滋补剂本发明化合物(化合物31) 0.05重量％95％乙醇 50甘草酸单铵 0.05芍药提取物(乙醇提取液) 0.05芍药提取物(1,3-丙二醇提取液) 0.02藏红花提取物(乙醇提取液) 0.02失迷香提取物(乙醇提取液) 0.02欧薄菏提取物(乙醇提取液) 0.02当归提取物(乙醇提取液) 0.02药蜀葵提取物(乙醇提取液) 0.02地黄提取物(乙醇提取液) 0.02薏苡仁提取物(乙醇提取液) 0.02月桂基硫酸钠 0.1N,N-二甲基-2-癸基十四烷基胺氧化物0.5硬化蓖麻油环氧乙烷(40摩尔)加成物 0.5琥珀酸 适量香料和色素 适量精制水 余量配制方法按照制剂例1配制毛发滋补剂。制剂例6毛发洗发剂95％乙醇90.0％重量维生素E乙酸盐 0.05本发明化合物(化合物41) 0.01月桂基硫酸钠0.06丙二醇 0.1硬化蓖麻油环氧乙烷(40摩尔)口成物0.5乳酸适量乳酸钠 适量香料和色素 适量精制水 余量配制方法在95％乙醇中溶解硬化蓖麻油环氧乙烷(40摩尔)加成物和香料，再往其中加入精制水，再加入其它成分，搅拌溶解，得到透明液状的洗发剂。制剂例7毛发滋补剂本发明化合物(化合物4) 0.1％重量日柏醇 1.0维生素B60.2维生素E乙酸盐 0.02薄荷醇 0.2印度当药浸膏 1.0水杨酸 0.1丙二醇 2.0聚氧乙烯(10摩尔)单硬脂酸酯 2.075％乙醇 余量配制方法将各成分依次加入到75％乙醇中，搅拌溶解，得到毛发滋补剂。制剂例8毛发滋补剂本发明化合物(化合物6) 0.5％重量本发明化合物(化合物12) 0.1日柏醇 1.0维生素B60.2维生素E乙酸盐 0.02薄荷醇 0.2水杨酸 0.1丙二醇 2.0透明质酸 0.01聚氧乙烯(10摩尔)单硬脂酸酯 2.070％乙醇 余量配制方法将各成分依次加入到75％乙醇中，搅拌溶解，得到毛发滋补剂。制剂例9O/W型乳液(A相)聚氧乙烯(60摩尔)硬化蓖麻油加成物 2.0％重量甘油 10.0二丙二醇 10.01,3-丁二醇4.0本发明化合物(化合物29)0.1聚乙烯醇1500 5.0(B相)辛酸异十六烷基酯 10.0鲨烯 5.0凡士林2.0丙基维生素B122.0(C相)羧基乙烯聚合物1％水溶液 30.0六偏磷酸钠0.03离子交换水8.35(D行)离子交换水4.5(E相)氢氧化钾 0.12离子交换水余量配制方法将A相和B相分别于60℃加热溶解，混合，用匀化器处理，调制成胶状，往其中慢慢加入D相，用匀化器分散，再往该胶状分散液中的加入预先溶解的D相，再加入预先溶解的E相，用匀化器乳化，得到O/W乳液。制剂例10油膏(A相)N,N-二甲基-2-十四烷基胺氧化物 2.5％重量液体石蜡5.0十八醇和十六醇混合物5.5甘油单硬脂酸酯 3.0聚氧乙烯(20摩尔)2-辛基十二烷基醚3.0丙基蛋氨酸 0.3香料0.1(B相)本发明混合物(化合物3) 1.0甘油8.0二丙二醇20.0聚乙烯醇40005.0六偏磷酸钠 0.005离子交换水 余量配制方法将A相和B相分别加热溶解混合，用匀化器乳化，得到油膏。制剂例11喷雾剂(原液配方)95％乙醇 50.0％重量甘草酸 0.1本发明化合物(化合物34) 0.5印度当药浸膏 0.1月桂基硫酸钠 0.1硬化蓖麻油环氧乙烷(40摩尔)加成物 0.5乳酸 适量乳酸钠 适量香料 适量离子交换水 余量(填充配方)原液 50.0液化石油气 50.0配制方法将原液成分溶解配制好原液，将原液装入罐中，装好阀门后再充入气体，得到喷雾剂。制剂例12洗发剂(1)可可基甲基牛磺酸 2.0％重量(2)聚氧乙烯(8摩尔)油醇醚 2.0(3)月桂酸二乙醇酰胺 4.0(4)乙二醇脂肪酸酯 1.0(5)甘油 0.2(6)薄荷醇 0.1(7)本发明化合物(化合物35) 0.1(8)依地酸二钠 0.1(9)香料 适量(10)精制水余量配制方法将(10)于70℃加热，依次加入(1)-(9)的成分，搅拌混合溶解后冷却，得到洗发剂。制剂例13冲洗剂(1)十八烷基三甲基铵氯化物 1.5％重量(2)二甲基聚硅氧烷(20cs) 3.0(3)聚氧乙烯(10摩尔)油醇醚 1.0(4)甘油 5.0(5)本发明化合物(化合物38) 0.5(6)4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰基甲烷 适量(7)紫外线吸收剂 适量(8)精制水余量配制方法将(1),(3)和(4)口入到(8)中，70℃加热制成水相，将其它成分加热溶解制成油相，将油相加入到水相中，用乳化器搅拌混合，冷却后得到冲洗剂。制剂例14スカルプ处理剂(原液配方)(1)液体石蜡27.0％重量(2)硬脂酸 5.0(3)十六烷醇5.0(4)山梨糖醇酐单油酸酯 2.0(5)聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯 3.0(6)本发明化合物(化合物39) 0.1(7)1,3-丁二醇 5.0(8)防腐剂 适量(9)精制水 余量(填充配方)原液 50.0液化石油气 50.0配制方法将成分(5)-(6)溶解在成分(1)-(4)中，80℃加热均匀溶解后冷却到30℃，将其加入到30℃下的成分(7)-(9)的混合液中，搅拌混合配制成原液，将原液和喷雾剂一起装入罐中，得到スカルプ处理剂。制剂例15スカルプ处理剂(原液配方)(1)日柏醇0.1％重量(2)印度当药浸膏 1.0(3)维生素B60.1(4)维生素E 0.01(5)薄荷醇0.1(6)水杨酸0.001(7)本发明化合物(化合物15)0.1(8)聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯0.1(9)丙二醇2.0(10)75％乙醇 余量(填充配方)原液 50.0二甲醚 50.0配制方法和制剂例14一方法得到スカルプ处理剂。
以下是本发明化合物及并且说明它们的制备方法。化合物46[2-[[N-[3-(N-甲基-N-苯基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照实施例2的方法，用N-(3-氨基丙基)-N-甲基苯胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到标题化合物。5化合物47[2-[[N-[3-(二苄基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照实施例2的方法，用N,N-二苄基-1,3-丙二胺苯胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到标题化合物。化合物48[4-氯-2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照实施例1-1的方法，用5-氯苯酞代替苯酞，得到[4-氯-2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照实施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到标题化合物。化合物49[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-3-甲基苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照实施例1-1的方法，用4-甲基苯酞代替苯酞，得到[2-(羟甲基)-3-甲基苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照实施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到标题化合物。化合物50[3-乙酰基-2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-5-甲氧苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照实施例1-1的方法，用4-乙酰基-6-甲氧基苯酞代替苯酞，得到[3-乙酰基-2-(羟甲基)-5-甲氧苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照实施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到标题化合物。化合物51[2-[[N-[4-(二甲基氨基)丁基]氨基甲酰氧基]甲基]-5-硝基苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照实施例1-1的方法，用6-硝基苯酞代替苯酞，得到[2-(羟甲基)-5-硝基苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照实施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，并且用N,N-二甲基-1,4-丁二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到标题化合物。化合物52[5-氰基-2-[[N-[5-(二乙基氨基)戊基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照实施例1-1的方法，用6-氰基苯酞代替苯酞，得到[5-氰基-2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照实施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，并且用5-二乙氨基戊二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到标题化合物。化合物53[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-4-(甲氧羰基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照实施例1-1的方法，用5-(甲氧羰基)苯酞代替苯酞，得到[2-(羟甲基)-4-(甲氧羰基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照实施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到标题化合物。化合物54[4-(氨基羰基)-2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照实施例1-1的方法，用5-(氨基羰基)苯酞代替苯酞，得到[4-(氨基羰基)-2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照实施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到标题化合物。化合物55[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照实施例1-1的方法，用5-(N-甲基氨基甲酰基)苯酞代替苯酞，得到[2-(羟甲基)-4-(N-甲基氨基甲酰基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照实施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到标题化合物。化合物56[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-5-(二甲基氨基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照实施例1-1的方法，用6-(二甲基氨基)苯酞代替苯酞，得到[2-(羟甲基)-5-(二甲基氨基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照实施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到标题化合物。化合物57[5-(苯甲酰氨基)-2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照实施例1-1的方法，用6-(苯甲酰氨基)苯酞代替苯酞，得到[5-(苯甲酰氨基)-2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照实施例2的方法，用上述化合物代替[2<羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到标题化合物。化合物58[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]-5-甲氧苯基]-N-十八烷基甲酰
按照实施例1-1的方法，用6-甲氧基苯酞代替苯酞，得到[2-(羟甲基)-5-甲氧苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照实施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到标题化合物。化合物59[3-(乙酰氧基)-2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
按照实施例1-1的方法，用4-(乙酰氧基)苯酞代替苯酞，得到[3-(乙酰氧基)-2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺。
按照实施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到标题化合物。化合物60[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
按照实施例1-1的方法，用N-甲基-N-十八烷基胺代替十八烷基胺，得到[2-(羟甲基)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺。
按照实施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，得到标题化合物。化合物61N-乙酰基-[2-[[N-乙酰基-N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
用实施例2得到的[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺进行乙酰基化反应，得到标题化合物。化合物62[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-(甲基氨基甲酰基)氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-(甲基氨基甲酰基)-N-十八烷基甲酰胺
用实施例2得到的[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺进行甲基氨基甲酰基化反应，得到标题化合物。化合物63[2-[[N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
按照实施例1-1的方法，用N-甲基-N-十八烷基胺代替十八烷基胺，得到[2-(羟甲基)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺。
按照实施例2的方法，用上述化合物代替[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺，并且用N,N,N′-三甲基-1,3-丙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到标题化合物。化合物64[2-[[N-[2-(N-乙基-N-丁基氨基)乙基]氨基甲酰氧基]甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰
按照实施例2的方法，用N-乙基-N-丁基乙二胺代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到标题化合物。化合物65{2-[4-(二甲基氨基)丁氧基甲基]苯基}-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
用[2-(羟甲基)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺于丙酮中，在碳酸钾存在下于回流温度和1-溴-4-氯丁烷反应，得到[2-(4-氯丁氧基甲基)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺。
将上述化合物和二甲胺在丙酮中，于碳酸钾存在下，于回流温度反应，得到标题化合物。化合物66{2-[4-(吗啉基)丁氧基甲基]苯基}-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
用[2-(羟甲基)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺于丙酮中，在碳酸钾存在下，于回流温度下和1-溴-4-氯丁烷反应，得到[2-(4-氯丁氧基甲基)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺。
将上述化合物和吗啉在丙酮中，于碳酸钾存在下，在回流温度条件下反应，得到标题化合物。化合物67[2-[[3-(二甲基氨基)丙基]羰氧基甲基]苯基]-N-十八烷基甲酰胺
往[2-(羟甲基)苯基]-N-十八烷基甲酰胺和4-(N,N-二甲基氨基)酪酸的N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入DCC，于室温反应得到标题化合物。化合物68[2-[[3-(二甲基氨基)丙基]氨基]甲基]苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
将[2-(羟甲基)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺和对甲苯磺酰氯的1,4-二恶烷溶液加入到氢氧化钠溶液中，于室温下反应，得到[2-(对甲苯磺酰氧)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺。
将上述化合物和N,N-二甲基-1,3-丙二胺在丙酮中，于碳酸钾存在下，于回流温度下进行反应，得到标题化合物。化合物69[2-[[3-(哌啶基)丙基]氨基]甲基]苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺
将[2-(羟甲基)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺和对甲苯磺酰氯的1,4-二恶烷溶液加入到氢氧化钠溶液中，于室温下反应，得到[2-(对甲苯磺酰氧)苯基]-N-甲基-N-十八烷基甲酰胺。
将上述化合物和1-(3-氨基丙基)哌啶在丙酮中于碳酸钾存在下，在回流温度下进行反应，得到标题化合物。化合物70N-十二烷基-[2-[[3-(吗啉基)丙基]氨基]甲基]苯基]-N-甲基甲酰胺
按照实施例8，用N-甲基-N-十二烷基胺代替十二烷基胺，得到N-十二烷基-[2-(羟甲基)苯基]-N-甲基甲酰胺。
将上述化合物和对甲苯磺酰氯的1,4-二恶烷溶液加入到氢氧化钠水溶液中，于室温下进行反应，得到N-十二烷基[2-(对甲苯磺酰氧基甲基)苯基]-N-甲基甲酰胺。
将上述化合物和1-(3-氨基丙基)吗啉在丙酮中于碳酸钾存在下，于回流温度反应，得到标题化合物。化合物71N-[3-(二甲基氨基)丙基]-{2-[(N-十二烷基氨基甲酰氧基)甲基]苯基}甲酰胺
按照实施例22-2)的方法，用十二烷基异氰酸酯代替十八烷基异氰酸酯，得到标题化合物。化合物72N-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]-{2-[(N-十八烷基氨基甲酰氧基)甲基]苯基}甲酰胺
按照实施例22-1)的方法，用1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到N-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]-{2-(羟甲基)苯基]甲酰胺。
按照和实施例22-2)相同的方法，将上述化合物和十八烷基异氰酸酯反应，得到标题化合物。化合物73N-[3-(二甲基氨基)丙基]-[2-(N-十八烷基氧甲基)苯基}甲酰胺
N-[3-(二甲基氨基)丙基]-[2-(羟甲基)苯基]甲酰胺于丙酮中，在碳酸钾存在下，于回流温度和1-溴代十八烷反应，得到标题化合物。化合物74[2-[N-[3-(二甲基氨基)丙基]氨基甲酰基]苯基]甲基硬脂酸酯
往N-[3-(二甲基氨基)丙基]-[2-(羟甲基)苯基]甲酰胺和硬脂酸的N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入DCC，于室温反应，得到标题化合物。化合物75[N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-{2-[(十八烷基氨基)甲基]苯基}甲酰胺
按照实施例22-1)的方法，用N,N,N′-三甲基-1,3-丙二胺代N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-[2-(羟甲基)苯基]甲酰胺。
上述化合物和对甲苯磺酰氯的1,4-二恶烷溶液加入到氢氧化钠水溶液中，于室温下反应，得到N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-[2-(对甲苯磺酰氧基甲基)苯基]甲酰胺。
上述化合物和十八烷基胺于丙酮中，于碳酸钾存在下，于回流温度下反应，得到标题化合物。化合物76N-甲基-N-[3-(吗啉基)丙基]-{2-[(十八烷基氨基)甲基]苯基}甲酰胺
按照实施例22-1)的方法，用4-[3-(甲基氨基)丙基]吗啉代替N,N-二甲基-1,3-丙二胺，得到N-甲基-N-[3-(吗啉基)丙基]-[2-(羟甲基)苯基]甲酰胺。
上述化合物和对甲苯磺酰氯的1,4-二恶烷溶液加入到氢氧化钠水溶液中，于室温下反应，得到N-甲基-N-[3-(吗啉基)丙基]-[2-(对甲苯磺酰氧基甲基)苯基]甲酰胺。
上述化合物和十八烷基胺于丙酮中，于碳酸钾存在下，于回流温度下反应，得到标题化合物。
权利要求
1．下述通式(Ⅰ)的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐
上述通式(Ⅰ)中，A、B中的任何一个是用R1表示的C10-30烃基，另一个是用-(CH2)n-NR2R3表示的基团；Z是-O-,-OCO-,-OCONR6-或-NR6-；R2、R3是氢原子，低级烷基，苯基，苄基；或者是与R2和R3一起形成3-7员杂环。在A是-(CH2)n-NR2R3时，或者-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3时，R2是氢原子，低级烷基，苯基或苄基，R3也可以和R5或R6一起形成含有2个氮原子的6或7员杂环；R4是卤原子，低级烷基，低级酰基，硝基，氰基，低级烷氧羰基，氨基甲酰基，低级烷基氨基甲酰基，低级烷基氨基，低级酰胺基，低级烷氧基，低级酰氧基；R5是氢原子，低级烷基，低级酰基，或低级烷基氨基甲酰基；当A是-(CH2)n-NR2R3时，R5也可以和R3一起形成含有2个氮原子的6或7员杂环；R6是氢原子，低级烷基，低级酰基，或低级烷基氨基甲酰基；当-Z-B是-OCONR6-(CH2)n-NR2R3或-NR6-(CH2)n-NR2R3时，R6也可以和R3一起形成含有2个氮原子的6或7员杂环；L是0-2的整数，m是0或1,n是0-5的整数。
2．按照权利要求1记载的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐，其特征是A是用R1表示的基团，B是用-(CH2)n-NR2R3表示的基团。
3．按照权利要求2记载的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐，其特征是Z是-OCONR6-,R6是氢原子，低级烷基，低级酰基或低级烷基氨基甲酰基。
4．按照权利要求3记载的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐，其特征是R6是氢原子。
5．按照权利要求2-4中任何一项记载的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐，其特征是n是2-5。
6．按照权利要求2记载的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐，其特征是下式(ⅠA)或(ⅠB)表示的化合物
在通式(ⅠA)及(ⅠB)中，R2是氢原子，低级烷基，苯基，苄基；R5是氢原子，低级烷基，低级酰基或低级烷基氨基甲酰基，p是0或1,R1、R4、m及1和上述通式(Ⅰ)中的定义相同。
7．按照权利要求2-6任何一项中记载的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐，其特征是R5是氢原子。
8．按照权利要求1记载的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐，其特征是A是用-(CH2)n-NR2R3表示的基团，B是用R1表示的基团。
9．按照权利要求8记载的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐，其特征是R5是氢原子。
10．按照权利要求8或9记载的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐，其特征是n是2-5。
11．按照权利要求8记载的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐，其特征是用下式(ⅠC)或(ⅠD)表示的化合物
在通式(ⅠC)及(ⅠD)中，R2是氢原子，低级烷基，苯基，苄基；Z是-O-,-OCO-,-OCONR6-或-NR6-；R6是氢原子，低级烷基，低级酰基或低级烷基氨基甲酰基，R1、R4、L及m和上述通式(Ⅰ)中的定义相同。
12．按照权利要求8-11中任何一项记载的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐，其特征是Z是-OCONR6。
13．按照权利要求12记载的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐，其特征是R6是氢原子。
14．按照权利要求1-13中任何一项记载的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐，其特征是R1是C10-30烷基。
15．按照权利要求1-14中任何一项记载的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐，其特征是m是0。
16．按照权利要求1-15中任何一项记载的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物及其盐，其特征是L是0。
17．含有权利要求1-16中任何一项记载的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物或其药理上可接受的盐作为有效成分的养毛剂。
18．配合权利要求1-16中任何一项记载的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物或其药理上可接受的盐的皮肤外用药。
19．一种养毛发的方法，其特征在于是将有效量的权利要求1-16中任何一项记载的1,2-二取代苯甲酰胺衍生物或其药理上可接受的盐涂覆于哺乳动物的皮肤。
20．按照权利要求19的养毛发的方法，其特征是所述哺乳动物的皮肤是人的头皮。
全文摘要
本发明涉及下述通式(Ⅰ)的1,2－二取代苯甲酰胺衍生物及其盐,它们具有优良的促进毛发生长及育毛的效果,对于治疗和改善哺乳动物脱毛,特别是人的脱发及预防脱发是非常有用的,式中各代号意义如说明书所述。
文档编号C07C235/00GK1224712SQ98122830
公开日1999年8月4日 申请日期1998年10月23日 优先权日1998年10月23日
发明者福西宏忠, 海盐健一, 田岛正裕, 小林孝次 申请人:株式会社资生堂