专利名称：制备3－氰基－2,4－二卤代－5－氟苯甲酸的方法
技术领域：
本发明涉及制备3-氰基-2，4-二卤代-5-氟苯甲酸的方法、实施该方法的中间体以及制备这些中间体的方法。
DE-A-3702393公开了3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酸。它是通过将3-氨基-2，4-二氯-5-氟苯甲酸重氮化，然后把重氮盐与氰化物盐反应制得的。该制备方法不能令人满意，尤其当以相当大的批量制备时更是如此。
本发明涉及1.制备式(I)3-氰基-2，4-二卤代-5-氟苯甲酸的方法
其中X和Y彼此独立地代表卤素，其中包括将下述化合物水解裂解a)式(II)3-氰基-2，4-二卤代-5-氟苯甲酰胺
其中X和Y彼此独立地代表卤素，或b)式(III)1，3-二氰基-2，4-二卤代-5-氟苯
其中X和Y彼此独立地代表卤素，或c)式(IV)3-氰基-2，4-二卤代-5-氟苯甲酸酯
其中X和Y彼此独立地代表卤素，且R代表任选地被取代的C1-4-烷基。2.式(II)和式(IV)新化合物，
或(IV)
其中X和Y彼此独立地代表卤素，且R代表任选地被取代的C1-4-烷基，但是该新化合物不包括3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯。3.制备式(II)3-氰基-2，4-二卤代-5-氟苯甲酰胺或式(IV)酯的方法，
其特征在于，在水或醇存在下、将式(III)1，3-二氰基-2，4-二卤代-5-氟苯水解，
其中X和Y的定义分别同上。4.式(III)新化合物
其中X和Y代表选自氟和氯的不同基团，或同时代表氯。5.制备式(III)化合物的方法，
其中X和Y代表选自氟和氯的不同基团，其特征在于，将1，2，4-三氟-3，5-二氰基苯(2，4，5-三氟间苯二甲腈)与金属卤化物反应。
EP-A-307897公开了1，2，4-三氟-3，5-二氰基苯及其制备方法。
在上述通式中，X和Y分别优选代表氟或氯。在式(II)和(IV)中化合物中，X和Y特别优选同时代表氟或氯。
在式(III)化合物中，特别优选的是2，4-二氯-5-氟间苯二甲腈。
R优选代表甲基、乙基、丙基或苄基。
在制备3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸的方法1a)中，如果使用3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酰胺作为原料，则可用下述反应式举例说明该反应
用作原料的式(II)酰胺是新化合物。下文中也描述了其制备方法。
该水解反应是在酸和水存在下进行的。适用的酸是有机和无机强酸。可提及的实例是在水存在下的HCl、HBr、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸和强酸性离子交换剂。
所用溶剂可以是过量的用作试剂的酸，或者是有机溶剂。合适的有机溶剂有酸，例如甲酸、乙酸、丙酸，醚，例如二甲氧基乙烷、二氧六环，酮，例如丙酮、丁酮。
反应组分可以以任意顺序加入。然后将混合物加热至所需温度。
反应温度为0-200℃、优选为20-150℃。
反应可在大气压下或0-50巴压力下、优选0-6巴压力下进行。
将产物从反应混合物中过滤出来，适当时用水稀释后再过滤。如果使用了过量很多的酸或溶剂，将反应混合物蒸馏、并通过萃取分离产物可能是有利的。
如果依据方法1b)、用4-氯-2，5-二氟间苯二甲腈作为制备4-氯-2，5-二氟-3-氰基苯甲酸的原料，则可用下述反应式举例说明该反应
文献(EP-A-307897)中记载了2，4，5-三氟间苯二甲腈。2，4-二氯-5-氟间苯二甲腈是新化合物。下文中也描述了其制备方法。
该水解反应是用酸在水存在下进行的。适用的酸是有机和无机强酸。可提及的实例是在水存在下的HCl、HBr、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸和强酸性离子交换剂。
所用溶剂可以是过量的用作试剂的酸，或者是有机溶剂。合适的有机溶剂有酸，例如甲酸、乙酸、丙酸，醚，例如二甲氧基乙烷、二氧六环，酮，例如丙酮、丁酮。
反应组分可以以任意顺序加入。然后将混合物加热至所需温度。
反应温度为0-200℃、优选为20-150℃。
反应可在大气压下或0-50巴压力下、优选0-6巴压力下进行。
将产物从反应混合物中过滤出来，适当时用水稀释后再过滤。如果使用了过量很多的酸或溶剂，将反应混合物蒸馏、并通过萃取分离产物可能是有利的。
在制备3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸的方法1c)中，如果用3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯作为原料，则可用下述反应式举例说明该反应
式(IV)酯是新化合物。下文中也描述了其制备方法。
该水解反应是在酸和水存在下进行的。适用的酸是有机和无机强酸。可提及的实例是在水存在下的HCl、HBr、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸和强酸性离子交换剂。
所用溶剂可以是过量的用作试剂的酸，或者是有机溶剂。合适的有机溶剂有酸，例如甲酸、乙酸、丙酸，醚，例如二甲氧基乙烷、二氧六环，酮，例如丙酮、丁酮。
反应组分可以以任意顺序加入。然后将混合物加热至所需温度。
反应温度为0-200℃、优选为20-150℃。
反应可在大气压下或0-50巴压力下、优选0-6巴压力下进行。
将产物从反应混合物中萃取出来，适当时用水稀释后再萃取。如果使用了过量很多的酸或溶剂，将反应混合物蒸馏可能是有利的。
如已经所述的，式(IV)化合物是新的。
如果依据方法3)、用2，4-二氯-5-氟间苯二甲腈作为制备原料，则可用下述反应式举例说明该反应
该反应过程要经由亚氨酸酯中间体，并且是用水将亚氨酸酯水解的。发现其中存在生成相应酰胺的副反应。如果不加入水，生成酰胺的反应就会变成主反应(见下文)。
文献(EP-A-307897)中记载了2，4，5-三氟间苯二甲腈。2，4-二氯-5-氟间苯二甲腈是新化合物，下文也描述了其制备方法。
式(II)酰胺是通过在水和醇存在下、用酸将相应的二腈水解二制得的。
该反应是在1-10当量的水和伯和仲脂肪醇存在下进行的。优选的脂肪醇是甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。所用的酸可以是有机和无机强酸，例如HCl、HBr、硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸和强酸性离子交换剂。
对于每摩尔二腈，除了使用1-10摩尔醇以外，还可以使用1-10摩尔水。
该反应可以在溶剂存在下或不存在下进行。所用溶剂可以是过量的用作试剂的醇，或者是惰性有机溶剂。合适的惰性溶剂有所有惰性有机溶剂，例如烃，例如戊烷、己烷、庚烷、石油醚、汽油、石油英、苯、甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、氯苯、二氯苯、三氯乙烷；醚，例如乙醚、丙醚、丁醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二乙醚。
先加入二腈和醇，再加入酸，然后加入水。然而，也可以先加入反应所直接需要的水。
反应温度为-20-150℃。反应温度优选为10-100℃。
反应可在大气压下或0-50巴的升高压力下进行。反应压力优选为0-6巴。
用水将反应混合物稀释并萃取。如果使用了过量很多的醇或惰性溶剂，可先将溶剂蒸发掉。可将形成的任一酰胺副产物分离出去。
如上所述，式(II)化合物是新化合物。
如果依据方法3)、用2，4，5-三氟间苯二甲腈作为制备原料，则可用下述反应式举例说明该反应
该反应过程要经由亚氨酯中间体，酰胺是通过将亚氨酯上的烷基消去而形成的。
文献(EP-A-307897)中记载了2，4，5-三氟间苯二甲腈。2，4-二氯-5-氟间苯二甲腈是新化合物，下文也描述了其制备方法。
该反应是在酸存在下用伯或仲脂肪醇进行的。脂肪醇优选为甲醇、乙醇、丙醇和丁醇。特别优选使用甲醇。适用的酸是有机和无机强酸，例如HCl、HBr。
每摩尔二腈可使用1-10摩尔醇。
该反应可以在溶剂存在下或不存在下进行。所用溶剂可以是过量的用作试剂的醇，或者是惰性有机溶剂。合适的惰性溶剂有所有惰性有机溶剂，例如烃，例如戊烷、己烷、庚烷、石油醚、汽油、石油英、苯、甲苯；卤代烃，例如二氯甲烷、氯仿、氯苯、二氯苯、三氯乙烷；醚，例如乙醚、丙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二乙醚。
先加入二腈和醇，再加入酸。
反应温度为-20-150℃。反应温度优选为-0-100℃。
反应可在大气压下或0-50巴的升高压力下进行。反应压力优选为0-6巴。
将产物从反应混合物中过滤出，适当时用水稀释后再过滤。如果使用了过量很多的醇或惰性溶剂，可通过蒸馏来分离产物。
其中X和Y不同时代表氟的式(III)化合物是新化合物。如果依据方法5)，用2，4，5-三氟间苯二甲腈作为其制备原料，则可用下述反应式举例说明该反应
文献(EP-A-307897)中记载了2，4，5-三氟间苯二甲腈。
卤素交换是通过与无机氯化物盐反应而进行的。
适用的无机氯化物盐有MgCl2和CaCl2。还可以用例如四烷基铵盐、冠醚等来催化该反应。
每摩尔要交换的氟使用0.5-10摩尔无机盐。优选使用0.5-2摩尔无机盐。
该反应可以在溶剂存在下或不存在下进行。合适的溶剂有所有惰性有机溶剂，例如戊烷、己烷、庚烷、石油醚、汽油、石油英、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、氯苯、二氯苯、三氯乙烷，醚，例如二丁醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二乙醚，酮，例如丙酮、甲基乙基酮、环己酮和N-甲基吡咯烷酮，二甲砜、环丁砜。
将各物质混合，并加热至所需温度。加入顺序不是关键的。根据所要进行的反应类型，可以将一个或两个氟原子置换成氯原子。
反应温度为50-350℃。反应温度优选为90-250℃。
该反应可在大气压或加压下进行。如果使用低沸点溶剂，在加压下进行反应可能是有利的。反应压力范围0-100巴的超大气压。优选为0-50巴。
通过滤除无机盐，并将滤液分馏来分离产物。如果使用了可与水混溶的溶剂，可将混合物倒入水中并萃取产物。
3-氰基-2，4-二卤代-5-氟苯甲酸可用于制备例如在US-P-4990517中记载的下述化合物(VIII)7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸甲酯，8-氰基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸，8-氰基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸乙酯。
最后，例如，将3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸以其酰氯的形式与式(V)所示β-二甲基氨基丙烯酸酯反应，然后将生成的式(VI)产物与环丙基胺反应，以生成式(VII)化合物，随后得到了上述式(VIII)化合物
在上述通式中，X代表卤素，尤其是氟或氯，R6代表C1-4-烷基，尤其是甲基或乙基。
还可以将式(IV)化合物直接与β-环丙基氨基丙烯酸酯反应
(在该通式中，X和R6的定义分别同上。)3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸的酰氯可依据下述反应路线，由式(IV)酯制得
用式(VIII)化合物与合适的胺反应可制得抗菌活性化合物。
如果，例如用7-氯-8-氰基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸与2，8-二氮杂二环[4.3.0]壬烷反应，该反应过程可如下述反应路线所示
还不是现有技术文献的专利申请DE-A-19633805公开了这些化合物的制备。
下面的实施例是为了举例说明本发明，而不是对本发明范围的限制。实施例1(方法1a)
将3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺(0.4g，1.72mmol)与5ml浓盐酸加热回流3小时。然后将混合物浓缩，将剩余物用硫酸在干燥器中干燥。产量370mg纯度84％(HPLC面积)3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酸12％(HPLC面积)3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺(原料)实施例2(方法1b)
将2，4-二氯-5-氟间苯二甲腈(2.5g，12mmol)悬浮在25ml甲醇中，将混合物冷却至0℃，用氢氯酸气将其饱和。把反应混合物在-16℃放置60小时，然后浓缩。将剩余物与38ml浓盐酸混合，加热回流3小时。将混合物倒入水(120ml)中，抽滤出沉淀，用硫酸在干燥器中干燥。产量1.86g纯度87％3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酸10％3-氰基-2，4-二氯-5-氟苯甲酰胺实施例3(方法1b)
将2，4，5-三氟间苯二甲腈(1g，5.5mmol)、6.3ml水、6.3ml冰醋酸和0.63ml 96％强度的硫酸的混合物加热回流24小时。然后将混合物倒入50ml水中，并与25ml二氯甲烷混合。然后用45％强度的NaOH将水相的pH值调至9，之后分离出有机相，用二氯甲烷反复萃取两次。弃去萃取液。然后用浓盐酸将水相的pH值调至2，用二氯甲烷、每次25ml萃取3次。合并萃取液，用硫酸钠干燥并浓缩。产量470mg纯度80％(GC/MS面积)实施例4(方法1c)
将3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸乙酯(2g，8.7mmol，纯度为79％)、10ml冰醋酸、10ml水和1ml 96％强度的硫酸的混合物加热回流7.5小时。然后将混合物冷却，倒入100ml水中，用二氯甲烷萃取3次。将萃取液与100ml水混合，在搅拌下将水相的pH值调至8.5。分离出有机相，用二氯甲烷将水相反复萃取两次。弃去有机萃取液。然后将50ml二氯甲烷加到水相中，用硫酸将混合物酸化。分离出二氯甲烷，将混合物用二氯甲烷反复萃取两次。合并萃取液，用硫酸钠干燥并浓缩。将剩余物用KOH在干燥器中干燥。产量1.2g(产率为理论量的81％)纯度95％(HPLC面积)熔点146℃实施例5(方法3)
将2，4-二氯-5-氟间苯二甲腈(9g，42mmol)悬浮在90ml甲醇中，把混合物冷却至5℃，通入氢氯酸气直至混合物饱和。将所得溶液在室温搅拌24小时。然后把溶液浓缩，将剩余物与二氯甲烷搅拌，然后抽滤出产物。产量8.04g纯度95％(HPLC面积)熔点178℃实施例6(方法3)
将2，4，5-三氟间苯二甲腈(5.52g，30mmol，纯度为86％)加到60ml干燥的乙醇中，在冰冷却下通入氢氯酸气直至混合物饱和。将混合物在室温搅拌4小时，然后加入水(4.8ml，0.266mmol)，将混合物加热回流4小时。然后将混合物浓缩，把剩余物在水和氯仿间分配。分离出有机相，将水相用氯仿反复萃取两次。合并萃取液，用硫酸钠干燥并浓缩。用kugelrohr将剩余物蒸馏。沸点220℃(42毫巴)产量4.21g(产率为理论量的55％)纯度79％(HPLC面积)1H NMR(CDCl3)8.1ppm(m，1H，Ar-H)4.4ppm(q，J＝8Hz，2H，-OCH2-)1.4ppm(t，J＝8Hz，3H，-CH3)实施例7(方法3)
将2，4-二氯-5-氟间苯二甲腈(0.5g，2.3mmol)溶解在在10ml甲醇中，在0℃充分冷却，将混合物用HCl气饱和。然后把混合物在-10℃放置72小时。然后加入1ml 96％的含水甲醇，将混合物加热回流3小时。然后将混合物减压浓缩，把剩余物在氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液间分配，分离出有机相，用硫酸钠干燥并浓缩。剩余物410mg依据HPLC测定结果，剩余物中含有10％原料、7.5％酰胺和76％甲酯。实施例8(方法5)
将2，4，5-三氟间苯二甲腈(13.5g，74mmol)、125ml环丁砜和17.7g新制备的氯化钙粉末的混合物在200℃加热24小时。然后将混合物倒入1200ml水中。过滤出细小沉淀并干燥。产量13.8g为了进行纯化，可通过硅胶将产物过滤，用甲苯/己烷洗脱。产量12.8g纯度96％(HPLC面积)熔点119℃实施例9(方法5)
将2，4，5-三氟间苯二甲腈(0.55g，3mmol)、5ml环丁砜和新制备的氯化钙粉末(0.37g，3.3mmol)的混合物在200℃加热1.5小时。然后将混合物倒入100ml水中，用乙醚萃取两次。用硫酸钠将萃取液干燥并浓缩。产量0.56g组成75％的4-氯-2，5-二氟间苯二甲腈和25％的5-氟-2，4-二氯间苯二甲腈(HPLC面积)
权利要求
1.制备式(I)的3-氰基-2，4-二卤代-5-氟苯甲酸的方法
其中X和Y彼此独立地代表卤素，其中包括将下述化合物水解裂解a)式(II)3-氰基-2，4-二卤代-5-氟苯甲酰胺
其中X和Y彼此独立地代表卤素，或b)式(III)1，3-二氰基-2，4-二卤代-5-氟苯
其中X和Y彼此独立地代表卤素，或c)式(IV)3-氰基-2，4-二卤代-5-氟苯甲酸酯
其中X和Y彼此独立地代表卤素，且R代表可任选地被取代的C1-4-烷基。
2.式(II)和式(IV)化合物，
和(IV)
其中X和Y彼此独立地代表卤素，且R代表可任选地被取代的C1-4-烷基，但是该化合物不包括3-氰基-2，4，5-三氟苯甲酸甲酯。
3.制备式(II)3-氰基-2，4-二卤代-5-氟苯甲酰胺或式(IV)酯的方法，
其中X和Y彼此独立地代表卤素，且R代表可任选地被取代的C1-4-烷基，其特征在于，在水或醇存在下、将式(III)1，3-二氰基-2，4-二卤代-5-氟苯水解，
其中X和Y的定义分别同上。
4.式(III)化合物
其中X和Y代表选自氟和氯的不同基团，或同时代表氯。
5.制备式(III)化合物的方法，
其中X和Y代表选自氟和氯的不同基团，其特征在于，将1，2，4-三氟-3，5-二氰基苯(2，4，5-三氟间苯二甲腈)与金属卤化物反应。
全文摘要
本发明涉及制备3－氰基－2,4－二卤代－5－氟苯甲酸的方法、实施该方法的中间体产物、以及制备所述中间体产物的方法。
文档编号C07C253/30GK1265644SQ98807849
公开日2000年9月6日 申请日期1998年7月18日 优先权日1997年8月1日
发明者W·哈伦巴赫, A·马霍尔德 申请人:拜尔公司