专利名称：特殊的3－氮杂双环[3.1.0]已烷及其制备和修饰方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明首先涉及在6位上带有一个有两个保护基的氨基功能基的3-氮杂双环[3.1.0]己烷。本发明进一步涉及从氯烯胺或二环腈开始制备这些化合物的方法，和用常规方法断裂保护基的修饰方法。最后，本发明涉及用新的氨基氮杂双环己烷制备喹喏酮和1，8-二氮杂萘羧酸衍生物如7-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和它们的盐和任选地随后通过断裂保护基进行修饰的用途。
已经知道在制备促旋酶抑制剂时，6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷用作二胺组分(参见WO91/02526，US-A5164402，EP-A413455，Synlett 1996，1097，US-A5298629，WO93/18001和Synlett1996，1100)。在该方法中，最好是使用易得到的6-外-胺。
迄今，在合成6-外和6-内-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的方法中，6-氨基总是在环丙基化步骤之后通过转变功能基得到的。这里，各种方法中使用的是6-氨基被单保护的化合物。
在下述本发明中，在环丙基化步骤中，氨基已经存在在分子中了。可是，然而，首先所述氨基被两个保护基，例如苄基或烯丙基保护，它们随后在所述新的氨基氮杂双环己烷进入到喹喏酮或1，8-二氮杂萘羧酸衍生物中之后可被断裂。尽管文献中有异议(参见Synlett 1996，1100)，但该路线是制得在6位上有游离氨基的6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物的实用方法。新的方法中选用的起始原料是氯烯胺或其它可由它们制成的二环腈。氯烯胺将全部生成6-内-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，而从二环腈将得到6-内-或6-外-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。
本发明涉及下式的新的6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
其中R1和R2各自独立地分别为3-4个碳原子的链烯基或Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基，和R3为氢，3-4个碳原子的链烯基，Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基，Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基或COOR4，其中R4为1-4个碳原子的烷基或2-4个碳原子的链烯基。
R’优选是氢。
任选被取代的6-10个碳原子的芳基，例如，可以是未取代的6-10个碳原子的芳基或被1-3个相同或不同取代基取代的6-10个碳原子的芳基。适宜的取代基是，例如，1-4个碳原子的烷基和1-4个碳原子的烷氧基。
优选的式(I)化合物中，R1和R2是相同的，且为烯丙基或苄基，和R3为氢，烯丙基，苄基，COOCH3或COOCH＝CH2。
所讨论的式(I)化合物有两种下式的立体异构体。
如果下面需有更精确的名称，则分别称作内-(I)和外-(I)。式内-(I)和外-(I)中，R1、R2和R3相应于式(I)中定义的基团。
本发明也涉及制备式内-(I)化合物的方法，其特征在于下式的氯烯胺
其中R1和R2相同，且为3-4个碳原子的链烯基或Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基，和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基，和R3具有与R1和R2相同的定义范围，但可不同于R1和R2，与1-4个碳原子的烷基醇化物反应，生成式(III)的N，O-缩醛，
其中R1，R2和R3的定义与式(II)中相同，后者与氢化物转化剂反应生成下式的胺，
其中R1，R2和R3的定义与上述式(II)中相同。
本发明这一方法的特征在于非常高的立体选择性。
从式(II)的氯烯胺生成环丙烷和随后在有一个叔缩醛胺单元的式(III)的N，O-醛缩醇的取代总是生成式内-(I)的内-胺衍生物。
式(II)的氯烯胺可用已知方法或类似方法得到，例如，通过1-[3-4个碳原子的链烯基或Ar-CH(R’)，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基，和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基]-4-二[3-4个碳原子的链烯基或Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基]氨基-1，2，5，6-四氢吡啶与N-氯代琥珀酰亚胺反应(参见Tetrahedron 51，3507(1995))。
该方法中，所用的取代的4-氨基四氢吡啶可以优选地是1-苄基-4-二苄基氨基-1，2，5，6-四氢吡啶和1-苄基-4-二烯丙基氨基-1，2，5，6-四氢吡啶。氯化反应中生成的反应混合物可以照原样即不分离出式(II)的氯烯胺进一步使用。
1-4个碳原子的烷基醇化物一般与溶剂一起使用，优选的是醇溶液，例如溶于生成相应醇化物基团的醇中。优选的是甲醇钠/甲醇系统，它可从元素钠和过量的甲醇非常简单地制成。优选的是用比氯烯胺过量2-4倍摩尔量的醇化物。反应常在室温以足够的速度进行，通过加热，如加热至50-60℃，可使反应加速。
当与1-4个碳原子的烷基醇化物的反应完成后，生成的式(III)的N，O-缩醛可被分离和纯化，例如，首先汽提掉溶剂，用溶剂如烃萃取剩余的残余物，从萃取物中分离式(III)的N，O-缩醛，如通过结晶或减压蒸馏。
特别是当式(II)的氯烯胺与1-4个碳原子的烷基醇化物反应期间式(II)的氯烯胺以粉末形式加到1-4个碳原子的烷基醇化物溶于1-4个碳原子的烷基醇的溶液中时，排外地生成[如式(III)所示的]N，O-缩醛的6-内-胺异构体。
用于由氢取代式(III)的N，O-缩醛中的1-4个碳原子烷氧基的适宜的氢化物转化剂是，例如，氢化物，如氢化锂铝或二异丁基铝氢化铝。该取代反应的适宜溶剂是，例如，醚，优选的是四氢呋喃。所用式(III)的N，O-缩醛和氢化物转化剂的摩尔比可以是，例如，从1∶1.2-1∶4。反应优选在50-70℃进行，通常3-5小时完成。
用氢化物转化剂的取代反应可，例如，先将氢化物转化剂悬浮于适宜的悬浮剂中引入，滴加式(III)的N，O-缩醛溶液，反应完成后，汽提掉悬浮剂和溶剂，水解残余物，从混合物中分离出固体组分，萃取剩下的水层，从萃取物中分离出式内-(I)的胺。
用于式(III)的N，O-缩醛的溶剂优选是用于氢化物转化剂的悬浮剂。适于碱水解的是，例如，碱金属氢氧化物的水溶液，必要时，可事先将反应混合物倾入含水矿物酸中。水层的萃取可以，例如，用醚如乙醚进行。
分离式内-(I)胺的适宜方法为，例如，从非极性溶剂如戊烷中结晶，或减压蒸馏。
本发明也涉及式内-(I)化合物的制备方法，其特征在于，使下式的氯烯胺
其中R1和R2相同，且为Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基，和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基，和
R3具有与R1和R2相同的定义范围，也可不同于R1和R2，直接与氢化物转化剂反应，生成的主要产物进行酸水解，式内-(I)的胺被碱游离出。
该反应同样具有高度的立体选择性，生成式内-(I)的内-胺异构体。
该反应可，例如，在乙腈或乙腈/水混合物(如9∶1-2.5∶1)中加热到例如40-70℃进行。适宜的氢化物试剂为，例如，对水和乙腈稳定的复合氢化物。优选的是硼氢化钠。氯烯胺和氢化物转化剂的摩尔比可为如1∶5-1∶10。反应中生成的主要的胺加成物可被酸水解断裂，优选的是用盐酸。随后加入碱，例如加入碱水如稀氢氧化钾溶液使式内-(I)的胺游离出。
本发明进一步涉及式(I)胺的制备方法，其特征在于，下式的二环腈
其中R1和R2的定义与式(I)中相同，和R5为氢，1-6个碳原子的烷基，3-4个碳原子的链烯基，Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基，和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基或COOR4，其中R4为1-4个碳原子的烷基或2-4个碳原子的链烯基，与碱金属在任选地与单或二烷基胺混合的液态氨中反应。这些胺的烷基优选的是含有1-4个碳原子。优选的是使用乙胺。该方法可用于立体选择性地制备式内-(I)和式外-(I)的6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物，其中R1和R2的定义与式(I)中相同，和R3为氢，1-6个碳原子的烷基，3-4个碳原子的链烯基，Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基，和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基或COOR4，其中R4为1-4个碳原子的烷基或2-4个碳原子的链烯基。
式(IV)的二环腈可，例如，从氯烯胺按照文献Tetrahedron 51，3507(1995)或其类似方法得到。
按照本发明，用碱金属在液态氨或在氨和单或二烷基胺、优选乙胺的混合物中可使式(IV)腈中的腈基由氢替换。
为进行反应，腈和碱金属的摩尔比可以是，例如，1∶3-1∶8。优选的比例是1∶5-1∶7。每摩尔式(IV)的腈，可用例如15-100ml，优选是15-25ml的氨或烷基胺/氨混合物。所用温度对反应中的立体化学过程起着重要的作用。在-70到-40℃进行6位碳上的取代反应，可使其构型完全或几乎完全保留，生成式内-(I)的6-内-胺异构体。另一方面，如果其中R1和R2均为苄基和R5为氢的式(IV)腈的类似反应是在±0℃在乙胺和氨的混合物中用钠或优选地用锂作为碱金属进行，将得到其中R1和R2均为苄基和R3为氢的式内-(I)和式外-(I)胺的立体异构体混合物。所述式外-(I)的6-外-胺异构体的量通常为(80±10)％；用结晶或其他分离方法可得到纯的该化合物。该化合物相应于在6-外位上带有一个有两个保护基的氨基的3-氮杂双环[3.1.0]己烷；这是本发明引言部分所述的促旋酶抑制剂中构成阻断的二胺的衍生物。
本发明进一步包括经由式(II)的氯烯胺或从式(IV)的腈获得的下式(I)的二环化合物的修饰，
其中R1，R2和R3的定义与式(II)和式(IV)中相同，所述修饰是通过常规方法断裂保护基进行的。
从式(I)的胺断裂保护基的适宜的反应为，例如，氢化处理，与氯甲酸C2-C4链烯基酯反应和随后酸水解，与氯甲酸C1-C4烷基酯反应生成氨基甲酸乙酯和用卤代三烷基硅烷将其裂解或用四(三芳基膦)钯和CH酸如N，N’-二烷基巴比土酸进行的脱烯丙基反应。
氢化处理可以例如在贵金属存在下用氢进行。适宜的催化剂为，例如，元素钯，特别是载体如碳，氧化铝，二氧化硅或硅酸盐上的元素钯。氢化处理可同样地在溶剂中进行。用于本目的的适宜溶剂为，例如醇，如甲醇，可任选地加入叔胺，如三乙胺。本氢化处理的其它条件(如压力、温度等)和用于对生成的反应混合物进行后处理的条件可以以对于先有技术中这类反应已知的方式选择。按照这些方法，可以例如在其中R1，R2和R3均为苄基的式内-(I)的胺中，用氢化还原除去所有的苄基。这会生成下式的胺
其中R6为氢。
选择性的除去式(I)胺中的N(3)-CH(R’)-Ar基团可以，例如，通过与氯甲酸乙酰C2-C4链烯基酯反应，随后将所得到的氨基甲酸乙酯酸水解来进行。特别适用于本目的是所述胺中N(3)上的苄基和氯甲酸乙烯基酯。这一转化成氨基甲酸乙酯的反应优选是在溶剂中进行。溶剂的例子有二氯甲烷，氯仿和乙腈，优选的是氯仿。所用氯甲酸乙烯基酯和胺的摩尔比可以是例如(1.1-1.2)∶1。反应温度为40-60℃，反应时间为1-3小时，通常就可得到很好的结果。副产物苄基氯的分离和氨基甲酸乙酯的纯化可通过减压蒸馏进行。在所述条件下，二苄基胺盐酸盐作为副产物生成。断裂氨基甲酸乙酯中的乙烯基氧羰基，如与浓盐酸在氯仿中反应，然后用碱处理，生成部分脱保护的式(I)的胺。这些方法中，可以例如在其中R1，R2和R3均为苄基的式内-(I)的胺中用氢选择性地取代苄基R3。
选择性的除去式(I)胺中的N(3)-CH(R’)-Ar基团也可通过与氯甲酸C1-C4烷基酯反应，随后与卤代三烷基硅烷反应来进行。特别适用于此目的的是胺中N(3)位的苄基和氯甲酸甲酯，并用三甲基甲硅烷基碘断裂所生成的氨基甲酸乙酯。生成氨基甲酸乙酯的反应优选是在溶剂中进行。例子是二氯甲烷和氯仿与吡啶的混合物。优选氯仿/吡啶比例为(4-6)∶1。氯甲酸甲酯和胺可以例如以摩尔比(1.5-2)∶1的比例进行反应。反应温度范围为40-60℃，反应时间为3-6小时，通常便可得到良好的结果。可用减压蒸馏分离副产物苄基氯和纯化氨基甲酸乙酯。在所述条件下，二苄基胺盐酸盐作为副产物生成。用卤代三烷基硅烷，特别是三甲基甲硅烷基碘断裂氨基甲酸乙酯中的甲氧羰基的反应优选是在溶剂如氯仿中在40-70℃、优选50-65℃进行。所用卤代三烷基硅烷的量可例如4-6倍摩尔过量。通常，反应5-8小时后完成。然后方便地进行酸水解。这里，如用盐酸甲醇溶液可得到良好的结果。然后用碱处理，游离出式(I)的胺。这些方法中，可以例如在其中R1，R2和R3均为苄基的式内-(I)的胺中用氢立体选择性地取代苄基R3。或者，也可以例如将生成的其中R1和R2为苄基、R3为COOCH3的式内-(I)的氨基甲酸乙酯脱苄基，生成其中R6为COOCH3的式(V)的胺。
对于脱烯丙基反应，将其中R1和R2为3-4个碳原子的链烯基的式(I)化合物例如与N，N’-二甲基巴比土酸或类似化合物和四(三苯基膦)钯或类似衍生物反应，摩尔比优选是1∶(3-4)∶(0.01-0.05)。也可选用不同于这些的摩尔比。用于本目的的适宜溶剂为，例如，氯代烃，如二氯甲烷。因而，其中R1和R2为烯丙基、R3为苄基的式内-(I)的二烯丙基化合物可以例如在例如四(三苯基膦)钯的存在下，用N，N’-二甲基巴比土酸脱烯丙基，生成式(V)的其中R6为苄基的单苄基化合物。该反应优选是在二氯甲烷中在例如30-40℃进行。优选的是用N，N’-二甲基巴比土酸和四(三苯基膦)钯作起始原料，摩尔比为1∶(3.0-3.5)∶(0.01-0.03)。
在所有除去苄基或烯丙基保护基的反应中，3-氮杂双环[3.1.0]己烷体系中6位碳的构型都不变。
本发明也涉及式(I)的新的化合物用于制备喹喏酮和1，8-二氮杂萘羧酸衍生物并任选地随后通过断裂保护基而对6-氨基进行修饰的用途。因此，例如，特别是可容易地制得7-(6-内-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸及其盐。关于此，可用例如下述反应路线表示。
Bn＝苄基Et＝乙基与相应的6-外-胺异构体形成对照，7-(6-内-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸及其盐的特征在于其显著低的神经毒性。按照类似的反应路线，从其中R1和R2为苄基、R3为氢的式外-(I)的新的6-外-胺异构体也可制得7-(6-外-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸及其盐。
实施例实施例1-78℃下，将4.14gN-氯代琥珀酰亚胺溶于200ml二氯甲烷的溶液在2小时内滴加到11.42的1-苄基-4-二苄氨基-1，2，5，6-四氢吡啶溶于50ml二氯甲烷的溶液中。然后将混合物在-78℃下搅拌1小时。然后缓缓升至-30℃继续搅拌2小时。高真空除去溶剂后，残余物用5×150ml的戊烷萃取。低温下，式(II)的氯烯胺，其中R1，R2和R3均为苄基，从戊烷溶液中沉淀析出，为无色粉末，生成10.9g，相当于理论产量的87％。熔点为57℃。1H-NMR谱2.67ppm(HB1，1H)，2.95ppm(HB2，1H)，3.08ppm(HA1，1H)，3.39ppm(HA2，1H)，4.68ppm(HX1，HX2，2H)(2 ABX系统)，3.52ppm(HB3，1H)，3.82ppm(HA3，1H)(AB系统)，4.10ppm(HB4，2H)，4.43ppm(HA4，2H)(AB系统)，7.15-7.45ppm(m，15H).13C-NMR谱141.1(s)，138.7(s)，137.6(s)，128.9(d)，128.3(d)，128.2(d)，127.3(d)，127.0(d)，126.8(d)，101.1(d)，61.5(t)，57.4(t)，54.3(d)，52.49(t)，52.46(t).
实施例2将4.5ml四氯化钛与15ml甲苯混合并在0℃下将其加到41.84ml二烯丙基胺和15ml N-苄基哌啶酮溶于200m1甲苯的溶液中。将混合物在0℃搅拌1小时，20℃搅拌20小时。吸滤滤出固体残余物。减压蒸发溶剂后，在Kugelrohr中于130-150℃/1.3×10-3mbar下蒸馏残余物，滤液给出相应的烯胺，为浅黄色油(13.03g)，纯度96％。在-78℃和搅拌下，将6.22g N-氯代琥珀酰亚胺溶于160ml二氯甲烷的溶液在2小时内滴加到用本法分离出的油溶于20ml二氯甲烷的溶液中。将混合物在-78℃下继续搅拌1小时，然后加热到-50℃搅拌4小时。将溶剂减压蒸除，残余物用7×50ml戊烷萃取。冷却戊烷溶液，生成12.92g其中R1和R2为烯丙基，R3为苄基的式(II)的氯烯胺，熔点34℃。以所用N-苄基哌啶酮为基础计算，相当于理论产量的50％。1H-NMR谱2.64ppm(HB1，1H)，2.94ppm(HB2，1H)，3.07ppm(HA1，1H)，3.44ppm(HA2，1H)，4.55ppm(HX1，1H)，4.62(HX2，1H)(2 ABX系统)，3.52ppm(HB3，1H)，3.79ppm(HA3，1H)(AB系统)，3.58ppm(HY，2H)，3.78ppm(HX3，2H)，5.10ppm(HM，1H)，5.13ppm(HN，1H)，5.78ppm(HA4，1H)(AMNXY系统)，7.22-7.43ppm(m，5H).13C-NMR谱140.5(s)，137.5(s)，134.7(d)，128.6(d)，127.9(d)，126.8(d)，116.1(t)，99.3(d)，61.3(t)，57.2(t)，54.0(d)，52.4(t)，51.0(t).
实施例3将4.00g实施例2中制备的氯烯胺加到甲醇钠溶于甲醇的溶液中，该溶液是用0.91g钠和80ml甲醇制成。将混合物于20℃搅拌3天，然后减压除去甲醇。残余物用戊烷萃取，萃取液在Kugelrohr中于130℃/1.3×10-3mbar下蒸馏。得到3.35g其中R1和R2为烯丙基，R3为苄基，1-4个碳原子的烷基为甲基的式(III)的N，O-缩醛，为无色油。相当于理论产量的85％。1H-NMR谱2.01(HX1，HX’1，2H)，2.32(HA1，HA’1，2H)，3.07(HB1，HB’1，2H)(AA’BB’XX’系统)，3.29(s，3H)，3.58(s，2H)，3.50(HX2，4H)，5.14(HM，1H)，5.16(HN，1H)，5.89(HA2，1H)(AMNX2系统)，7.22-7.31(m，5H).13C-NMR谱139.1(s)，136.1(d)，128.3(d)，126.4(d)，116.5(t)，87.2(s)，58.9(t)，54.5(q)，53.28(t)，53.18(t)，33.7(d).
实施例4a)-78℃下，将1.77g N-氯代琥珀酰亚胺溶于80ml二氯甲烷的溶液在2小时内滴加到4.88g1-苄基-4-二苄基氨基-1，2，5，6-四氢吡啶溶于20ml二氯甲烷的溶液中。将混合物缓缓加热到-50℃继续搅拌4小时。然后减压除去溶剂。向残余物中加入由1.22g钠和100ml甲醇制成的甲醇钠溶液。将混合物室温搅拌20小时后，将溶液高真空蒸馏。残余物用4×40ml的戊烷萃取。生成4.17g其中R1，R2和R3均为苄基，1-4个碳原子的烷基为甲基的式(III)的N，O-缩醛，冷冻贮藏时将结晶产品熔点为69℃，产率为理论量的79％。
b)3.83g实施例1中得到的氯烯胺，类似于实施例3进行反应，生成3.59g与实施例4a中相同的N，O-缩醛，相当于理论产量的95％。1H-NMR谱1.90ppm(Hx，Hx’，2H)，2.37ppm(HA1，HA’1，2H)，2.71ppm(HB1，HB’1，2H)(AA’BB’XX’系统)，3.33ppm(s，3H)，3.59ppm(s，2H)，3.93ppm(HB2，2H)，4.12ppm(HA2，2H)(AB系统)，7.19-7.29ppm，7.39-7.41ppm(m，15H).13C-NMR谱139.1(s)，138.5(s)，129.1(d)，128.4(d)，127.7(d)，127.4(d)，126.4(d)，126.3(d)，85.0(s)，59.4(t)，55.3(t)，55.0(q)，52.9(t)，32.7(d).
实施例5a)将2.1g实施例4中得到的N，O-缩醛溶于25ml四氢呋喃的溶液慢慢滴加到0.25g氢化锂铝与5ml四氢呋喃形成的悬浮液中。于60℃将混合物搅拌4小时。然后减压除去溶剂，在冰冷却下，通过加入30ml 2摩尔的氢氧化钾水溶液小心地水解残余物。离心过滤出固体组分后，水层用4×20ml的醚萃取，残余物用20ml乙醚萃取。除去溶剂后，从戊烷中结晶，合并萃取液，生成1.65g式内-(I)的胺，其中R1，R2和R3均为苄基，熔点75℃。相当于理论产量的85％。1H-NMR谱1.73ppm(HX，HX’，2H)，2.01ppm(HY，1H)，2.42ppm(HA，HA’，2H)，2.95 ppm(HB，HB’，2H)(AA’BB’XX’Y系统)，3.59ppm(s，4H)，3.68ppm(s，2H)，7.19-7.37ppm(m，15H).13C-NMR谱139.6(s)，137.5(s)129.6(d)，128.8(d)，128.1(d)，127.9(d)，126.8(d)，126.7(d)，59.4(t)，56.1(t)，51.8(t)，47.5(d)，25.8(d).
b)以类似方法，5.0g实施例3中得到的N，O-缩醛与2.54g氢化锂铝在90ml的四氢呋喃中的悬浮液反应，生成3.01g式内-(I)的胺，其中R1和R2为烯丙基，R3为苄基，为无色油，沸点115℃/1.3 10-3mbar。相当于理论产量的67％。1H-NMR谱1.72ppm(HX，HX’，2H)，2.11ppm(HY，1H)，2.35ppm(HA，HA’，2H)，3.10ppm(HB，HB’，2H)(AA’BB’XX’Y系统)，3.61ppm(s，2H)，3.16ppm(HX2，4H)，5.15ppm(HM，1H)，5.18ppm(HN，1H)，5.92ppm(HA2，1H)(AMNX2系统)，7.20-7.35ppm(m，5H).13C-NMR谱139.7(s)，134.7(s)128.4(d)，127.9(d)，126.4(d)，117.1(t)，58.7(t)，55.1(t)，51.8(t)，46.9(d)，25.6(d).
实施例6将1.88ml 1摩尔的二异丁基氢化铝溶于四氢呋喃的溶液滴加到实施例4中得到的0.5g N，O-缩醛溶于30ml四氢呋喃的溶液中。将溶液于60℃搅拌5小时，继续在室温搅拌3天，然后倾入20g冰、40ml水和1ml 96％硫酸的混合物中。然后在冰冷却下，加入30ml 3摩尔的氢氧化钾溶液。水层用5×25ml的乙醚萃取，醚层用硫酸镁干燥。除去溶剂，对残余物进行Kugelrohr蒸馏(130℃/1.3 10-3mbar)，馏出物用戊烷结晶，生成0.41g式内-(I)的胺，其中R1，R2和R3均为苄基，熔点75℃。相当于理论产量的89％。
实施例7a)50℃下，将0.5ml氯甲酸乙烯基酯溶于5ml氯仿的溶液在15分钟内滴加到1.95g实施例5所得产物溶于80ml氯仿的溶液中，反应混合物在50℃下搅拌1.5小时，室温搅拌2小时。然后减压除去溶剂，残余物在Kugelrohr中于140-180℃/1.3×10-3mbar下旋转蒸馏。
馏出物用4×20ml戊烷萃取，合并萃取液，最后在135℃/1.3×10-3mbar下再蒸馏。生成0.93g式内-(I)的胺，其中R1和R2为苄基，R3为COOCH＝CH2。相当于理论产量的50％。1H-NMR谱1.70ppm(HX，HY，2H)，2.09ppm(Hz，1H)，3.39ppm(HA，1H)，3.49ppm(HC，1H)，3.51ppm(HB，1H)，3.56ppm(HD，1H)(ABCDXYZ系统)，3.60ppm(s，4H)，4.45ppm(dd，1H)，4.76ppm(dd，1H)，7.20-7.36ppm(m，11H).13C-NMR谱150.9(s)，142.4(d)，137.2(s)，129.4(d)，128.1(d)，127.0(d)，94.7(dd)，57.7(t)，46.0(t)，45.2(t)，43.4(d)，23.2(d)，22.4(d).
b)用类似的方法，0.5g实施例5的产物和0.18ml氯甲酸甲酯溶于15ml氯仿和3ml吡啶的混合物生成式内-(I)的产物，其中R1和R2为苄基，R3为COOCH3。产量0.21g，相当于理论产量的46％。1H-NMR谱1.70ppm(HXHY，2H)，2.09ppm(Hz，1H)，3.37ppm(HA，1H)，3.46ppm(HB，1H)，3.52ppm(HC，1H)，3.55ppm(HD，1H)(ABCDXYZ系统)，3.61ppm(s，4H)，3.74ppm(s，3H)，7.22-7.34ppm(m，10H).13C-NMR谱154.5(s)，137.3(s)，129.5(d)，128.1(d)，127.0(d)，57.3(t)，52.1(q)，46.0(t)，45.2(t)，43.2(d)，23.4(d)，22.7(d).
实施例8将7ml 37％的盐酸水溶液加到0.93g实施例7a)所得产物溶于30ml氯仿的溶液中，将混合物室温搅拌14小时。然后加入20ml水，减压除去氯仿。水溶液用20ml乙醚震摇萃取，然后，冰浴冷却下，加入25ml 5摩尔氢氧化钾水溶液。在Kutscher-Steudel装置中(参见Rompp chemie-Lexikon，9thedition on CD-ROM，version1.0(1995))用80ml乙醚从碱性溶液中萃取反应产物5天。萃取液在105℃/1.3×10-3mbar下进行Kugelrohr蒸馏，将馏出物从戊烷中结晶，得到0.55g式内-(I)的纯产物，其中R1和R2为苄基，R3为氢，相当于理论产量的74％。产物熔点为86℃。1H-NMR谱1.45ppm(HX，HX’，2H)，1.98ppm(HY，1H)，2.52ppm(HA，HA’，2H)，2.78ppm(HB，HB’，2H)(AA’BB’XX’Y系统)，1.85ppm(s，宽，1H)，3.55ppm(s，4H)，7.22-7.35ppm(m，10H).13C-NMR谱138.2(s)，129.5(d)，128.2(d)，127.1(d)，59.7(t)，48.3(t)，45.0(d)，24.5(d).
实施例960℃下将0.21ml碘三甲基硅烷和0.10g实施例7b)的产物溶于5ml氯仿的溶液搅拌6.5小时。然后在20℃下，加入2ml浓的盐酸甲醇溶液。将混合物搅拌10分钟后，加入0.65g甲醇钠溶于20ml甲醇的溶液。减压除去溶剂，然后加入10ml 2当量的氢氧化钾溶液，得到游离碱，用5×20ml的乙醚萃取，并在Kugelrohr中在105℃/1.3×10-3mbar蒸馏得到纯品。生成0.07g式内-(I)产物，其中R1和R2为苄基，R3为氢。相当于理论产量的85％。
实施例10将0.13g实施例9中所用的起始原料溶于14ml乙醚/氯仿混合物(1∶1)的溶液用盐酸转变成铵盐，然后蒸除溶剂，分离出固体。蒸发溶剂后得到铵盐溶于30ml甲醇中，在0.1g Pd/C催化剂(10％Pd)存在下脱苄基。过滤催化剂，减压除去溶剂。残余物用0.65g碳酸钠处理，将混合物在Kugelrohr中150℃/1.3×10-3mbar蒸馏。得到式(V)的二胺，其中R6为COOCH3。将其在70℃/1.3 10-3mbar下升华纯化。得到0.04g二胺，熔点76℃。相当于理论产量的66％。1H NMR谱1.60ppm(HX，HY，2H)，2.48ppm(Hz，1H)，3.46ppm，3.53ppm(HA/HC，2H)，3.56ppm，3.62ppm(HB/HD，2H)，(ABCDXYZ系统)，3.68ppm(s，3H).13C-NMR 谱154.6(s)，52.2(q)，44.9(t)，44.3(t)，31.4(d)，21.3(d)，20.4(d).
实施例11
将1.86g实施例5b中所得产物溶于9ml二氯甲烷的溶液加到0.16g四(三苯基膦)钯和3.49g N，N’-二甲基巴比土酸的混合物中，将混合物于40℃搅拌5小时。蒸除溶剂。然后加入40ml浓碳酸钠水溶液，将混合物用3×40ml乙醚萃取。向醚萃取液中加入35ml 2摩尔的盐酸水溶液。蒸发醚，残余物用3×30ml乙酸乙酯洗涤。得到纯的胺盐酸盐。加入10.6g碳酸钠，用5×30ml乙醚萃取，萃取液在Kugelrohr中于70℃/1.3×10-3mbar下蒸馏，得到0.9g式(V)的游离碱，其中R6为苄基。相当于理论产量的69％。1H-NMR谱1.37ppm(HX，HX’，2H)，2.35ppm(HY，1H)，2.65ppm(HB，HB’，2H)，3.05ppm(HA，HA’，2H)，(AA’BB’XX’Y系统)，1.92ppm(s，broad，2H)，3.59ppm(s，2H)，7.20-7.31ppm(m，5H).13C-NMR谱139.4(s)，128.2(d)，128.1(d)，126.7(d)，59.8(t)，52.5(t)，34.5(d)，19.9(d).
实施例12a)剧烈搅拌下，将2g 3-苄基-6-二苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]二环己烷-6-腈的细粉末分次加到冷至-78℃的0.7g钠溶于100ml液氨的溶液中。然后撤掉冷浴，继续搅拌混合物，直到氨全部蒸发。剩余残余物用3×30ml乙醚萃取，合并萃取液，在Kugelrohr中于190℃/7×10-3mbar下蒸馏，得到1.76g式内-(I)的胺，其中R1、R2和R3均为苄基，为浅黄色澄清的油，随后结晶。由此得到的结晶物的熔点为72-74℃，相当于理论产量的94％。
b)用类似的方法2.0g 6-内-二苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-腈和0.7g钠溶于100ml液氨的溶液反应，生成6-内-二苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。所得粗品(1.61g)用真空蒸馏纯化。得到1.09g115-150℃/7×10-3mbar的馏分，为纯的式内-(I)的6-内-二苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，其中R1和R2为苄基，R3为氢。相当于理论产量的60％。
c)用类似的方法，1.5g 6-内-二苄基氨基-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-腈和0.65g钠溶于60ml液氨的溶液反应生成6-内-二基苄氨基-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。所得粗品(1.4g)用高真空蒸馏纯化。得到130-150℃/7×10-3mbar的馏分0.96g，为纯的式内-(I)的6-内-二苄基氨基-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，其中R1和R2为苄基，R3为甲基。相当于理论产量的70％。1H-NMR谱1.80ppm(HX，HX’，2H)，2.03ppm(HY，1H)，2.33ppm(HA，HA’，2H)，3.02 ppm(HB，HB’，2H)，(AA’BB’XX’Y系统)，2.34ppm(s，3H)，3.60ppm(s，4H)，7.25-7.36ppm(m，10H).13C-NMR谱137.9(s)，130.2(d)，128.6(d)，127.5(d)，56.5(t)，54.1(t)，48.2(d)m 41.3(q)，27.3(d).
实施例13-78℃下将氨通到20ml乙胺和0.14g锂的混合物中。当混合物开始变蓝时停止通氨，在此温度下继续搅拌混合物直到锂完全溶解。然后将溶液加热至0℃，蒸发过量的氨后，加入40ml乙胺和1.0g 6-内-二苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-腈。颜色从红变成黄绿标志着还原脱苄基结束。然后加入氯化铵破坏过量的锂。溶剂蒸发后，用3×30ml乙醚萃取残余物。将萃取物在Kugelrohr中在100-150℃/7×10-3mbar下蒸馏，得到0.70g 6-二苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷非对映体混合物，相当于理论产量的75％。该混合物中含有80％外-胺和20％内胺。将醚萃取液蒸除乙醚，残余物用戊烷结晶，得到0.51g纯的式外-(I)的外-非对映体，其中R1和R2为苄基，R3为氢。相当于理论产量的56％。化合物熔点为51-53℃。1H-NMR-谱1.31ppm(HX，HX’，2H)，1.55ppm(HY，1H)，2.79ppm(HB，HB’，2H)，2.88ppm(HA，HA’，2H)(AA’BB’XX’Y系统)，3.70ppm(s，4H)，7.20-7.35ppm(m，10H).13C-NMR谱138.4(s)，129.3(d)，127.9(d)，126.7(d)，58.7(t)，48.5(t)，43.9(d)，26.7(d).
实施例141g1-苄基-5-氯-4-二苄基氨基-1，2，5，6-四氢吡啶与1g硼氢化钠研磨成粉，加入20ml乙腈和2.5ml水的混合物。将混合物在70℃搅拌4小时。然后减压除去溶剂，向残余物中加入10ml 18％的盐酸和5ml乙腈的混合物，将混合物在60℃搅拌2小时。减压除去溶剂，加入25ml 4摩尔的氢氧化钾溶液，用4×30ml醚萃取，得到粗品二胺，然后将其溶于戊烷，用Kugelrohr减压蒸馏纯化。得到0.5g与实施例5相同的胺。相当于理论产量的55％。
实施例157-(1α，5α，6β-6-二苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
896.5mg 7-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯悬浮于80ml乙腈中。加入9.5ml三乙胺和632.5mg 1α，5α，6β-6-二苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷，将混合物在60℃加热5小时。然后将混合物于60℃/20mbar下浓缩，向残余物中加水，吸滤过滤生成的沉淀，用水洗涤，70℃下高真空干燥。得到1.3g粗品，在100g硅胶上(Amicon，60A 35-70μm)层析纯化，以二氯甲烷/甲醇(95∶5)作洗脱剂。
产量1.24g(理论产量的79.5％)。熔点178-179℃(同时分解)。1H-NMR(400MHz，CF3COOD)δ＝1.52(t，J＝7.3Hz，3H)，2.20(m，2H)，3.06(t，J＝7.3Hz，1H)，3.16-3.29(m，1H)，3.29-3.41(m，1H)，3.65-3.83(m，2H)，4.54(d，J＝12.9Hz，2H)，4.71(q，J＝7.3Hz，2H)，4.72-4.83(m，2H)，7.23(t，J＝8.4Hz，1H)，7.32(t，J＝7.4Hz，1H)，7.45-7.73(m，11H)，8.31(d，J＝10，7Hz，1H)，9.14(s，1H).
FAB质谱m/e 625([M+H]+)。
实施例167-(1α，5α，6β-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯
1.2g 7-(1α，5α，6β-6-二苄基氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯溶于200ml乙醇。加入1ml浓盐酸和100mg钯/碳(5％)，将混合物在常压和室温下氢化20小时，形成含有催化剂的悬浮液，过滤，溶于二氯甲烷/甲醇/17％氨(30∶8∶1)的混合物中。滤除未溶解的催化剂，将溶液浓缩，残余物用40g硅胶(Amicon，60A 35-70μm)层析纯化，以二氯甲烷/甲醇/17％氨(30∶8∶1)作洗脱剂。蒸发主要馏分，在60℃高真空干燥。
产量660mg(理论产量的77.3％)。
熔点216-218℃(同时分解)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ＝1.07(宽，2H)，1.40(t，J＝7.5Hz，3H)，1.66(宽，2H)，2.49(t，J＝6.9Hz，1H)，3.45-3.85(宽，4H)，4.38(q，J＝7.5Hz，2H)，7.04(m，2H)，7.37(m，1H)，8.04(d，J＝12.9Hz，1H)，8.36ppm(s，1H).
FAB质谱m/e 445([M+H]+)。
实施例177-(1α，5α，6β-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸甲磺酸盐
400mg 7-(1α，5α，6β-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸酯与8ml水和2.8ml 70％的甲磺酸溶液的混合物加热至70℃搅拌20小时。得到悬浮液，在冰浴上冷却。吸滤除去沉淀，用冰水洗涤，80℃高真空干燥。
产量276mg(理论产量的59.8％)。
熔点244-247度(同时分解)。1H-NMR(500MHz，CF3COOD)δ＝2.38(宽，2H)，3.1(s，3H)，3.28(t，J＝7.3Hz，1H)，3.7-4.8(宽，4H)，7.26(m，2H)，7.61(m，1H)，7.82(m，1H)，7.96(宽，3H)，8.27(d，J＝12.4Hz，1H)，9.21(s，1H).
FAB/MSm/e 417([M+H]+)。
制得的化合物比相应的外-6-氨基化合物的神经毒性低得多。
权利要求
1.下式的6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
其中R1和R2各自分别独立地为3-4个碳原子的链烯基或Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基，和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基，和R3为氢，3-4个碳原子的链烯基，Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基，和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基或COOR4，其中R4为1-4个碳原子的烷基或2-4个碳原子的链烯基。
2.下式化合物的制备方法
其中R1和R2相同，且为3-4个碳原子的链烯基或Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基或Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基，R3与R1和R2的定义范围相同，但可不同于R1和R2，其特征在于下式的氯烯胺
其中R1和R2相同，且为3-4个碳原子的链烯基或Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基，和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基，和R3的定义范围与R1和R2相同，但可不同于R1和R2，与1-4个碳原子的烷基醇化物反应，生成式(III)的N，O-缩醛
其中R1，R2和R3的定义与式(II)中相同，然后，后者与氢化物转化剂反应。
3.下式化合物的制备方法
其中R1和R2相同，且为Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基，和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基，和R3的定义范围与R1和R2相同，但不同于R1和R2，其特征在于，式(II)的氯烯胺
其中R1和R2相同，且为Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基，和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基，和R3的定义范围与R1和R2相同，但可不同于R1和R2，直接与氢化物转化剂反应，生成的主要产物进行酸水解，并且用碱游离出所需的胺。
4.下式化合物的制备方法
其中R1和R2各自分别独立地为3-4个碳原子的链烯基或Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基，和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基，和R3为氢，1-6个碳原子的烷基，3-4个碳原子的链烯基，Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基，和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基或COOR4，其中R4为1-4个碳原子的烷基或2-4个碳原子的链烯基，其特征在于，下式的二环腈
其中R1和R2的定义与式(I)中相同，和R5为氢，1-6个碳原子的烷基，3-4个碳原子的链烯基，C6-C10-Ar-C1-C4烷基或COOR4，其中R4为1-4个碳原子的烷基或2-4个碳原子的链烯基，与碱金属在任选地与是单或二胺混合的液氨中反应。
5.下式新的胺的修饰方法
其中R1和R2各自分别独立地为3-4个碳原子的链烯基或Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基，和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基，和R3为氢，3-4个碳原子的链烯基，Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基，和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基或COOR4，其中R4为1-4个碳原子的烷基或2-4个碳原子的链烯基，所述修饰是通过断裂R1，R2和R3中的一个或多个基团进行的。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于，将式(I)的胺进行氢化处理，其中式(I)中，R1和R2各自独立地分别为Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基，和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基，和R3为氢，Ar-CH(R’)-，其中R’为氢或1-4个碳原子的烷基，和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基或COOR4，其中R4为1-4个碳原子的烷基。
7.根据权利要求5的方法，其特征在于，为制备其中R3为氢的式(I)的胺，将其中R3为Ar-CH(R’)，R’为氢或1-4个碳原子的烷基，和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基的式(I)的胺与氯甲酸乙烯基酯反应，并将生成的氨基甲酸乙酯进行酸水解。
8.根据权利要求5的方法，其特征在于，为制备其中R3为氢的式(I)的胺，将其中R3为Ar-CH(R’)，R’为氢或1-4个碳原子的烷基，和Ar为任选被取代的6-10个碳原子的芳基的式(I)的胺与氯甲酸烷基酯反应，并将所生成的氨基甲酸乙酯用卤代三烷基硅烷断裂。
9.根据权利要求5的方法，其特征在于，将其中R1，R2和R3的定义如对式(I)所述，但其中至少一个基团为3-4个碳原子的链烯基的式(I)的胺用四(三芳基膦)钯和一种CH酸处理。
10.权利要求1的式(I)化合物用于制备喹喏酮-和二氮杂萘羧酸衍生物的用途。
11.根据权利要求10的用途，用于制备7-(6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸及其盐。
全文摘要
本发明涉及新的3－氮杂双环[3.1.0]已烷,其6位上有一个被双重保护的氨基,本发明还涉及用氯烯胺或二环N,O－缩醛或二环腈制备它们的方法。6位氨基上的两个保护基和N(3)上的基团可被特定地除去。在6位上有一个被双重保护氨基的新的3－氮杂双环[3.1.0]已烷适于制备药品,如促旋酶抑制剂,随后可通过断裂保护基进行修饰。
文档编号C07D471/04GK1265650SQ98807850
公开日2000年9月6日 申请日期1998年7月21日 优先权日1997年8月2日
发明者E·维尔斯迈尔, T·戈尔兹, G·米尔希, U·彼德森, A·达尔霍夫, G·施穆克 申请人:拜尔公司