专利名称：葫芦素环糊精包合物及其制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切地说是利用β-环糊精或2-羟丙基β-环糊精与葫芦素形成包合物或通过加入β-环糊精或2-羟丙基β-环糊精来提高葫芦素在水中的溶解度从而制成葫芦素环糊精包合物及其制剂。
背景技术：
葫芦素为中药甜瓜蒂(别名苦丁香)提取物，主要含葫芦素B、E等，为治疗肝炎及肝癌的有效成分。葫芦素片用于治疗慢性肝炎(葫芦素片 药学通报1986，21(6)357)，经上海、北京、重庆等地十三家医院临床，其有效率为75.2％，显效率为44.6％。临床上观察到葫芦素片能较全面地改善慢性肝炎常见症状和主要体征，并有明显的降酶(S-GPT)、降浊(TTT、ZnTT)和降胆红质作用，停药后不引起S-GPT反跳，对蛋白倒置和高球蛋白血症也有明显的纠正作用，还能提高慢性肝炎患者的非特异性细胞免疫能力，无明显毒副作用。除此而外，葫芦素片还能用于治疗原发性肝癌，经上海、北京、广西等地六家医院临床观察，统计169例，有效率69％，显效率39％。临床观察表明，该药与5-氟脲嘧啶比较，其改善症状、消除肝痛、缩小瘤体、延长生存期、恢复体力等，均优于对照组，且无一般化疗药物的毒副作用(治疗肝炎、肝癌新药葫芦素片中草药1987，18(10)21，葫芦素治疗原发性肝癌50例临床观察新药与临床1984，3(2)21-22，葫芦素的药理与临床应用中草药1992，23(11)605～608)。最近有作者将葫芦素片与化疗药联合，治疗中晚期肝癌，中位生存期由单一化疗药的6.1±7.12月，提高到12.5±7.54月(葫芦素片加化疗药治疗中晚期原发性肝癌的临床疗效观察癌症1989，8(6)434～436)；另有文发现葫芦素B，E(II)20μg/ml对癌细胞的杀伤率为82.6％，浓度提高至80μg/ml时，其杀伤率达94.1％，而对正常人淋巴细胞转化率的影响则分别为90.6％及89.5％，表明(II)对鼻咽癌细胞具有较强的杀伤作用，它同时能促进正常淋巴细胞的转化功能；在进行葫芦素片与现有药物-灭澳灵治疗慢性乙肝疗效比较时发现，治疗组服用葫芦素片，饭后口服，1日3次，每次2片，以3～6个月为一疗程。对照组服用灭澳灵片。结果治疗组总有效率为67.4％，而对照组总有效率为35.9％，P＜0.01(葫芦素片治疗慢性乙型肝炎89例疗效观察 浙江中医学院学报1994，18(4)18～19)；有文献指出，长疗程用药(6周)能明显抑制肝纤维组织增生，防止肝脂肪变性以及肝硬变的形成和发展。但是由于葫芦素水中难溶，原有片剂的临床疗效有波动，同时也不利于制备液体剂型，如口服液、注射液等。
发明内容
本发明的目的是提供一种葫芦素环糊精包合物及其制剂，它具有疗效高，副作用小的特点。其特征在于选择β-环糊精及2-羟丙基β-环糊精作为包合材料，将葫芦素制成包合物，亦可通过加入β-环糊精及2-羟丙基β-环糊精来提高葫芦素在水中的溶解度。β-环糊精及2-羟丙基β-环糊精与葫芦素的比例为1mol∶1mol；2mol∶1mol；3mol∶1mol；5mol∶1mol；10mol∶1mol或在1mol～10mol∶1mol范围的任何一种比例，可制备的口服制剂有分散片、速溶片、普通片、咀嚼片、泡腾片、口服液、胶囊剂、颗粒剂、口服液等；可制成的注射剂包括注射液、无菌粉针或冻干粉针及输液。所用的葫芦素为葫芦素BE或葫芦素B。所说的口服制剂所说的分散片由“交联PVP”、“交联羧甲基纤维素钠”、“羧甲基淀粉钠”、“低取代羟丙(乙)基纤维素”、“微晶纤维素”、“可压性淀粉”等组成。所说的“注射液”是葫芦素2-羟丙基β-环糊精注射液的pH值在2～8，最佳pH值范围为3～6。所说的“冻干粉针”是在葫芦素2-羟丙基β-环糊精溶液中加入适当支持剂或赋型剂，，如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”、“山梨醇”或其任意两种或两种以上的混合物等，通过冷冻干燥而得。所说的“无菌粉针”是在葫芦素2-羟丙基β-环糊精溶液中加入适当支持剂或赋型剂如“甘露醇”、“乳糖”、“右旋糖苷”等，通过“冷冻干燥”或“喷雾干燥”得到的粉末进行无菌分装而得，pH值在2～8，最佳范围为3～6。所说的“输液”，是在葫芦素2-羟丙基β-环糊精溶液中加入一种或任何两种或两种以上的适量等渗调节物，如“氯化钠”、“葡萄糖”、“山梨醇”等。
本发明的优点是提高了葫芦素在水中的溶解度，可制备成高效口服制剂或无有机溶媒、无吐温-80的注射剂，提高疗效、降低毒副作用。
具体实施例方式实施例1葫芦素β-环糊精包合物的制备(1mol∶1mol)处方葫芦素BE2.34g(10mmol)β-环糊精 11.4g(10mmol)乙醇适量蒸馏水 适量制备工艺称取处方量的β-环糊精与葫芦素，置于烧杯中，加入适量乙醇和水，加热、搅拌溶解后，冷却至室温，过滤，得溶液。所得溶液进行真空干燥，即得葫芦素β-环糊精包合物粉末。将该粉末进行X-衍射检查，葫芦素的晶体衍射峰消失，而未用β-环糊精包合的葫芦素及β-环糊精与葫芦素物理混合物的X-衍射图中，可见明显的晶体衍射峰。
实施例2葫芦素2-羟丙基β-环糊精包合物(1mol∶1mol)处方葫芦素B 2.34g(10mmol)2-羟丙基β-环糊精10mmol乙醇 适量蒸馏水 适量制备工艺称取处方量的2-羟丙基β-环糊精用适量(约50ml)蒸馏水溶解；另取称取处方量的葫芦素，用适量乙醇溶解，搅拌下加入上述2-羟丙基β-环糊精水溶液，过滤，得溶液。所得溶液进行冷冻干燥，得一白色粉末。将该粉末进行X-衍射检查，葫芦素的晶体衍射峰消失，而未用2-羟丙基β-环糊精包合的葫芦素B及2-羟丙基β-环糊精与葫芦素B物理混合物的X-衍射图中，可见明显的晶体衍射峰。
实施例3按3mol∶1mol的比例称取β-环糊精与葫芦素BE，置于烧杯中，余下操作同“实施例一”，干燥方法采用“喷雾干燥”法。X-衍射图表明已形成包合物。
实施例4按5mol∶1mol的比例称取2-羟丙基β-环糊精与葫芦素B，置于烧杯中，余下操作同“实施例二”，干燥方法采用“喷雾干燥”法。X-衍射图表明葫芦素B的晶体峰消失。
实施例5按10mol∶1mol的比例称取β-环糊精与葫芦素BE，置于烧杯中，余下操作同“实施例一”，干燥方法采用“喷雾干燥”法。X-衍射图表明葫芦素BE的晶体峰消失。
实施例6按10mol∶1mol的比例称取2-羟丙基β-环糊精与葫芦素BE，置于烧杯中，余下操作同“实施例二”，干燥方法采用“喷雾干燥”法。X-衍射图表明葫芦素BE的晶体峰消失。
实施例7按3mol∶1mol的比例分别称取β-环糊精与葫芦素B，置于烧杯中。余下操作同“实施例二”，将所得溶液进行喷雾干燥，即得包合物粉末。将该粉末进行X-衍射检查，葫芦素B的晶体衍射峰消失。
实施例8按5mol∶1mol的比例分别称取2-羟丙基β-环糊精与葫芦素BE，置于烧杯中，余下操作同“实施例二”，干燥方法采用“冷冻干燥”法。X-衍射图表明葫芦素BE的晶体衍射峰消失。
实施例9将实施例1所得葫芦素粉末与可压性淀粉按1∶1000(重量比)，加入10％羧甲基淀粉钠或交联PVP粉末，同时混入1％的硬脂酸镁、滑石粉，混匀，按直压法进行压片(0.1mg/片)，得分散片。将所得片剂进行体外溶出，溶出介质为人工胃液(总体积为100ml)，本片剂5分钟溶出80％～90％，而市售片仅10～15％。
实施例10将实施例3所得葫芦素粉末与甘露醇粉按1∶500(重量比)，加入10％羟丙基甲基纤维素制软材，过18目筛制粒，干燥后加入1％的滑石粉，混匀，压片(0.3mg/片)，得葫芦素咀嚼片。
实施例11将实施例4所得粉末与乳糖粉按1∶1000(重量比)，加入2％PEG6000粉、1％十二烷基硫酸钠，混匀，按直压法进行压片(0.1mg/片)，得速溶片。
实施例12将实施例4所得葫芦素粉末溶于蒸馏水中，加入适量甜菊甙和苯甲酸钠，制成0.3mg/5ml的溶液，流通蒸汽灭菌30分钟，即得葫芦素口服液。
实施例13将实施例五所得葫芦素粉末直接装硬胶囊，即得葫芦素硬胶囊剂(10mg/粒)。
实施例14将实施例4所得葫芦素粉末溶于注射用水中，加入适量甘露醇和0.1％活性炭，搅拌10分钟除热原后，过滤除炭，最后用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装于西林瓶中，每支1ml，进行冷冻干燥，得葫芦素冻干粉针(每支0.1mg)。
实施例15将实施例4所得葫芦素粉末溶于注射用水中，加入适量乳糖(7％)和0.1％活性炭，搅拌20分钟除热原后，过滤除炭，最后用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装于西林瓶中，每支2ml，进行冷冻干燥，得葫芦素冻干粉针(每支0.3mg)。
实施例16低分子右旋糖苷用注射用水加热溶解后，加入0.5％活性炭搅拌15分钟，过滤除炭，所得溶液中加入实施例八所得葫芦素粉末，溶解，加入0.1％活性炭，搅拌20分钟除热原后，过滤除炭，最后用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装于西林瓶中，每支2ml，进行冷冻干燥，得葫芦素冻干粉针(每支0.2mg)。
实施例17将实施例6所得葫芦素粉末溶于注射用水中，加入0.1％活性炭，搅拌10分钟除热原后，过滤除炭，最后用0.22um微孔滤膜过滤，所得溶液分装，每支1ml(含葫芦素0.1mg)，流通蒸汽灭菌30分钟，得葫芦素注射液(每支0.1mg)。
实施例18将实施例6所得葫芦素粉末溶于注射用水中，加入注射用葡萄糖和0.3％活性炭，搅拌15分钟除热原后，过滤除炭，最后用0.22um微孔滤膜过滤，用注射用水调整溶液中药物浓度为0.01mg/ml、葡萄糖浓度为5％或10％，所得溶液分装于输液瓶中，每支50ml(含葫芦素0.5mg)，110℃灭菌30分钟，得葫芦素葡萄糖注射液。
权利要求
1.葫芦素环糊精包合物及其制剂，其特征在于通过制备“葫芦素β-环糊精包合物”、“葫芦素2-羟丙基β-环糊精包合物”或通过加入“β-环糊精、羟丙基β-环糊精”来提高葫芦素在水中的溶解度，由此而制成的口服制剂和注射剂。
2.根据权利要求1所述的葫芦素环糊精包合物及其制剂，其特征在于所用的“β-环糊精”、“2-羟丙基β-环糊精”与“葫芦素”的比例为1mol～10mol∶1mol。
3.根据权利要求1所述的葫芦素环糊精包合物及其制剂，其特征在于所用的葫芦素为葫芦素BE或葫芦素B。
4.根据权利要求1所述的葫芦素环糊精包合物及其制剂，其特征在于所说的口服制剂包括分散片、速溶片、普通片、咀嚼片、泡腾片、口服液、胶囊剂等。
5.根据权利要求4所述的葫芦素环糊精包合物及其制剂，其特征在于所说的分散片由“交联PVP”、“交联羧甲基纤维素钠”、“羧甲基淀粉钠”、“低取代羟丙(乙)基纤维素”、“微晶纤维素”、“可压性淀粉”等组成。
6.根据权利要求1所述的葫芦素环糊精包合物及其制剂，其特征在于所说的注射剂包括“注射液”、“冻干粉针”、“无菌粉针”、“输液”。
7.根据权利要求6所述的葫芦素环糊精包合物及其制剂，其特征在于所说的“注射液”是葫芦素2-羟丙基β-环糊精注射液的pH值在2～8。
8.根据权利要求6所述的葫芦素环糊精包合物及其制剂，其特征在于所说的“冻干粉针”是在葫芦素2-羟丙基β-环糊精溶液中加入适当支持剂或赋型剂，可是其任意两种或两种以上的混合物等，通过冷冻干燥而得。
9.根据权利要求6所述的葫芦素环糊精包合物及其制剂，其特征在于所说的“无菌粉针”是在葫芦素2-羟丙基β-环糊精溶液中加入适当支持剂或赋型剂，可是其任意两种或两种以上的混合物通过“冷冻干燥”或“喷雾干燥”得到的粉末进行无菌分装而得，pH值在2～8。
10.根据权利要求6所述的葫芦素环糊精包合物及其制剂，其特征在于所说的“输液”，是在葫芦素2-羟丙基β-环糊精溶液中加入一种或任何两种或两种以上的适量等渗调节物。
全文摘要
本发明是葫芦素环糊精包合物及其制剂，它可制备成高效口服制剂或无有机溶媒、无吐温－80的注射剂。它通过制备“葫芦素β－环糊精包合物”、“葫芦素2－羟丙基β－环糊精包合物”或通过加入“β－环糊精、2－羟丙基β－环糊精”来提高葫芦素在水中的溶解度，减少葫芦素的不良苦味。所用的“β－环糊精”、“2－羟丙基β－环糊精”与“葫芦素”的比例为1mol～10mol∶1mol。用此技术可制成药物快速释放的片剂、硬胶囊剂，同时还可制成高效的口服液和注射剂等剂型。本发明疗效高，毒副作用小。
文档编号C08B37/16GK1405187SQ0215364
公开日2003年3月26日 申请日期2002年12月3日 优先权日2002年12月3日
发明者邓意辉 申请人:沈阳药科大学