本发明涉及一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法。
背景技术：
芳香酰胺取代的哌嗪类化合物是一类重要的有机合成中间体和原料，在医药、农药、染料等领域有广泛的应用。目前，合成这类化合物的方法大多经由酰氯和哌嗪反应制得。但由于酰氯性质十分活泼，对水分十分敏感，容易和空气中的水分反应而变坏，反应还会释放出氯化氢气体腐蚀生产设备。这使得酰氯的储藏、运输、生产都十分不便，对设备要求较高。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有技术中制备哌嗪酰胺类化合物的方法中操作复杂，产率较低，对设备腐蚀性大，且不利于工业化生产的缺陷，而提供一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法。本发明的制备方法原料稳定，操作简便，产率较高，对设备腐蚀性小，后处理简单，且适用于工业化生产。本发明提供了一种哌嗪酰胺类化合物的制备方法，其步骤包括：溶剂中，将化合物1与化合物2进行反应，得到化合物3，即可，反应温度为20℃～120℃；其中，Ar为取代或未取代的芳香基；R为氢、甲基、乙基、丙基、苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、C1-C3的酰基，或取代或未取代的芳香基；所述的芳香基上的取代基选自C1-C5的直链或支链烷基、C1-C3的烷氧基、胺基、卤素、氰基、醛基、C1-C5的酰基、三氟甲基和羧基中的一种或多种；所述的芳香基为苯基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基或吡啶基。所述的溶剂可为极性溶剂和/或非极性溶剂。所述的极性溶剂优选水、醇、醚、酰胺、二甲基亚砜、三乙胺、乙腈、二氧六环和N-甲基哌啶中的一种或多种，更优选乙腈。所述的醇优选甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和一缩二乙二醇中的一种或多种。所述的醚优选乙二醇二乙醚、冠醚和四氢呋喃中的一种或多种。所述的酰胺优选N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种，更优选N，N-二甲基甲酰胺。所述的非极性溶剂优选正己烷和/或芳香烃。所述的芳香烃优选甲苯、二甲苯和苯中的一种或多种。所述的溶剂的用量为不影响反应的进行即可。所述的化合物1与溶剂的重量比优选1∶2～1∶100，更优选1∶4～1∶15。所述的化合物1中的芳香基优选吡咯基或苯基。当所述的化合物1中的芳香基上的取代基为C1-C5的直链或支链烷基时，优选甲基、乙基或丙基，更优选甲基。当所述的化合物1中的芳香基上的取代基为C1-C3的烷氧基时，优选甲氧基或乙氧基，更优选甲氧基。当所述的化合物1中的芳香基上的取代基为C1-C5的酰基时，优选乙酰基。所述的卤素优选氟、氯、溴或碘。所述的化合物2中R中的C1-C3的酰基优选甲酰基或乙酰基。所述的化合物2中的芳香基优选吡咯基或苯基。当所述的化合物2中的芳香基上的取代基为C1-C5的直链或支链烷基时，优选甲基、乙基或丙基，更优选甲基。当所述的化合物2中的芳香基上的取代基为C1-C3的烷氧基时，优选甲氧基或乙氧基，更优选甲氧基。当所述的化合物2中的芳香基上的取代基为C1-C5的酰基时，优选乙酰基。所述的卤素优选氟、氯、溴或碘。所述的化合物1与化合物2的摩尔比优选1∶1～1∶100，更优选1∶1～1∶10。所述的反应中可加入碱。所述的碱可为有机碱和/或无机碱。所述的有机碱优选有机胺类、吡啶和醇钠中的一种或多种。所述的有机胺类优选三乙胺、N-甲基吡咯烷、二乙基异丙基胺、苯胺、1，5-二氮二环[5.4.0]-5-十一碳烯、1，5-二氮二环[5.3.0]-5-壬烯和1，5-二氮二环[2.2.2]辛烷的一种或多种，更优选三乙胺和/或二乙基异丙基胺。所述的醇钠优选乙醇钠。所述的无机碱优选碱金属的氢氧化物和/或碱金属的弱酸盐。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述的碱金属的弱酸盐优选碳酸钾、碳酸钠和乙酸钠中的一种或多种，更优选碳酸钾和/或碳酸钠。所述的弱酸是指在溶液中不完全电离的酸。所述的碱的摩尔用量优选为化合物1的100％～500％，更优选为化合物1的100％～371％。所述的反应温度优选20℃～100℃，更优选70℃～100℃。所述的反应可通过TLC或HPLC进行监控，一般以反应物1消失时作为反应的终点。所述的反应的时间优选1～36小时。所述的得到的化合物3还可以通过后处理进行进一步纯化，其步骤包括：将体系除去溶剂，剩余物与乙酸乙酯混合，用氯化铵水溶液洗涤，除去乙酸乙酯即可。所述的除去溶剂的方法优选蒸馏。所述的蒸馏优选减压蒸馏。所述的用氯化铵水溶液洗涤的次数优选2次。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法条件温和，反应所用原料性质稳定，易使用、易储藏，反应收率高。且本发明工艺简单，对设备要求低，反应后处理方便，产物的分离和提纯简单易行，应用前景十分广阔。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例1(4-甲基-1-哌嗪基)(1-甲基-1H-2-吡咯基)甲酮的合成向干燥的圆底烧瓶中加入14g1-甲基哌嗪盐酸盐，24g碳酸钾和100mL二甲基甲酰胺，混匀后加入23g2，2，2-三氯-1-(1-甲基-1H-2-吡咯基)乙酮，加热至100℃搅拌10小时。反应完毕后减压蒸去二甲基甲酰胺，将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解，然后用200mL氯化铵水溶液洗涤两次，减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物，HPLC纯度98％，产率92％。实施例2(4-甲基-1-哌嗪基)(1-甲基-1H-2-吡咯基)甲酮的合成向干燥的圆底烧瓶中加入14g1-甲基哌嗪盐酸盐，17g乙醇钠和100mL二甲基甲酰胺，混匀后加入23g2，2，2-三氯-1-(1-甲基-1H-2-吡咯基)乙酮，20℃搅拌10小时。反应完毕后加水淬灭，减压蒸去四氢呋喃，将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解，然后用200mL氯化铵水溶液洗涤两次，减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物，HPLC纯度98％，产率80％。实施例34-(1-甲基-1H-吡咯基-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯向干燥的圆底烧瓶中加入22g1-叔丁氧羰基哌嗪，35g碳酸钾和100mL二甲基甲酰胺，混匀后加入21g2，2，2-三氯-1-(1-甲基-1H-2-吡咯基)乙酮，加热至70℃搅拌10小时。反应完毕后减压蒸去二甲基甲酰胺，将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解，然后用200mL氯化铵水溶液洗涤两次，减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物，HPLC纯度98％，产率85％。实施例44-(1-甲基-1H-吡咯基-2-羰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯向干燥的圆底烧瓶中加入220g1-叔丁氧羰基哌嗪，35g碳酸钾和100mL二甲基甲酰胺，混匀后加入19g2，2，2-三氯-1-(1-甲基-1H-2-吡咯基)乙酮，加热至70℃搅拌10小时。反应完毕后减压蒸去二甲基甲酰胺，将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解，然后用2000mL氯化铵水溶液洗涤两次，减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物，HPLC纯度98％，产率82％。实施例5(4-乙基-1-哌嗪基)(苯基)甲酮向干燥的圆底烧瓶中加入24g1-乙基哌嗪盐酸盐，24g碳酸钾和100mL二甲基甲酰胺，混匀后加入23g2，2，2-三氯-1-苯基乙酮，加热至100℃搅拌10小时。反应完毕后减压蒸去二甲基甲酰胺，将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解，然后用200mL氯化铵水溶液洗涤两次，减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物，HPLC纯度98％，产率95％。实施例6(4-苄基-1-哌嗪基)(苯基)甲酮向干燥的圆底烧瓶中加入30g1-苄基哌嗪盐酸盐，30mL二乙基异丙基胺和300mL乙腈，混匀后加入20g2，2，2-三氯-1-苯基乙酮，搅拌下加热回流16小时。反应完毕后减压蒸去乙腈，将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解，然后用200mL氯化铵水溶液洗涤两次，减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物，HPLC纯度98％，产率93％。实施例7(4-苄基-1-哌嗪基)(苯基)甲酮向干燥的圆底烧瓶中加入90g1-苄基哌嗪，300mL乙腈，混匀后加入22g2，2，2-三氯-1-苯基乙酮，搅拌下加热回流16小时。反应完毕后减压蒸去乙腈，将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解，然后用1000mL氯化铵水溶液洗涤两次，减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物，HPLC纯度98％，产率82％。实施例84-苯甲酰基哌嗪-1-甲酸叔丁酯向干燥的圆底烧瓶中加入20g1-叔丁氧羰基哌嗪，35g碳酸钠和100mL二甲基甲酰胺，混匀后加入20g2，2，2-三氯-1-苯基乙酮，加热至70℃搅拌10小时。反应完毕后减压蒸去二甲基甲酰胺，将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解，然后用200mL氯化铵水溶液洗涤两次，减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物，HPLC纯度98％，产率90％。实施例94-(4-甲基苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯向干燥的圆底烧瓶中加入22g1-叔丁氧羰基哌嗪，35g碳酸钠和100mL四氢呋喃，搅拌下加入20g2，2，2-三氯-1-p-甲苯乙酮，加热至70℃搅拌10小时。反应完毕后减压蒸去四氢呋喃，将剩余物用200mL乙酸乙酯溶解，然后用200mL氯化铵水溶液洗涤两次，减压蒸去乙酸乙酯得到目标产物，HPLC纯度98％，产率75％。