本领域属于恩杂鲁胺中间体化合物的研究，具体涉及恩杂鲁胺中的中间体化合物及其制备方法。
背景技术：
恩杂鲁胺是由Medivation公司和Astellas公司合作开发的雄激素受体信号抑制类抗前列腺癌药物，用于治疗先前已接受过多西紫杉醇处理的转移性去势抵抗性前列腺癌。
现有的恩杂鲁胺的制备方法主要是以N-甲基-4-溴-2-氟-苯甲酰胺为原料，经酰胺化、偶联、甲基化和环合反应得到恩杂鲁胺。但是在对恩杂鲁胺有关物质的质量研究中发现，通过下述合成方法制备得到的恩杂鲁胺成品中有两种结构未知的中间体始终存在。
我们知道，药品的纯度对于药效、毒/副作用有着至关重要的作用，残留在药品中无法去掉的中间体需要进行必要的药理/毒理研究， 同时必须将其控制在必要的限度内。因此，要对恩杂鲁胺进行质量研究，对其中间体进行化学结构确证是必不可少的步骤。
因此，亟待确证残留在恩杂鲁胺中尚未发现的中间体，并找到高效、易行的制备方法，便于对恩杂鲁胺开展更为深入的研究。
技术实现要素：
针对现有技术的缺点，本发明的一个目的在于提供一种化合物，该化合物为在合成恩杂鲁胺过程中产生的中间体化合物(以下称为化合物A)。
该化合物的结构式为：
其中，R为环烷基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中苯基或萘基独立地被下列基团单取代或多取代：C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基；优选的，所述芳基为苯基，独立地被C1-C6卤烷基、氰基单取代或多取代。
优选的，所述R为苯基，独立地被C1-C6卤烷基、氰基单取代或多取代。
优选的，所述化合物A的化学式为C17H8N4SF6。应当理解，本发明所述的化合物C17H8N4SF6仅仅是针对在合成恩杂鲁胺过程中所产生的物质，并非是对所有具有C17H8N4SF6化学式物质的概括。
所述化合物A的化学结构式如式I所示：
(I)
特别的，所述化合物A具有下述结构式：
式II。
本发明的另一个目的在于提供所述化合物A的制备方法，该方法包括步骤如下：
将原料溶解于有机溶剂与水的混合溶液中，充分搅拌反应，过滤、干燥得化合物A；
所述原料的化学结构如下：
其中，R为环烷基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中苯基或萘基独立地被下列基团单取代或多取代：C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基，优选的，所述芳基为苯基，独立地被C1-C6卤烷基、氰基单取代或多取代；
更优选的，所述原料的化学结构如下：
特别的，所述原料为4-氰基-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯，其结构式为：
进一步的，所述原料与混合溶液的重量/体积比为1：0.8～1：5(g/mL)，更优选的，原料与混合溶液的重量/体积比为1：1.2～1：3(g/mL)。
进一步的，有机溶剂与水的体积比例为1:0.5～1:3(mL/mL)，更优选的，有机溶剂与水的体积比例为1:0.8～1:1.5(mL/mL)。
进一步的，所述有机溶剂对原料具有良好的溶解性，其中所述有机溶剂为部分或全部与水混溶；
进一步的，所述有机溶剂为醛类、酮类、醚类、酯类、砜类、烷烃类、芳香类，优选丙酮、乙醚、四氢呋喃、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺、二氯甲烷、1、2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、甲苯中的至少一种，更优选丙酮、四氢呋喃、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯中的至少一种。
从本发明的实施例可以看出，利用能至少与水部分互溶的不同种类的有机溶剂均可以实现非常优秀的收率和纯度。因此，本领域人员应当理解，利用任何对所述原料有良好溶解性且能与水至少部分互溶的有机溶剂均可实现本发明的效果，只是丙酮、四氢呋喃、乙醇、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙酸乙酯为实验和生产中常用的溶剂而已。
其中，充分搅拌反应时，温度为-10℃～80℃，优选的，温度为18℃～60℃，更优选的，搅拌时，于室温搅拌或于室温回流搅拌。
其中，搅拌反应时间为1～12小时，优选为3～8小时。
值得指出的是，搅拌反应时间对于反应的进行并无特别影响，反应时间长短仅对产品的收率构成影响，同时反应时间的长短也与反应原料投料量有关，因此原则上搅拌反应时间为经对反应监控，反应完全后的所需的时间。
利用上述优选工艺时，本发明可有优秀的收率和纯度。如本发明的一个实施例所示，制备本发明化合物时，纯度可达99.78％，收率最高可达95.31％，这对于充分研究该化合物对给药受体的影响十分有利。
本发明创造性的发现了使用现有方法制备得到的恩杂鲁胺产品后，残留在恩杂鲁胺中的化合物A，并且对化合物A进行了结构确证，同时发明了一种制备所述化合物A的方法，该方法工艺步骤十分简单，成本低廉，适合大规模生产，并可用于恩杂鲁胺临床使用的深入研究。
本发明的另一个目的在于提供另一种化合物，该化合物为在合成恩杂鲁胺过程中产生的中间体化合物(以下称为化合物B)。
其特征在于，所述化合物B，其结构式为：
其中，R1为C1-C10烷基；
其中，R为环烷基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中苯基或萘基独立地被下列基团单取代或多取代：C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基；优选的，所述芳 基为苯基，独立地被C1-C6卤烷基、氰基单取代或多取代。
优选的，所述化合物结构式如下：
其中，R1为C1-C5烷基
更优选的，所述化合物结构式为式(a)、式(b)、式(c)、式(d)、式(e)中的一种：
本发明的另一个目的在于提供所述化合物B的制备方法，该方法包括步骤如下：
将原料溶解于有机溶剂溶液中，搅拌反应，过滤、干燥得化合物B；
所述原料的化学结构如下：
其中，R为环烷基或芳基，所述芳基包括但不限于苯基或萘基，其中苯基或萘基独立地被下列基团单取代或多取代：C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基，优选的，所述芳基为苯基，独立地被C1-C6卤烷基、氰基单取代或多取代；更优选的，所述原料的化学结构如下：
特别的，其中所述原料为4-氰基-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯，其结构式为：
其中，所述有机溶剂为醇类溶剂，进一步的，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的至少一种。更优选的，所述醇类溶剂为乙醇、甲醇中的至少一种。
从本发明的实施例可知，利用不同的醇类溶剂均可以获得非常优秀的收率和纯度。因此，本领域人员应当理解，所有醇类溶剂均适用于本发明上述化合物的合成，只是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇为实验和生产中常用的醇类溶剂而已。
进一步的，所述原料与醇类的重量/体积比为1：0.8～1：10(g/mL)，优选的，所述原料与醇类的重量/体积比为1：2～1：5(g/mL)；
其中，充分搅拌反应时，温度为-10℃～80℃，优选的，温度为 18℃～80℃，更优选的，搅拌时，于室温搅拌或于室温回流搅拌。
其中，搅拌反应时间为1～12小时，优选为3～8小时。
值得指出的是，搅拌反应时间对于反应的进行并无特别影响，反应时间长短仅对产品的收率构成影响，同时反应时间的长短也与反应原料投料量有关，因此原则上搅拌反应时间为经对反应监控，反应完全后的所需的时间。
利用上述优选工艺时，本发明可有优秀的收率和纯度。如本发明的一个实施例所示，制备本发明化合物时，纯度可达99.57％，收率可达91.50％，这对于充分研究该化合物对给药受体的影响十分有利。
本发明通过上述恩杂鲁胺杂质生成的可能性研究，创造性合成了化合物A和化合物B，并且发明了制备上述化合物的工艺，该工艺步骤十分简单，成本低廉，适合大规模生产并用于恩杂鲁胺临床使用的深入研究。
本发明的有益效果：
1、恩杂鲁胺具有重大药用价值，然而现有技术对其有关物质的研究并不是十分深入，本发明经过大量摸索实验，发现并制备了在合成恩杂鲁胺过程中，残留在成品中的化合物，并对其化学结构进行了确证，为对恩杂鲁胺的进一步研究奠定了重要的基础；
2、本发明在合成恩杂鲁胺杂质时，制备工艺简单、成本低、收率和纯度均十分优秀。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是以 下实施例只是用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
化合物A的制备：量取3mL的丙酮、3mL纯化水，加入2g化合物4-氰基-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯，在20℃下，搅拌6h。过滤，抽滤、干燥得产物1.68g，收率93.71％,纯度：99.65％。
实施例2
化合物A的制备：量取1.5mL的二甲亚砜、1.5mL纯化水，加入2g化合物4-氰基-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯，搅拌回流4h。过滤，抽滤、干燥得产物1.69g，收率94.12％,纯度：99.69％。
实施例3
化合物A的制备：量取2mL的四氢呋喃、3mL纯化水，加入2g化合物4-氰基-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯，在25℃下，搅拌6h。抽滤、干燥得产物1.71g，收率95.31％,纯度：99.73％。
实施例4
化合物A的制备：量取1.6mL的N,N-二甲基甲酰胺、0.8mL纯化水，加入2g化合物4-氰基-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯，60℃搅拌3h。抽滤、干燥得产物1.70g，收率94.88％,纯度：99.78％。
实施例5
化合物A的制备：量取1mL的N,N-二甲基甲酰胺和1mL的N,N-二乙基甲酰胺混合溶液、2mL纯化水，加入2g化合物4-氰基-3-(三 氟甲基)苯基异硫氰酸酯，在-10℃下，搅拌8h。抽滤、干燥得产物1.71g，收率95.20％,纯度：99.67％。
实施例6
化合物A的制备：量取2mL的乙酸乙酯、4mL纯化水，加入2g化合物4-氰基-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯，在40℃下，搅拌5h。抽滤、干燥得产物1.70g，收率94.56％,纯度：99.71％。
试验例1
对实施例1所得物进行核磁检测，结果为：1HNMR(400MHz DMSO-d6)δ10.99(s,2H)，8.29(d,2H,J＝1.6Hz)，8.15(d,2H,J＝8.4Hz)，8.03(dd,2H,J1＝1.6Hz,J2＝8.4Hz)。
实施例7
化合物B-c(化合物B-c表示结构式为式(c)的化合物B，下述B-a等与此类同)的制备：称取3g化合物4-氰基-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯加入12mL乙醇中，于20℃下，搅拌6h，过滤、干燥得产物3.2g，收率90.12％,纯度：99.35％。
实施例8
化合物B-a的制备：称取3g化合物4-氰基-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯加入12mL甲醇中，于30℃下，搅拌6h，过滤、干燥得产物3.0g，收率88.76％,纯度：98.68％。
实施例9
化合物B-d的制备：称取3g化合物4-氰基-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯加入12mL异丙醇中，于25℃下，搅拌6h，过滤、干燥得产物 3.5g，收率91.20％,纯度：99.12％。
实施例10
化合物B-a的制备：称取1g化合物4-氰基-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯加入2mL甲醇中，于-10℃下，搅拌8h，过滤、干燥得产物3.1g，收率90.10％,纯度：99.57％。
实施例11
化合物B-d的制备：称取1g化合物4-氰基-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯加入10mL异丙醇中，于50℃下，搅拌4h，过滤、干燥得产物3.4g，收率89.64％,纯度：98.75％。
实施例12
化合物B-b的制备：称取1g化合物4-氰基-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯加入5mL正丁醇混合溶液中，于25℃下，搅拌6h，过滤、干燥得产物2.84g，收率90.54％,纯度：99.08％。
实施例13
化合物B-e的制备：称取1g化合物4-氰基-3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯加入5mL乙醇混合溶液中，于25℃下，搅拌6h，过滤、干燥得产物2.84g，收率87.54％,纯度：98.78％。
试验例2
对实施例7所得物进行核磁检测，结果为1HNMR(400MHz DMSO-d6)δ11.77(s,1H)，8.12(s,1H)，8.10(s,1H)，8.06(s,1H)，4.58(q,2H)，2.52(t,3H)。
对实施例8所得物进行核磁检测，结果为1HNMR(400MHz DMSO-d6) δ11.71(s,1H)，8.15(s,1H)，8.13(s,1H)，8.07(s,1H)，4.59(s,3H)。
对实施例9所得物进行核磁检测，结果为1HNMR(400MHz DMSO-d6)δ11.76(s,1H)，8.13(s,1H)，8.15(s,1H)，8.10(s,1H)，4.47(m,1H),2.51(d,6H)。
对实施例13所得物进行核磁检测，结果为1HNMR(400MHz DMSO-d6)δ11.79(s,1H)，8.16(s,1H)，8.07(s,1H)，8.03(s,1H)，4.59(q,2H)，2.54(t,3H)。