DPP-4抑制剂化合物、聚合物及其制备方法和应用与流程

技术特征：

1.一种式(I)结构所示的化合物，X-R1-R2-Y(I)

其中，

X和Y分别为含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂或者DPP-4抑制剂类似物形成的基团，或者为前述含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂或者DPP-4抑制剂类似物药学上可以接受的盐或光学异构体形成的基团；其中X和Y相同或不同；

R1和R2分别为含有1-6个天然或非天然氨基酸的肽链片段、或者为巯基羧酸化合物基团、或者为经巯基羧酸化合物修饰的含有1-6个天然或非天然氨基酸的肽链片段，其中，R1和R2相同或不同。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在所述式(I)结构式中，

X和Y分别为含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂或者DPP-4抑制剂类似物形成的仲胺或叔胺基团，或者为前述含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂或者DPP-4抑制剂类似物药学上可以接受的盐或光学异构体形成的仲胺或叔胺基团；其中X和Y相同或不同；

R1和R2分别为含有1-6个天然或非天然氨基酸的肽链片段、或者为巯基羧酸化合物基团、或者为经巯基羧酸化合物修饰的含有1-6个天然或非天然氨基酸的肽链片段，其中，R1和R2相同，R1和R2之间形成CO-NH、S-S或CO-S键，优选为S-S键。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂或者DPP-4抑制剂类似物选自西格列汀及其类似物、阿格列汀及其类似物、利格列汀及其类似物、沙格列汀及其类似物、维格列汀及其类似物、曲格列汀及其类似物、奥格列汀及其类似物或美格列汀及其类似物。

4.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，在所述式(I)结构式中，

X和Y分别为选自西格列汀、阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、维格列汀、曲格列汀、奥格列汀或美格列汀的仲胺或叔胺基团；R1和R2相同，均为巯基羧酸，R1和R2之间形成S-S、CO-NH或CO-S键。

5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，所述X和Y相同，均选自西格列汀、阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、维格列汀、曲格列汀、奥格列汀或美格列汀的仲胺或叔胺基团；所述R1和R2相同，均为碳原子数为1-6的巯基羧酸基团，优选为巯基丙酸基团。

6.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，

其中，西格列汀类似物结构通式如下所示：

式(1)中，Ar为苯基或分别由卤素、碳原子数为1-6的烷基、碳原子数为1-6的烷氧基或氰基取代的苯基；X为N原子和-CR²；R¹和R²各自独立地选自以下基团中的一种：H，氰基，未取代或分别由1-5个卤素、氰基、羟基或羧基取代的碳原子数为1-10的烷基、苯基、五元或六元杂环；所述Ar优选为卤素取代苯基，还优选为氟或氯或溴取代苯基，更优选为三个卤素取代苯基，进一步优选为三个氟原子或氯取代苯基；所述R¹优选为1-3个卤素取代烷基，更优选为三个卤素取代甲基；其中，所述西格列汀类似物不包括西格列汀自身；

其中阿格列汀类似物的结构通式如下所示：

式(2)中，M为氮原子或-CR⁴，而R²，R³和R⁴各自独立的选自以下基团中的一种：非取代或者分别由氨基、氰基、羧酸取代的碳原子数为1-10的直链或支链烷基、碳原子数为3-12的环状烷基、碳原子数为3-12的含杂原子环状烷基或碳原子数为1-10的芳环烷基中的一种；其中，R³优选为氨基取代 的碳原子数为3-12的含杂原子环烷基，所述杂原子选自氮或氧或硫，更优选为氨基取代的碳原子数为3-12的含氮原子环烷基，进一步更优选为氨基取代的氮杂环己基；其中L选自1-3个N原子、C原子、O原子或S原子的桥链，优选为C原子、S原子的桥链；X选自以下基团中的一种：非取代或者分别由氨基、氰基、羧酸取代的碳原子数为1-10的直链烷基，碳原子数为3-12的环状烷基，碳原子数为1-10的芳环烷基，优选为氨基、氰基取代的碳原子数为6-10的芳环烷基；其中，所述阿格列汀类似物不包括阿格列汀自身；

其中利格列汀的类似物结构通式如下所示：

式(3)中，R¹为萘基或分别由甲基、甲氧基、硝基或甲基氨基取代的萘基；2-苯乙烯基；连苯基；环己基羰基；苯并噻吩基或喹啉基；R¹优选为萘基或分别由甲基、甲氧基取代的萘基；R²为甲基、异丙基、2-丙烯基、苯基、氰甲基或甲氧基羰基甲基，优选为甲基、苯基、氰甲基；R³为2-氰基苯基、2,6-二氰基苯基、2-甲基-2-丙烯基、2-氯-2-丙烯基、3-溴-2丙烯基、2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丙烯基、2-丁炔基、1-环五亚乙基六胺甲基或2-呋喃甲基，优选为2-丁炔基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基，更优选为2-丁炔基；其中，所述利格列汀类似物不包括利格列汀自身；

其中沙格列汀的类似物结构通式如下所示：

式(4)中，x为1、y为0或者x为0、y为1，n为0或1，X为H或氰基，R¹，R²，R³和R⁴各自独立地选自以下基团中的一种：H，非取代或者分别由卤素、直链或支链烷基、硝基、氰基、氨基或羟基取代的直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、三环烷基、羟烷基、芳烷基、杂环芳基，优选为直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、三环烷基、羟烷基、芳烷基、杂环芳基，更优选为直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基；其中，所述沙格列汀类似物不包括沙格列汀自身；

其中维格列汀的类似物结构通式如下所示：

式(5)中，R¹和R²分别独立地选自以下基团中的一种：H，氰基，非取代或者分别由卤素、硝基、氰基、氨基或羟基取代的直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、三环烷基、羟烷基、芳烷基、杂环芳基；其中，R¹优选为氰基，非取代或者分别由氰基、羟基取代的直链或支链烷基、环烷基、芳烷基，R²优选为非取代或者分别由氰基、羟基取代的环烷基、芳烷基；其中，所述维格列汀类似物不包括维格列汀自身；

其中曲格列汀的类似物结构通式如下所示：

式(6)中，R¹和R²分别独立地选自以下基团中的一种：H，非取代或者分别由卤素、硝基、氰基、氨基或羟基取代的直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、三环烷基、羟烷基、芳烷基、杂环芳基；其中，R¹优选 为非取代或者卤素、氰基取代的环烷基、芳烷基，更优选为卤素或氰基取代的芳烷基；R²优选为直链或支链烷基，更优选为甲基、乙基、丙基；其中，所述曲格列汀类似物不包括曲格列汀自身；

其中奥格列汀的类似物结构通式如下所示：

式(7)中，R¹和R²分别独立地选自以下基团中的一种：H，非取代或者分别由卤素、硝基、氰基、氨基羟基取代的直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、三环烷基、羟烷基、芳烷基、杂环芳基；其中，R¹优选为非取代或者卤素、氰基取代的环烷基、芳烷基，更优选为1-3个卤素取代的芳烷基；R²优选为非取代或者分别由氰基、羟基取代的环烷基、芳烷基；其中，所述奥格列汀类似物不包括奥格列汀自身；

其中美格列汀的类似物结构通式如下所示：

式(8)中，R¹、R²和R³分别独立地选自以下基团中的一种：H，氰基，非取代或者分别由卤素、硝基、氰基、氨基或羟基取代的直链或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、二环烷基、三环烷基、羟烷基、芳烷基、杂环芳基；其中R¹优选为氰基，非取代或者分别由氰基、卤素取代的环烷基、芳烷基，R²优选为卤素或氰基取代的芳烷基，R³优选为杂环烷基或卤素取代的杂环芳基，更优选为卤素取代的杂环芳基；其中，所述美格列汀类似物不包括美格列汀自身。

7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物，其特征在于，所述含有巯基羧酸化合物为碳原子数为1-8的巯基羧酸、优选为巯基丙酸、巯基乙酸或者巯基丁酸，更优选为3-巯基丙酸；所述经巯基羧酸化合物修饰的含有1-6个天然或非天然氨基酸的肽链片段为经碳原子数为1-8的巯基羧酸修饰的含有1-6个天然或非天然氨基酸的肽链片段，优选为巯代丙酰甘氨酸、巯代乙酰甘氨酸或者巯代丁酰甘氨酸，更优选为3-巯基丙酰甘氨酸。

8.根据权利要求1、3或6所述的化合物，其特征在于，

X和R1之间形成了选自C-N、C-O、C＝N、C-C、C＝C、C-S、S-S、CO-NH、CO-S键中的一种化学键，优选为CO-NH、CO-S或S-S；

Y和R2之间形成了选自C-N、C-O、C＝N、C-C、C＝C、C-S、S-S、CO-NH、CO-S键中的一种化学键，优选为CO-NH、CO-S或S-S；

R1和R2之间形成了选自C-N、C-O、C＝N、C-C、C＝C、C-S、S-S、CO-NH、CO-S键中的一种化学键，优选为CO-NH、CO-S或S-S。

9.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，X和R1之间形成C-N、C-O、C-S或S-S键；Y和R2之间形成C-N、C-O、C-S或S-S键；R1和R2之间形成CO-NH、CO-S键或S-S键。

10.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，X和R1之间形成C＝N、C＝C或CO-NH键；Y和R2之间形成C＝N、C＝C或CO-NH键；R1和R2之间形成CO-NH、CO-S键或S-S键。

11.根据权利要求8所述的化合物，其特征在于，X和R1之间形成CO-NH键；Y和R2之间形成CO-NH键；R1和R2之间形成S-S、CO-S键或CO-NH键。

12.一种聚合物，其特征在于，采用权利要求1-11任一项所述的化合物作为重复结构单元，其通式表示为[X-R1-R2-Y]_n，其中n是2～10的整数。

13.根据权利要求12所述的聚合物，其特征在于，所述重复结构单元之间采用选自C-N、C-O、C＝N、C-C、C＝C、C-S、S-S、CO-NH、CO-S中的一种化学键，优选为CO-NH、CO-S或S-S键。

14.权利要求1-11任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

将含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂、或者含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂类似物、或者含有氨基或亚氨基的DPP-4抑制剂药学上可接受的盐或光学异构体分别与含有1-6个天然或非天然氨基酸的肽链片段、或者巯基羧酸化合物、或者经巯基羧酸化合物修饰的含有1-6个天然或非天然氨基酸的肽链片段混合，在偶联剂的作用下进行反应。

15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述偶联剂选自1,3-二环己基碳二亚胺、N，N’-二异丙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基羰基二胺甲碘、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啡啉、1-羟基苯并三唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、5-降冰片烯-2,3-二羰基-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸酯、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷中的一种或几种以上。

16.一种药物组合物，其特征在于，该药物组合物包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1-11所述的化合物或者权利要求12-13所述的聚合物作为活性成分；和一种或多种药用载体物质和/或稀释剂。

17.权利要求1-11任一项所述的化合物或者权利要求12-13任一项所述的聚合物或者权利要求16所述的药物组合物在制备治疗和/或预防糖尿病、减肥或其他与DPP-4相关疾病的药物方面的用途。

18.权利要求1-11任一项所述的化合物或者权利要求12-13任一项所述的聚合物或者权利要求16所述的药物组合物用于治疗和/或预防糖尿病、减肥或其他与DPP-4相关的疾病。