一种制备氮杂七元环衍生物的方法与流程

本发明涉及一种制备氮杂七元环衍生物的方法。具体方法是由简单制备得到的氮杂丙烯啶与二炔发生[2+2+3]环加成反应制备多取代氮杂七元环衍生物。

背景技术：

氮杂七元环化合物及其衍生物是重要的杂环化合物之一，此类化合物广泛存在于许多天然产物和药物中，具有非常重要的生物活性和药物活性。(文献1：a)C.R.Ganellin,D.J.Triggle,Dictionary of Pharmacological Agents,Chapman&Hall/CRC,London,1996；b)D.O'Hagan,Nat.Prod.Rep.1997,14,637–651；c)J.A.Builla,J.Vaguero,J.Barluenga,Modern Heterocyclic Chemistry,Wiley-VCH,Weinheim,2011,pp.1865.)目前已有很多经典的合成方法，包括Heck反应、自由基反应、闭环复分解反应、氮转移扩环反应和Cope重排反应等。其中环加成反应是合成氮杂七元环衍生物最有效的方法。(文献2：a)C.S.Jeffrey,K.L.Barnes,J.A.Eickhoff,C.R.Carson,J.Am.Chem.Soc.2011,133,7688；b)H.Shang,Y.Wang,Y.Tian,J.Feng,Y.Tang,Angew.Chem.2014,126,5768；Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,5662；c)J.Feng,T.Lin,H.Wu,J.Zhang,J.Am.Chem.Soc.2015,137,3787；d)M.Zhou,R.Song,J.Li,Angew.Chem.2014,126,4280；Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,4196.)本专利则是通过二炔与氮杂丙烯啶在金属钌催化下，发生[2+2+3]环加成反应来制备氮杂七元环衍生物，反应中涉及到1,5-H迁移。该方法原料廉价易得，操作简便，条件温和。

技术实现要素：

本发明涉及一种制备氮杂七元环衍生物的方法。

由2H-氮杂丙烯啶制备氮杂七元环衍生物

式1.一种多取代氮杂七元环衍生物的合成步骤

反应方程式见图式2,于10ml Schlenk反应管中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换三次后，加入0.02mmol催化剂和2ml溶剂，然后加入0.2mmol二炔1和0.3mmol氮杂丙烯啶2,20℃-60℃下反应12h-24h。反应结束后旋蒸掉溶剂后，二氯甲烷溶解后进行硅胶柱层析，得到多取代氮杂七元环衍生物3。本发明有以下优点：

1.反应物2H-氮杂丙烯啶2由廉价易得的原料苯乙烯经过简单加成、取代、消除和回流反应步骤得到。

2.生成的多取代氮杂七元环衍生物3的反应操作简单；反应条件温和。

附图说明

图1为实施例1产物谱图之一；

图2为实施例1产物谱图之二；

图3为实施例1产物谱图之三；

图4为实施例2产物谱图之一；

图5为实施例2产物谱图之二；

图6为实施例2产物谱图之三；

具体实施方式

实施例1

于10ml Schlenk反应管中进行反应，反应管抽真空后通氩气置换三次后，加入10mol％(7.6mg)的Cp*Ru(COD)Cl(相对于底物二炔用量的10％)和2ml的溶剂1,2-二氯乙烷，搅拌5min；然后加入0.2mmol(49.4mg)的NTs二炔1a和0.3mmol(57.9mg)的氮杂丙烯啶2a，室温条件下搅拌反应20小时。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂后，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙酯＝10:1(体积比)的洗脱剂冲洗柱子，得到66.9mg的白色固体多取代氮杂七元环衍生物3a，分离收率为76％。

3a的表征数据如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(m,2H),7.82(d,J＝7.4Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.38(m,6H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),6.34(s,1H),4.31(s,4H),3.00(s,2H),2.34(s,3H).(谱图见附图1)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ150.7,143.7,142.4,139.6,136.9,134.2,132.9,130.4,129.9,128.8,128.62,128.59,128.5,127.4,126.3,119.2,105.8,56.0,55.4,31.9,21.6.(谱图见附图2)

HRMS Caled for C₂₇H₂₅N₂O₂S[M+H]⁺441.1631,found 441.1637.(见附图3)

实例2

于10ml Schlenk反应管中进行反应，反应管抽真空后通氩气置换三次后，加入10mol％(7.6mg)的Cp*Ru(COD)Cl(相对于底物二炔用量的10％)和2ml的溶剂1,2-二氯乙烷，搅拌5min；然后加入0.2mmol(49.4mg)的NTs二炔1a和0.3mmol(62.1mg)的氮杂丙烯啶2b，室温条件下搅拌反应20小时。反 应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂后，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙酯＝10:1(体积比)的洗脱剂冲洗柱子，得到78.2mg的白色固体多取代氮杂七元环衍生物3b，分离收率为86％。

3b的表征数如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.77–7.63(m,4H),7.38–7.26(m,6H),7.24–7.15(m,3H),6.33(s,1H),4.39(s,2H),4.21(s,2H),2.92(s,2H),2.42(s,3H),2.18(s,3H)；(谱图见附图4)

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ150.5,144.4,143.7,139.5,138.3,137.6,134.0,132.4,131.2,129.9,129.4,128.7,128.6,128.4,127.6,126.4,125.9,118.2,105.2,56.4,55.6,36.6,21.6,20.9；(谱图见附图5)

HRMS Caled for C₂₈H₂₇N₂O₂S[M+H]⁺455.1788,found 455.1777.(见附图6)。