本发明涉及一种抗肿瘤药物的成盐重结晶方法，更具体地说涉及盐酸厄洛替尼的成盐和结晶方法。
背景技术：
盐酸厄洛替尼（erlotinibhydrochloride）的化学名是n-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐。厄洛替尼能抑制与表皮生长因子受体（egfr）相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化，用于治疗两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。为了获得质量更高、更适合应用的盐酸厄洛替尼原料，技术人员对其制备工艺进行了改善。
1996年wo96/36347中公开了使用了溶剂氯仿和乙醚作为盐酸厄洛替尼成盐、结晶溶剂，但在该工艺条件下，产品的产率较低，难以广泛应用。wo01/34574中公开了盐酸厄洛替尼晶型a和b的制备方法，该方法中使用甲苯和乙腈的混合溶液，对盐酸厄洛替尼进行成盐和结晶。但在实际应用中该方法仍存在毒性大，溶剂使用量过大等很多难以解决的问题。在专利wo2006/114676中，则通过在反应液中直接使用三氯甲苯为溶剂的方法成盐。在这些方法中，由于使用了氯仿、甲苯或者三氯甲苯作为溶剂，导致产品中残留溶剂含量比较高，难以符合生产使用的质量标准。
由于现有技术中上述盐酸厄洛替尼的成盐制备方法主要采用的是氯仿、乙醚混合溶剂或者是甲苯、乙腈混合溶剂。基于甲苯或者氯仿的残留溶剂要求较高，且是二类溶剂，毒性较大；乙醚和乙腈对厄洛替尼的溶解度均较低，影响产品质量和收率，不适合大规模工业化生产等原因；现有技术容易发生对厄洛替尼反应杂质的包裹现象。因此，寻找一种安全性更好、收率更高的制备方法是非常有意义的。
技术实现要素：
为了解决上述问题，研究者通过对不同溶剂进行筛选，比较了不同的单一溶剂和组合溶剂，提供了一种更适合工业化生产，具有高收率、高质量和更环保经济的盐酸厄洛替尼的制备方法，其使用了低毒的有机溶媒来进行制备。其制备过程包括以下步骤：
将4-氯-6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉（1）与3-乙炔基苯胺（2）混合于反应溶剂中进行成盐反应，其中，所述的混合溶剂为正庚烷与丙酮的混合溶剂，其体积比为正庚烷：丙酮=1-30：1，优选为3-15:1，最优选为3：1。
该反应优选在25℃-80℃进行成盐反应，优选在回流状态下进行反应。中间体（1）和（2）的摩尔投料比可在0.9-2.0之间变化，优选为1.0-1.5，最优选为1.1。
本反应须在酸性条件下进行反应，反应ph值通常调节为1-5，优选为1.5-4.0，最优选为2，在此ph条件下，本反应的反应时间短，收率高。
通过本方法得到的盐酸厄洛替尼晶型同专利wo96/36347报道方法制备的产品有相似的晶型。使用本方法制得的盐酸厄洛替尼的含量在99%以上，其具有良好晶型稳定性和流动性或堆积密度性。
与现有技术相比，本发明中制备盐酸厄洛替尼的方法具有如下优点:
(1)具有更加适合实际的工业化大生产的特点。以正庚烷和丙酮为溶剂，对反应中间体的溶解度更好，不容易产生对反应中间体的包裹现象，有利于生产操作；而且使用低毒的三类溶剂正庚烷和丙酮，避免了文献等其他工艺所使用的毒性更高的溶剂如氯仿、甲苯等。
（2）具有较高的收率、质量和良好的稳定性，有利于保持制剂生产过程产品的稳定性。经试验表明，本方法制备的盐酸厄洛替尼质量稳定，未知杂质含量均在千分之一以下，可在常温条件下保存两年以上，性状不发生改变，药物含量不降低，完全符合该药物的质量标准，并可在避光、阴凉、干燥处长期贮存。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明作进一步的解释。
实施例1
在500ml三口瓶中。加入320ml的溶液（正庚烷：丙酮=3：1，体积比），再将16克4-氯-6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉（1）和6.6克3-乙炔基苯胺（2）加入反应溶液中，机械搅拌，升温到回流，搅拌反应30分钟，tlc监测（1）的反应程度，至反应完毕。停止回流，自然冷却至室温，搅拌状态下检测反应液ph值，使用盐酸调节ph值至约2.0，混悬液缓慢搅拌30分钟，过滤，冷丙酮洗固体，于60-70℃真空干燥8小时，得到盐酸厄洛替尼的粉末。
实施例2
在500ml三口瓶中。加入320ml的溶液（正庚烷：丙酮=4：1，体积比），再将16克4-氯-6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉（1）和6.6克3-乙炔基苯胺（2）加入反应溶液中，机械搅拌，升温到回流，搅拌反应30分钟，tlc监测（1）的反应程度，至反应完毕。停止回流，自然冷却至室温，搅拌状态下检测反应液ph值，使用盐酸调节ph值至约2.0，混悬液缓慢搅拌30分钟，过滤，冷丙酮洗固体，于60-70℃真空干燥8小时，得到盐酸厄洛替尼的粉末。
实施例3
在500ml三口瓶中。加入320ml的溶液（正庚烷：丙酮=3：1，体积比），再将16克4-氯-6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉（1）和7.1克3-乙炔基苯胺（2）加入反应溶液中，机械搅拌，升温到回流，搅拌反应30分钟，tlc监测（1）的反应程度，至反应完毕。停止回流，自然冷却至室温，搅拌状态下检测反应液ph值，使用盐酸调节ph值至约2.0，混悬液缓慢搅拌30分钟，过滤，冷丙酮洗固体，于60-70℃真空干燥8小时，得到盐酸厄洛替尼的粉末。
实施例4
在500ml三口瓶中。加入320ml的溶液（正庚烷：丙酮=1：1，体积比），再将16克4-氯-6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉（1）和5.7克3-乙炔基苯胺（2）加入反应溶液中，机械搅拌，升温到回流，搅拌反应30分钟，tlc监测（1）的反应程度，至反应完毕。停止回流，自然冷却至室温，搅拌状态下检测反应液ph值，使用盐酸调节ph值至约1.0，混悬液缓慢搅拌30分钟，过滤，冷丙酮洗固体，于60-70℃真空干燥8小时，得到盐酸厄洛替尼的粉末。
实施例5
在500ml三口瓶中。加入320ml的溶液（正庚烷：丙酮=30：1，体积比），再将16克4-氯-6,7-二（甲氧基乙氧基）喹唑啉（1）和13.2克3-乙炔基苯胺（2）加入反应溶液中，机械搅拌，升温到回流，搅拌反应30分钟，tlc监测（1）的反应程度，至反应完毕。停止回流，自然冷却至室温，搅拌状态下检测反应液ph值，使用盐酸调节ph值至约5.0，混悬液缓慢搅拌30分钟，过滤，冷丙酮洗固体，于60-70℃真空干燥8小时，得到盐酸厄洛替尼的粉末。
实验结果
实施例比较了不同比例的混合溶剂的实验效果以及不同投料比的实验效果，结果表明在专利描述的比例范围内，该反应都具有很好的收率。相较于已报道文献的制备方法，本发明采用的制备方法在得到高产率的盐酸厄洛替尼的同时又避免使用了毒性更高的溶剂如甲苯、氯仿等，具有很好的实用价值。
此外，根据实施例的实验过程发现，虽然在一定比例的正庚烷和丙酮都可行，但不同比例的混合溶剂之间的效果有所不同。同样，投料比不同会导致产品本身纯度及收率略有差异。因此，综合考虑各种因素，正庚烷和丙酮的比例为3：1，投料比为1.1是最佳的实施条件。