杂环磺酰胺衍生物及含有所述杂环磺酰胺衍生物的药物的制作方法

本发明涉及具有瞬时受体电位锚蛋白1(Transient Receptor Potential Ankyrin 1，TRPA1)拮抗活性的新型杂环磺酰胺化合物及含有该化合物的药物组合物、以及用于预防或治疗与TRPA1相关的疾病的药剂。

背景技术：

瞬时受体电位锚蛋白1(TRPA1)是属于瞬时受体电位(TRP)通道超家族的非选择性阳离子通道。与其他TRP通道家族同样，其具有6个跨膜结构域，形成由4个亚基组成的四聚体。TRPA1是配体依赖性离子通道，通过结合配体而发生结构变化。由此，通道打开，钙离子、钠离子等阳离子流入细胞内，对细胞的膜电位加以调节。作为TRPA1的配体，已知有刺激性的天然物质(例如，异硫氰酸烯丙酯(AITC)、肉桂醛等)、环境刺激物(例如，甲醛、丙烯醛等)、内源性物质(例如，4-羟基壬烯醛等)等(非专利文献1～3)。此外，还已知通过冷刺激、细胞内的Ca²⁺等也能使其活化(非专利文献1)。AITC、肉桂醛等许多配体与细胞质内的N末端处的半胱氨酸残基及赖氨酸残基形成共价键，使通道激活(非专利文献2)。此外，认为细胞内的Ca²⁺与N末端的EF手型结构域结合而打开通道(非专利文献4)。有报道称TRPA1在脊髓神经、迷走神经、三叉神经等感觉神经中高表达。此外还有报道称TRPA1与TRPV1、降钙素基因相关肽(CGRP)及P物质等感觉·疼痛相关标志物共表达(非专利文献5～7)。因此可认为，存在于感觉神经中的TRPA1因各种刺激而活化时，将发生通道打开·细胞膜的去极化，从神经末梢游离出神经肽(CGRP、P物质)，传导痛觉等感觉。

有报道称，实际上在疼痛模型中，通过利用基因特异性反义法进行的TRPA1基因敲减(knockdown)，由炎症及神经损伤诱发的痛觉过敏得以改善(非专利文献8)。此外，还有报道称，在TRPA1基因敲除(knockout)小鼠中，由甲醛诱发的疼痛行为会消失(非专利文献9)。基于以上内容，可认为TRPA1在痛觉传导中起着重要的作用。还有报道暗示TRPA1与偏头痛、糖尿病性神经病变相关(非专利文献10、11)，因此TRPA1被期待作为伤害性疼痛及神经性疼痛等疼痛相关疾病的治疗靶标。

此外，已知TRPA1在投射至食道、胃、大肠等消化道的传入感觉神经中显示为高表达。有报道称，对TRPA1的敲减导致胃伸展引起的痛觉反应降低(非专利文献12)，由AITC、2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱发的大肠痛觉过敏在TRPA1基因敲除小鼠中变为正常(非专利文献13)。以上内容暗示TRPA1在消化道中的感觉·痛觉传导中起着重要的作用，其被期待在对功能性胃肠病、肠易激综合征、反流性食管炎、炎症性肠病(克罗恩氏病、溃疡性大肠炎)、胰腺炎(非专利文献14)等消化系统疾病的治疗中也有效。

此外，TRPA1在对气管中侵害性物质的检测中也起着重要的作用。有报道称，在OVA模型中，TRPA1基因敲除使得气管炎症得以被抑制(非专利文献15)。因此可认为，对TRPA1的拮抗在哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病(COPD)等肺疾病中也是有用的。

作为其他与TRPA1相关的疾病，还已知有瘙痒症、包括特应性皮炎在内的变应性皮炎、烧伤等皮肤疾病(非专利文献16、17、18、19)、烧伤、骨关节炎等炎症性疾病(非专利文献20)、膀胱过动症·排尿异常·膀胱炎等膀胱疾病(非专利文献21)、抗癌剂诱发的神经障害等神经疾病(非专利文献22～24)等。因此，调节TRPA1的功能的化合物在许多产业上及治疗上有用。特别是拮抗TRPA1的化合物，作为针对人的疼痛疾病、消化系统疾病、肺疾病、皮肤疾病、炎症性疾病、膀胱疾病及神经疾病的新治疗药而备受期待。

作为TRPA1拮抗剂，下式化合物已被报道(专利文献1)。

[化学式1]

(式中，各符号的定义如专利文献1中所述)

然而，这些化合物与后述式(I)所示的本发明化合物在结构上不同。此外，虽然专利文献3也报道过TRPA1拮抗剂，但是是与后述式(I)所示的本发明化合物在结构上不同的物质。

此外，具有以下结构的化合物是已知的(专利文献2)。

[化学式2]

(式中，各符号的定义如专利文献2中所述)

然而，这些化合物是VLA-4及α4β7拮抗剂，不仅与本发明的化合物作用机理不同，而且它们在与酰胺键邻接的碳原子上含有羧酸或经羧酸取代的烷基作为取代基，与本发明的化合物在结构上也不同。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2010/141805号公报

专利文献2：美国专利第6645939号公报

专利文献3：国际公开2013/108857号公报

非专利文献

非专利文献1：Bandell M,et al.,Neuron.2004Mar25；41(6):849-57.

非专利文献2：Macpherson LJ,et al.,Nature.2007445(7127):541-5.

非专利文献3：Trevisani M,et al.,Proc Natl Acad Sci USA.2007 104(33):13519-24.

非专利文献4：Zurborg S,et al.,Nat Neurosci.2007 10(3):277-9.

非专利文献5：Nagata K,et al.,J Neurosci.2005 25(16):4052-61.

非专利文献6：Story GM,et al.,Cell.2003 112(6):819-29.

非专利文献7：Bautista DM,et al.,Proc Natl Acad Sci USA.2005 102(34):12248-52.

非专利文献8:Obata K,et al.,J Clin Invest.2005 115(9):2393-401.

非专利文献9:McNamara CR,et al.,Proc Natl Acad Sci USA.2007 104(33):13525-30.

非专利文献10：Benemei S,et al.,Br J Pharmacol.2014 171(10):2552-67.

非专利文献11：Wei H,et al.,Anesthesiology.2009 111(1):147-54.

非专利文献12：Kondo T,et al.,Digestion.2010；82(3):150-5.

非专利文献13：Cattaruzza F,et al.,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2010 298(1):G81-91.

非专利文献14：Cattaruzza F,et al.,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2013Jun 1；304(11):G1002-12.

非专利文献15：Caceres AI,et al.,Proc Natl Acad Sci USA.2009 106(22):9099-104.

非专利文献16：Xiao B,and Patapoutian A.,Nat Neurosci.2011May；14(5):540-2.

非专利文献17：Wilson SR,et al.,Nat Neurosci.2011May；14(5):595-602.

非专利文献18：Oh MH,et al.,J Immunol.2013Dec1；191(11):5371-82.

非专利文献19：Liu B,et al.,FASEB J.2013Sep；27(9):3549-63.

非专利文献20：McGaraughty S,et al.,Mol Pain.2010Mar 5；6:14.

非专利文献21：Andersson KE,et al.,BJU Int.2010Oct；106(8):1114-27.

非专利文献22：Nassini R,et al.,Pain.2011Jul；152(7):1621-31.

非专利文献23：Materazzi S,et al.,Pflugers Arch.2012Apr；463(4):561-9.

非专利文献24：Trevisan G,et al.,Cancer Res.2013May15；73(10):3120-31.

技术实现要素：

本发明的目的在于提供具有瞬时受体电位锚蛋白1(Transient Receptor Potential Ankyrin 1,TRPA1)拮抗活性的新型化合物。

本发明的目的还在于提供TRPA1拮抗剂。

本发明的目的还在于提供含有上述新型化合物的药物。

本发明的目的还在于提供可用于预防或治疗与TRPA1相关的疾病的药剂。

本申请的发明人鉴于上述实情进行了各种研究，结果发现某种特定的杂环磺酰胺化合物具有强的TRPA1拮抗活性。

本申请的发明人在开发新型的TRPA1拮抗剂之际，先是设想了在后述的通式(I)中将噻吩与磺酰胺键合而成的结构，并进一步研究了使芳香环与噻吩结构稠合而成的苯并噻吩结构。然而，对于随着噻吩结构向苯并噻吩结构的结构转变，TRPA1拮抗活性降低。另一方面，设想了呋喃与磺酰胺进行键合而成的结构，并进一步研究了使芳香环与呋喃结构稠合而成的苯并呋喃结构，令人惊讶的是，随着从呋喃结构向苯并呋喃结构的结构转变，TRPA1拮抗活性显著提高。本申请的发明人进一步还发现在具有苯并呋喃结构的类似结构的化合物组中也显示出强的TRPA1拮抗活性。本申请的发明人发现，本发明的化合物具有TRPA1拮抗活性，可用于预防和/或治疗与TRPA1相关的疾病(例如，疼痛相关疾病、消化系统疾病、肺疾病、膀胱疾病、炎症性疾病、皮肤疾病及神经疾病)，从而完成了本发明。

即，本发明如下所示。

[1]式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐，

[化学式3]

[式中，

Q表示＝O或＝S；

环A表示6元单环的芳香环或芳香杂环、或者二环性的芳香环或芳香杂环；

A₁表示-C(Ra)＝或-N＝；

A₂表示-C(Rb)＝或-N＝；

A₃表示-C(Rc)＝或-N＝；

A₄表示-C(Rd)＝或-N＝；

Ra、Rb、Rc及Rd相同或不同，表示氢、卤代基、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基或卤代C_1-6烷氧基；

其中，A₁～A₄中的至少2个不是-N＝；

R₁表示氢或可以具有取代基的C_1-6烷基；

R₂表示氢、可以具有取代基的C_1-6烷基或可以具有取代基的C_2-6链烯基；

R₃表示氢或C_1-6烷基；

R₄表示氢或C_1-6烷基；

R₅表示氢或C_1-6烷基；

R₁和R₂可一同形成可以具有取代基的含氮环；

R₄和R₅可一同形成环烷烃；

X表示：

氢、

-Cy、

-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy、

-C(R_x1)＝C(R_x2)-Cy、

-O-Cy、

-O-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-O-Cy、

-S(O)n-Cy、

-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy、

-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-N(R_x6)-Cy、

-O-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-O-Cy、

-C(O)-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-C(O)-Cy、

-S(O)m-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-S(O)m-Cy、

-O-S(O)m-Cy、或

-S(O)m-O-Cy；

n表示0～2的整数；

m表示1或2；

Cy表示可以具有取代基的饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)；

R_x1、R_x2、R_x3、R_x4、R_x5及R_x6相同或不同，表示氢、可以具有取代基的C_1-6烷基或可以具有取代基的C_1-6烷氧基羰基；

R₆表示可以具有取代基的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、卤代基、羟基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、氨基、经可以具有取代基的C_1-6烷基单取代或二取代的氨基、氰基、C_1-6烷基硫基、羧基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、经可以具有取代基的C_1-6烷基单取代或二取代的氨基甲酰基、或者经可以具有取代基的酰基取代的氨基；

在存在多个R₆的情况下，所述R₆可以相同或不同；

k表示0～3的整数]，

其中，所述式(I)表示的化合物不包括以下化合物：

[化学式4]

[2]根据上述[1]所述的化合物或其药学上允许的盐,

式(I)中,

Q为＝O；

R₁为氢或C_1-6烷基；

R₄为氢或C_1-6烷基；

R₅为氢或C_1-6烷基；

其中，R₄和R₅不一同形成环烷烃；

X为：

氢、

-Cy、

-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy、

-C(R_x1)＝C(R_x2)-Cy、

-O-Cy、

-O-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-O-Cy、

-S(O)n-Cy、

-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy、

-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-N(R_x6)-Cy、

-O-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-O-Cy、

-C(O)-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-C(O)-Cy、

-S(O)m-N(R_x5)-Cy、或

-N(R_x5)-S(O)m-Cy。

[3]根据上述[1]所述的化合物或其药学上允许的盐,其如下述式(II)所示，

[化学式5]

[式(II)中，

[化学式6]

表示单键或双键；

Y表示-CR_y1R_y2-或-CR_y3＝；

Z表示键、-O-、-CR_z1R_z2-或-CR_z3＝；

W表示键或-CR_w1R_w2-；

R_y1、R_y2、R_y3、R_z1、R_z2、R_z3、R_w1以及R_w2相同或不同，表示氢、卤代基、羟基或可以具有取代基的C_1-6烷基；

除此之外的符号的定义如上述[1]中所述]。

[4]根据上述[3]所述的化合物或其药学上允许的盐，

式(II)中，

Q为＝O；

R₄为氢或C_1-6烷基；

R₅为氢或C_1-6烷基；

其中，R₄和R₅不一同形成环烷烃；

X为：

氢、

-Cy、

-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy、

-C(R_x1)＝C(R_x2)-Cy、

-O-Cy、

-O-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-O-Cy、

-S(O)n-Cy、

-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy、

-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-N(R_x6)-Cy、

-O-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-O-Cy、

-C(O)-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-C(O)-Cy、

-S(O)m-N(R_x5)-Cy、或

-N(R_x5)-S(O)m-Cy。

[5]根据上述[2]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R₁为氢，R₂为C_1-6烷基，R₃为氢。

[6]根据上述[4]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Y为-CH₂-，Z为-CH₂-，W为键，R₃为氢。

[7]根据上述[4]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Y为-CH₂-，Z为键，W为键，R₃为氢。

[8]根据上述[2]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

部分结构(a)

[化学式7]

为下图中的任一基团，

[化学式8]

[式中，R₁表示氢或可以具有取代基的C_1-6烷基]。

[9]根据上述[8]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R₁为氢。

[10]根据上述[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R₄及R₅为氢。

[11]根据上述[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，环A为6元单环性的芳香环或芳香杂环。

[12]根据上述[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，环A为苯、吡啶或嘧啶。

[13]根据上述[1]、[2]、[4]、[8]或[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，包含环A的部分结构(b)

[化学式9]

为下图中的任一基团，

[化学式10]

[14]根据上述[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，k为0～2的整数，R₆为C_1-6烷基、环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、卤代基、羟基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷氧基羰基或者经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基。

[15]根据上述[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，k为0。

[16]根据上述[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，包含环A的部分结构(b)

[化学式11]

为下图中的任一基团，

[化学式12]

k为0或1，R₆为环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、卤代基、C_1-6烷氧基羰基、氨基、经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基、或者羟基。

[17]根据上述[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，包含环A的部分结构(b)

[化学式13]

为下图中的任一基团，

[化学式14]

[18]根据上述[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，包含环A的部分结构(b)

[化学式15]

为下图中的基团，

[化学式16]

R₆为环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、氨基、或者经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基。

[19]根据上述[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A₁为-C(Ra)＝，A₂为-C(Rb)＝，A₃为-C(Rc)＝，A₄为-C(Rd)＝。

[20]根据上述[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A₁为-C(Ra)＝，A₂为-C(Rb)＝，A₃为-C(Rc)＝，A₄为-C(Rd)＝；

Ra、Rb、Rc及Rd全部为氢，或者它们中的任意一个为卤代基。

[21]根据上述[1]、[2]、[4]、[8]或[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，部分结构(c)

[化学式17]

为下图中的任一基团，

[化学式18]

[22]根据上述[1]、[2]、[4]、[8]或[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X为氢、-Cy、-O-Cy或-O-CH₂-Cy。

[23]根据上述[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X为-Cy。

[24]根据上述[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Cy为可以具有取代基的苯、可以具有取代基的吡啶、可以具有取代基的嘧啶、可以具有取代基的哒嗪、或者可以具有取代基的吡嗪。

[25]根据上述[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Cy为如下图所示的任一基团，

[化学式19]

[26]根据上述[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X为-Cy；

Cy为可以具有取代基的苯、可以具有取代基的吡啶、可以具有取代基的嘧啶、可以具有取代基的哒嗪、或者可以具有取代基的吡嗪。

[27]根据上述[1]、[2]、[4]、[8]或[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

X为-Cy；

Cy为如下图所示的任一基团，

[化学式20]

[28]根据上述[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

R₄及R₅为氢；

包含环A的部分结构(b)

[化学式21]

为下图中的任一基团，

[化学式22]

X为-Cy；

Cy为如下图所示的任一基团，

[化学式23]

[29]根据上述[1]、[2]、[4]、[8]或[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

R₄及R₅为氢；

包含环A的部分结构(b)

[化学式24]

为下图中的任一基团，

[化学式25]

X为-Cy；

Cy为如下图所示的任一基团，

[化学式26]

部分结构(c)

[化学式27]

为下图中的任一基团，

[化学式28]

[30]根据上述[1]、[2]、[4]、[8]或[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，

R₄及R₅为氢；

包含环A的部分结构(b)

[化学式29]

为下图中的基团，

[化学式30]

R₆为环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、氨基、或者经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基；

X为-Cy；

Cy为如下图所示的任一基团，

[化学式31]

部分结构(c)

[化学式32]

为下图中的任一基团，

[化学式33]

[31]根据上述[2]所述的化合物或其药学上允许的盐，其如下述结构式中的任一所示，

[化学式34]

[化学式35]

[化学式36]

[化学式37]

[32]根据上述[1]～[31]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其为TRPA1拮抗剂。

[33]药物，其含有上述[1]～[31]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分。

[34]根据上述[33]所述的药物，其用于预防和/或治疗与TRPA1相关的疾病。

[35]根据上述[34]所述的药物，其中，与TRPA1相关的疾病为选自由慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性神经病变、骨关节炎、哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、肠易激综合征、炎症性肠病、胰腺炎、抗癌剂诱发的神经障碍、瘙痒症及变应性皮炎组成的组中的疾病。

[36]根据上述[34]所述的药物，其中，与TRPA1相关的疾病为选自由慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、炎症性肠病、抗癌剂诱发的神经障碍及瘙痒症组成的组中的疾病。

[37]预防和/或治疗与TRPA1相关的疾病的方法，所述方法包括向需要的对象施用有效量的上述[1]～[31]中任一项所述的化合物。

[38]根据上述[37]所述的方法，其中，与TRPA1相关的疾病为选自慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性神经病变、骨关节炎、哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、肠易激综合征、炎症性肠病、胰腺炎、抗癌剂诱发的神经障碍、瘙痒症及变应性皮炎中的疾病。

[39]根据上述[37]所述的方法，其中，与TRPA1相关的疾病为选自慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、炎症性肠病、抗癌剂诱发的神经障碍及瘙痒症中的疾病。

[40]根据上述[1]～[31]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其用于预防和/或治疗与TRPA1相关的疾病。

[41]根据上述[40]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，与TRPA1相关的疾病为选自慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性神经病变、骨关节炎、哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、肠易激综合征、炎症性肠病、胰腺炎、抗癌剂诱发的神经障碍、瘙痒症及变应性皮炎中的疾病。

[42]根据上述[40]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，与TRPA1相关的疾病为选自慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、炎症性肠病、抗癌剂诱发的神经障碍及瘙痒症中的疾病。

作为化合物(I)的另一方式，可以举出下述(I’)表示的化合物或其药学上允许的盐，

[化学式38]

[式中，

环A表示6元单环的芳香环或芳香杂环、或者二环性的芳香环或芳香杂环；

A₁表示-C(Ra)＝或-N＝；

A₂表示-C(Rb)＝或-N＝；

A₃表示-C(Rc)＝或-N＝；

A₄表示-C(Rd)＝或-N＝；

Ra、Rb、Rc及Rd相同或不同，表示氢、卤代基、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基或卤代C_1-6烷氧基；

其中，A₁～A₄中的至少2个不是-N＝；

R₁表示氢或可以具有取代基的C_1-6烷基；

R₂表示氢、可以具有取代基的C_1-6烷基或可以具有取代基的C_2-6链烯基；

R₃表示氢或C_1-6烷基；

R₄表示氢或C_1-6烷基；

R₅表示氢或C_1-6烷基；

R₁和R₂可一同形成可以具有取代基的含氮环；

X表示：

氢、

-Cy、

-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy、

-C(R_x1)＝C(R_x2)-Cy、

-O-Cy、

-O-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-O-Cy、

-S(O)n-Cy、

-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy、

-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-N(R_x6)-Cy、

-O-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-O-Cy、

-C(O)-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-C(O)-Cy、

-S(O)m-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-S(O)m-Cy、

-O-S(O)m-Cy、或

-S(O)m-O-Cy；

n表示0～2的整数；

m表示1或2；

Cy表示可以具有取代基的饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)；

R_x1、R_x2、R_x3、R_x4、R_x5及R_x6相同或不同，表示氢、可以具有取代基的C_1-6烷基或可以具有取代基的C_1-6烷氧基羰基；

R₆表示可以具有取代基的C_1-6烷基、C_2-6链烯基、环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、卤代基、羟基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、氨基、经可以具有取代基的C_1-6烷基单取代或二取代的氨基、氰基、C_1-6烷基硫基、羧基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、经可以具有取代基的C_1-6烷基单取代或二取代的氨基甲酰基、或者经可以具有取代基的酰基取代的氨基；

在存在多个R₆的情况下，所述R₆可以相同或不同；

k表示0～3的整数]

其中，所述式(I’)表示的化合物不包括以下化合物：

[化学式39]

作为化合物(II)的另一方式，可以举出下述式(II’)表示的化合物或其药学上允许的盐，

[化学式40]

[式中，

[化学式41]

表示单键或双键；

Y表示-CR_y1R_y2-或-CR_y3＝；

Z表示键、-O-、-CR_z1R_z2-或-CR_z3＝；

W表示键或-CR_w1R_w2-；

R_y1、R_y2、R_y3、R_z1、R_z2、R_z3、R_w1以及R_w2相同或不同，表示氢、卤代基、羟基或可以具有取代基的C_1-6烷基；

除此之外的符号的定义如式(I’)中所述]

作为化合物(I)的其他优选方式，可以举出后述实施例中记载的化合物或其药学上允许的盐。

更优选的是实施例1、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、25、26、27、30、31、34、35、36、37、38、41、42、43、44、47、48、49、51、53、54、56、57、65、66、67、69、70、71、77、79、80、84、86、87、88、89、90、92、93、94、95、97、98、99、100、101、102、104、106、107、108、109、110、115、116、117、119、123、124、127、128、129、130、132、133、135、136、137、138、139、140、141、142、145、148、149、150、151、153、155、156、157、158、159、160、161、164、172、173、174、175、179、181、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、205、206、207、210、212、214、215、216、221、222、223、224、225、226、229、230、231、233、235、239、240、248、252、255、258、259、262、263、264、265、267、268、269、270、271、272、273、274、275、278、279、281、285、287、288、289、290、291、293、296、297、298、299、309、310、311、312、315、318、326、327、328、329、330、332、333、336、337、338、339、341、344、348、349、357、359、360、362、364、368、369、371、372、374、375、376、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、416、417、418、419、420、421、422、423、424、426中记载的下表(表1)中的化合物或其药学上允许的盐。

[表1-1]

[表1-2]

[表1-3]

[表1-4]

[表1-5]

[表1-6]

[表1-7]

[表1-8]

[表1-9]

[表1-10]

[表1-11]

[表1-12]

[表1-13]

[表1-14]

[表1-15]

[表1-16]

[表1-17]

进一步优选的是实施例80、84、109、116、117、123、124、138、153、179、181、190、191、192、196、199、201、203、206、224、230、248、290、312、378、379、383、384、386、387、388、389、393、395、401、405，406、411、412中记载的下述结构式的化合物或其药学上允许的盐。

[化学式42]

[化学式43]

[化学式44]

[化学式45]

本发明化合物具有优异的TRPA1拮抗活性，因此，可用于预防和/或治疗与TRPA1相关的疾病(例如，疼痛相关疾病、消化系统疾病、肺疾病、膀胱疾病、炎症性疾病、皮肤疾病、及神经疾病)。

具体实施方式

本说明书中使用的术语如下定义。

所谓“TRPA1拮抗活性”，是指能够抑制TRPA1的活化、或者能够下调TRPA1的生物学活性(例如，离子向细胞内的流入)的活性。TRPA1拮抗活性可以通过测定表达TRPA1的细胞中的细胞内钙离子的流入程度来评价。

“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

“卤代基”是指氟基、氯基、溴基、碘基。

“C_1-6烷基”是指碳原子数1～6的直链或支链状烷基，具体可举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基等基团。

“C_2-6链烯基”是指碳原子数2～6的直链或支链状链烯基，具体可举出乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、丁二烯基、己三烯基、及其各异构体等基团。

“环状C_3-6烷基”是指碳原子数3～6的环状烷基，具体可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等基团。

“C_1-6烷氧基”是指碳原子数1～6的直链或支链状烷氧基，具体可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、2-己氧基等基团。

C_6-10芳基是指碳原子数6～10的芳基，具体可举出苯基、萘基等基团。

“C_1-6烷基”、“C_2-6链烯基”及“C_1-6烷氧基”可以具有取代基，作为这样的取代基，可举出以下[取代基组A]。

[取代基组A]

可举出：

(1)卤代基、

(2)羟基、

(3)氰基、

(4)硝基、

(5)羧基、

(6)链烯基(C_2-10链烯基；例如，乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、丁二烯基、己三烯基、及其各异构体)、

(7)炔基(C_2-10炔基；例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、及其各异构体)、

(8)卤代烷基(例如，单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氯甲基、氯乙基、二氯乙基、及其各异构体)、

(9)环状烷基(环中可以含有杂原子)(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基)、

(10)芳基(例如，苯基、萘基)、

(11)杂芳基(例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基(例如，1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基(例如，1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基)、

(12)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、2-己氧基)、

(13)烷基硫基(例如，甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、异戊基硫基、叔戊基硫基、新戊基硫基、2-戊基硫基、3-戊基硫基、正己基硫基、2-己基硫基)、

(14)经芳基(与上述(10)含义相同)取代的烷氧基(与上述(12)含义相同)、

(15)经芳基(与上述(10)含义相同)取代的烷基硫基(与上述(13)含义相同)、

(16)经杂芳基(与上述(11)含义相同)取代的烷氧基(与上述(12)含义相同)、

(17)经杂芳基(与上述(11)含义相同)取代的烷基硫基(与上述(13)含义相同)、

(18)环状烷基(环中可以含有杂原子)氧基(例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、氮丙啶基氧基、氮杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、吗啉基氧基)、

(19)芳基氧基(例如，芳基(与上述(10)含义相同)与氧原子键合而成的基团)、

(20)杂芳基氧基(例如，杂芳基(与上述(11)含义相同)与氧原子键合而成的基团)、

(21)卤代烷氧基(例如，卤代烷基(与上述(8)含义相同)与氧原子键合而成的基团)、

(22)卤代烷基硫基(例如，卤代烷基(与上述(8)含义相同)与硫原子键合而成的基团)、

(23)经羟基取代的烷氧基(与上述(12)含义相同)、

(24)经烷氧基(与上述(12)含义相同)取代的烷氧基(与上述(12)含义相同)、

(25)氨基、

(26)经烷基单取代或二取代的氨基、

此处，所谓“烷基”，可以举出C_1-6烷基，具体可以举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基等。作为经烷基单取代或二取代的氨基，具体可以举出：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、己基氨基等经C_1-6烷单取代的氨基；二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基等经C_1-6烷基二取代的氨基。

(27)氨基甲酰基、

(28)经烷基(与上述(26)中的“烷基”含义相同)单取代或二取代的氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基)

(29)氨基磺酰基(sulfamoyl)、

(30)经烷基(与上述(26)中的“烷基”含义相同)单取代或二取代的氨基磺酰基(例如，甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、乙基甲基氨基磺酰基)、

(31)烷酰基(例如，氢原子或烷基(与上述(26)中的“烷基”含义相同)与碳原子键合而成的羰基)、

(32)芳酰基(例如，芳基(与上述(10)含义相同)与碳原子键合而成的羰基)、

(33)烷基磺酰基氨基(例如，经烷基(与上述(26)中的“烷基”含义相同)取代的磺酰基氨基)

(34)芳基磺酰基氨基(例如，经芳基(与上述(10)含义相同)取代的磺酰基氨基)、

(35)杂芳基磺酰基氨基(例如，经杂芳基(与上述(11)含义相同)取代的磺酰基氨基)、

(36)酰基氨基(例如，经酰基取代的氨基)、

此处，“酰基”是指具有C_1-6烷基、环状C_3-6烷基或C_6-10芳基的酰基。所述C_1-6烷基、环状C_3-6烷基及C_6-10芳基可分别举出上述相应的基团。作为酰基，具体可举出：乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、苯甲酰基、萘甲酰基等、

(37)烷氧基羰基氨基(例如，经烷氧基(与上述(12)含义相同)取代的羰基氨基)、

(38)烷基磺酰基(例如，经烷基(与上述(26)中“烷基”含义相同)取代的磺酰基)、

(39)烷基亚磺酰基(例如，经烷基(与上述(26)中“烷基”含义相同)取代的亚磺酰基)、

(40)烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)等。

在存在2个以上取代基的情况下，它们可以相同也可以不同。

“环状C_3-6烷基(环中可以含有杂原子)”是指上述环状C_3-6烷基、或含有至少1个杂原子的碳原子数3～5的环状烷基，具体而言，除了作为上述“环状C_3-6烷基”例举的基团，还可举出：四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等基团。

作为“环烷烃”，为碳原子数3～10、优选碳原子数3～8、更优选碳原子数3～6的碳环，例如可举出环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷和环癸烷等。

“C_1-6烷氧基羰基”是指碳原子数1～6的直链或支链状烷氧基羰基，具体可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧羰基等基团。“C_1-6烷氧基羰基”可以具有取代基，作为这样的取代基，可举出上述[取代基组A]中例举的基团。

所谓“卤代C_1-6烷基”及“卤代C_1-6烷氧基”，分别是指经1个或2个以上卤代基取代的C_1-6烷基及C_1-6烷氧基。作为卤代C_1-6烷基，具体可举出：单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氯甲基、氯乙基、二氯乙基、及其各异构体等基团。作为“卤代C_1-6烷氧基”，具体是指经1个或2个以上的卤代基取代的C_1-6烷氧基，具体可举出：单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、单氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、二氯乙氧基、及其各异构体等基团。

作为“C_1-6烷基硫基”，具体可举出：甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、异戊基硫基、叔戊基硫基、新戊基硫基、2-戊基硫基、3-戊基硫基、正己基硫基、2-己基硫基等基团。

作为“经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基”，具体可举出:甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、己基氨基等经C_1-6烷基单取代的氨基；二甲基氨基、二乙基氨基、二正丙基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基等经C_1-6烷基二取代的氨基。“经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基”可以具有取代基，作为这样的取代基，可举出上述[取代基组A]中例举的基团。

作为“经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基甲酰基”，具体可举出：甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基等基团。“经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基甲酰基”可以具有取代基，作为这样的取代基，可举出上述[取代基组A]中例举的基团。

作为“经酰基取代的氨基”，可举出：经乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、苯甲酰基、萘甲酰基等酰基取代的氨基。“经酰基取代的氨基”可以具有取代基，作为这样的取代基，可举出上述[取代基组A]中例举的基团。

“饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)”是指源自饱和或不饱和的碳环(优选碳原子数5～15)或杂环(优选5元～15元)的基团。

作为饱和或不饱和的碳环，可举出：C_5-15的不饱和单环、二环或三环式碳环；其部分饱和或完全饱和的单环、二环或三环式碳环；或螺环型二环式碳环和桥环型二环式碳环。例如，可举出环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、苯、并环戊二烯、全氢并环戊二烯(perhydropentalene)、薁、全氢薁、茚、全氢茚、茚满、萘、二氢化萘、四氢化萘、全氢化萘、联苯烯、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、芴、菲、蒽、螺[4.4]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[5.5]十一烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.1]庚-2-烯、双环[3.1.1]庚烷、双环[3.1.1]庚-2-烯、双环[2.2.2]辛烷、双环[2.2.2]辛-2-烯、金刚烷、降金刚烷环。

作为饱和或不饱和的杂环，是表示不仅包含至少1个碳原子、还包含1～4个氮原子、1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的5～15元的不饱和单环、二环或三环式杂环、或其部分或完全饱和的单环、二环或三环式杂环。例如可举出：吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、三嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂(azepine)、二氮杂(diazepine)、呋喃、吡喃、氧杂(oxepin)、噻吩、噻喃、硫杂(thiepine)、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮杂氧二氮杂噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮杂硫二氮杂吲哚、异吲哚、吲嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、二噻吩萘(dithianaphthalene)、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、嘌呤、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、色烯、苯并氧杂苯并氧氮杂苯并氧二氮杂苯并硫杂苯并硫氮杂苯并硫二氮杂苯并氮杂苯并二氮杂苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪、二苯并呋喃、氧杂蒽、二苯并噻吩、吩噻嗪、吩噁嗪、吩噁噻、噻蒽、菲啶、菲咯啉、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂四氢氮杂全氢氮杂二氢二氮杂四氢二氮杂全氢二氮杂二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢氧杂四氢氧杂全氢氧杂二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢硫杂四氢硫杂全氢硫杂二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑烷)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢氧氮杂四氢氧氮杂全氢氧氮杂二氢氧二氮杂四氢氧二氮杂全氢氧二氮杂二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫氮杂四氢硫氮杂全氢硫氮杂二氢硫杂二氮杂四氢杂硫二氮杂全氢硫杂二氮杂吗啉、硫吗啉、氧硫杂环己烷(oxathiane)、吲哚啉、异吲哚啉、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、苯并氧硫杂环己烷、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、二氢苯并噁唑、全氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、二氢苯并氮杂四氢苯并氮杂二氢苯并二氮杂四氢苯并二氮杂苯并二氧杂(benzodioxepane)、二氢苯并氧氮杂四氢苯并氧氮杂二氢咔唑、四氢咔唑、全氢咔唑、二氢吖啶、四氢吖啶、全氢吖啶、二氢二苯并呋喃、二氢二苯并噻吩、四氢二苯并呋喃、四氢二苯并噻吩、全氢二苯并呋喃、全氢二苯并噻吩、二氧杂环戊烷、二噁烷、二硫杂环戊烷、二噻烷、苯并二噁茂(dioxaindane)、苯并二噁烷、色满(chromane)、苯并二硫杂环戊烷、苯并二噻烷(benzodithiane)等。

作为可以具有取代基的“饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)”，除了上述[取代基组A]中例举的基团以外，还可举出烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基)(以下，[取代基组B])。

在存在2个以上取代基的情况下、它们可以相同也可以不同。

本发明提供式(I)表示的化合物(以下也称为化合物(I))、或其药学上允许的盐。

[化学式46]

[式中，各符号与上述相同含义]

式(I)中，

Q表示＝O或＝S(优选Q表示＝O)；R₁表示氢或可以具有取代基(例如，C_2-10链烯基、C_2-10炔基、环状烷基(环中可以含有杂原子)、芳基、杂芳基、烷氧基)的C_1-6烷基(优选表示氢或C_1-6烷基)；R₂表示氢、可以具有取代基(例如，C_1-6烷氧基、卤素原子)的C_1-6烷基(例如，甲基、乙基)或可以具有取代基的C_2-6链烯基。R₁和R₂可一同形成可以具有取代基的含氮环。优选R₁和R₂一同形成可以具有取代基的含氮环。此处，作为R₁和R₂一同形成的可以具有取代基的含氮环，可例举以下的环。

[化学式47]

优选为

[化学式48]

作为R₁和R₂一同形成的含氮环可以具有的取代基，可举出上述[取代基组A]中例举的基团，优选不具有取代基，或者可以举出经烷基单取代或二取代的氨基(例如二甲基氨基)、羟基及卤代基(例如氟基)。进一步优选该含氮环不具有取代基。

此外，也同样优选R₁为氢且R₂为C_1-6烷基的衍生物。

式(I)中，部分结构(a)

[化学式49]

优选为下述任一基团，

[化学式50]

进一步优选为下述任一基团，

[化学式51]

特别优选为下述任一基团，

[化学式52]

式(I)中，R₁和R₂一同形成含氮环时的本发明化合物的一个方式如下述式(II)所示：

[化学式53]

[式中，

[化学式54]

表示单键或双键；

Y表示-CR_y1R_y2-或-CR_y3＝；

Z表示键、-O-、-CR_z1R_z2-或-CR_z3＝；

W表示键或-CR_w1R_w2-；

R_y1、R_y2、R_y3、R_z1、R_z2、R_z3、R_w1及R_w2相同或不同，表示氢、卤代基、羟基或可以具有取代基的C_1-6烷基；

除此之外的各符号的定义如式(I)中所定义]。

Y优选为-CR_y1R_y2-。

Z优选为键、-CR_z1R_z2-，更优选为-CR_z1R_z2-。

W优选为键。

R_y1优选为氢、羟基、卤代基(例如氟基)，更优选为氢。

R_y2优选为氢、羟基、卤代基(例如氟基)，更优选为氢。

R_y3优选为氢。

R_z1优选为氢、羟基，更优选为氢。

R_z2优选为氢、羟基，更优选为氢。

R_z3优选为氢。

R_w1优选为氢。

R_w2优选为氢。

式(I)及式(II)中，环A表示单环性的芳香环或芳香杂环、或者二环性的芳香环或芳香杂环。

作为单环性的芳香环，可举出作为上述“饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)”而例举的环中的、芳香族的单环式碳环，具体可举出苯。

作为单环性的芳香杂环，可举出作为上述“饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)”而例举的环中的、芳香族的单环式杂环，特别是可举出6元的芳香族的单环式杂环。具体可举出：吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪等。

作为二环性的芳香环，可举出作为上述“饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)”而例举的环中的、芳香族的二环式碳环，具体可举出萘等。

作为二环性的芳香杂环，可举出作为“饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)”而例举的环中的、芳香族的二环式杂环，具体可举出：苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、异吲哚、吲唑啉(indazoline)、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉。

环A优选为6元单环性的芳香环或芳香杂环及其稠合环，更优选为6元单环性的芳香环或芳香杂环。具体而言，优选为苯、吡啶、嘧啶、哒嗪及苯并呋喃，特别优选为苯、吡啶及嘧啶。

式(I)及式(II)中，

A₁表示-C(Ra)＝或-N＝，优选为-C(Ra)＝；

A₂表示-C(Rb)＝或-N＝，优选为-C(Rb)＝；

A₃表示-C(Rc)＝或-N＝，优选为-C(Rc)＝；

A₄表示-C(Rd)＝或-N＝，优选为-C(Rd)＝。

需要说明的是，A₁～A₄中的至少2个不是-N＝。

Ra、Rb、Rc及Rd相同或不同，表示氢、卤代基(例如氟基)、氰基、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基或卤代C_1-6烷氧基，优选为氢或卤代基，更优选全部为氢或者它们中的任意一个为卤代基。

式(I)及式(II)中，部分结构(c)

[化学式55]

优选为下图中的任一基团，

[化学式56]

更优选为下图中的任一基团，

[化学式57]

式(I)及式(II)中，R₃表示氢或C_1-6烷基，优选为氢。

式(I)及式(II)中，R₄及R₅相同或不同，表示氢或C_1-6烷基，或者R₄和R₅可以一同形成环烷烃(例如环丙烷)。优选地，R₄及R₅相同或不同，表示氢或C_1-6烷基(此处，R₄和R₅不一同形成环烷烃)，更优选R₄及R₅均为氢。

式(I)及式(II)中，X表示

(a)氢、

(b)-Cy、

(c)-C(R_x1R_x2)-Cy、

(d)-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy、

(e)-C(R_x1)＝C(R_x2)-Cy、

(f)-O-Cy、

(g)-O-C(R_x1R_x2)-Cy、

(h)-C(R_x1R_x2)-O-Cy、

(I)-S(O)n-Cy、

(j)-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy、

(k)-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy、

(l)-N(R_x5)-Cy、

(m)-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy、

(n)-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy、

(o)-N(R_x5)-N(R_x6)-Cy、

(p)-O-N(R_x5)-Cy、

(q)-N(R_x5)-O-Cy、

(r)-C(O)-N(R_x5)-Cy、

(s)-N(R_x5)-C(O)-Cy、

(t)-S(O)m-N(R_x5)-Cy、

(u)-N(R_x5)-S(O)m-Cy、

(v)-O-S(O)m-Cy、或

(w)-S(O)m-O-Cy,

优选表示

(a)氢、

(b)-Cy、

(c)-C(R_x1R_x2)-Cy、

(d)-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy、

(e)-C(R_x1)＝C(R_x2)-Cy、

(f)-O-Cy、

(g)-O-C(R_x1R_x2)-Cy、

(h)-C(R_x1R_x2)-O-Cy、

(I)-S(O)n-Cy、

(j)-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy、

(k)-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy、

(l)-N(R_x5)-Cy、

(m)-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy、

(n)-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy、

(o)-N(R_x5)-N(R_x6)-Cy、

(p)-O-N(R_x5)-Cy、

(q)-N(R_x5)-O-Cy、

(r)-C(O)-N(R_x5)-Cy、

(s)-N(R_x5)-C(O)-Cy、

(t)-S(O)m-N(R_x5)-Cy、

(u)-N(R_x5)-S(O)m-Cy、

更优选表示

(a)氢、

(b)-Cy、

(f)-O-Cy、

(g)-O-C(R_x1R_x2)-Cy、

(h)-C(R_x1R_x2)-O-Cy、

(j)-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy、或

(m)-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy。

(各符号的定义如式(I)定义)

更优选X为氢、-Cy、-O-Cy、或-O-CH₂-Cy，特别优选为-Cy。Cy表示可以具有取代基饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)，优选为单环或者二环式的饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)，更优选为单环的饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)。具体而言，优选为环戊烷、环己烷、环己烯、苯、萘、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、三嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻二唑、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃，更优选为环戊烷、环己烷、苯、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、四氢呋喃、四氢吡喃，特别优选为苯、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪。

关于Cy，作为“饱和或不饱和的环状基团(可以含有杂原子)”可以具有的取代基，可举出上述[取代基组B]中例举的基团，优选可举出未取代、烷基、链烯基、卤代烷基、环状烷基(环中可以含有杂原子)、卤代基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、经卤代烷氧基取代的烷基、氨基、经烷基单取代或二取代的氨基、氰基、烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、经烷基单取代或二取代的氨基甲酰基、酰基氨基等。进一步优选为未取代、卤代基、卤代烷基、羟基、卤代烷氧基、氰基。

R_x1、R_x2、R_x3、R_x4、R_x5及R_x6相同或不同，表示氢、可以具有取代基C_1-6烷基或可以具有取代基的C_1-6烷氧基羰基。优选为氢。

Cy优选为下图所示的任一基团，

[化学式58]

式(I)及式(II)中，

R₆表示可以具有取代基C_1-6烷基、C_2-6链烯基、环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、卤代基、羟基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷基、卤代C_1-6烷氧基、氨基、经可以具有取代基的C_1-6烷基单取代或二取代的氨基、氰基、C_1-6烷基硫基、羧基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、经可以具有取代基的C_1-6烷基单取代或二取代的氨基甲酰基或经可以具有取代基酰基取代的氨基。在存在多个R₆的情况下，所述R₆可以相同也可以不同。作为“C_1-6烷基”、“C_2-6链烯基”、“C_1-6烷氧基”可以具有的取代基，可举出上述[取代基组A]中例举的基团，可优选举出烷基、链烯基、芳基、环状烷基(环中可以含有杂原子)、卤代基、羟基、烷氧基、氨基、经烷基单取代或二取代的氨基、氰基、烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、经烷基单取代或二取代的氨基甲酰基、酰基氨基等。

作为R₆，优选为C_1-6烷基、环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、卤代基、羟基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷氧基羰基或者经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基，更优选为环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、卤代基、羟基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、卤代C_1-6烷氧基、或者经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基。

k表示0～3的整数。优选为0～2的整数，更优选为0或1。

式(I)及式(II)中，

包含环A的部分结构(b)

[化学式59]

优选为下图中的任一基团，

[化学式60]

(式中，各符号的定义如式(I)所定义)

也将式(I)表示的化合物及作为其一个方式的式(II)表示的化合物统称为本发明化合物。

本发明中，作为优选的本发明化合物，可举出以下的化合物。

(I)[化合物I-1]

式(I)中，包含环A的部分结构(b)

[化学式61]

为下图中的任一基团

[化学式62]

[化合物I-2]

式(I)中，部分结构(c)

[化学式63]

为下图中的任一基团

[化学式64]

[化合物I-3]

式(I)中，X为氢、-Cy、-O-Cy或-O-CH₂-Cy，

[化合物I-4]

式(I)中，X为-Cy；Cy为下图所示的任一基团

[化学式65]

[化合物I-5]

式(I)中，R₄和R₅为氢；包含环A的部分结构(b)

[化学式66]

为下图中的任一基团

[化学式67]

X为-Cy；Cy为下图所示的任一基团，

[化学式68]

部分结构(c)

[化学式69]

为下图中的任一基团

[化学式70]

(A)[化合物A]

式(I)中，

Q为＝O；

R₁为氢或C_1-6烷基；

R₄为氢或C_1-6烷基；

R₅为氢或C_1-6烷基；

其中，R₄和R₅不一同形成环烷烃；

X为

氢、

-Cy、

-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy、

-C(R_x1)＝C(R_x2)-Cy、

-O-Cy、

-O-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-O-Cy、

-S(O)n-Cy、

-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy、

-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-N(R_x6)-Cy、

-O-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-O-Cy、

-C(O)-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-C(O)-Cy、

-S(O)m-N(R_x5)-Cy或

-N(R_x5)-S(O)m-Cy。

作为化合物A的优选方式，可举出：

[化合物A-1]

R₁为氢、R₂为C_1-6烷基、R₃为氢，

[化合物A-2]

部分结构(a)

[化学式71]

为下图中的任一基团

[化学式72]

[式中，R₁表示氢或可以具有取代基的C_1-6烷基]；

[化合物A-2”]

部分结构(a)

[化学式73]

为下图中的任一基团

[化学式74]

[化合物A-3]

包含环A的部分结构(b)

[化学式75]

为下图中的任一基团

[化学式76]

[化合物A-4]

部分结构(c)

[化学式77]

为下图中的任一基团

[化学式78]

[化合物A-5]

X为氢、-Cy、-O-Cy或-O-CH₂-Cy，

[化合物A-6]

X为-Cy；Cy为下图所示的任一基团

[化学式79]

[化合物A-7]

R₄和R₅为氢；包含环A的部分结构(b)

[化学式80]

为下图中的任一基团

[化学式81]

X为-Cy；Cy为下图所示的任一基团

[化学式82]

部分结构(c)

[化学式83]

为下图中的任一基团

[化学式84]

作为化合物A-2的优选方式，可举出R₁为氢的化合物[化合物A-2’]。

作为化合物A-2和化合物A-2’的优选方式，可举出：

R₄和R₅为氢的化合物[分别为化合物A-2-1、化合物A-2’-1]，

环A为6元单环性的芳香环或芳香杂环的化合物[分别为化合物A-2-2、化合物A-2’-2]，

环A为苯、吡啶、或者嘧啶的化合物[分别为化合物A-2-3、化合物A-2’-3]，

包含环A的部分结构(b)

[化学式85]

为下图中的任一基团的化合物[分别为化合物A-2-4、化合物A-2’-4]

[化学式86]

包含环A的部分结构(b)

[化学式87]

为下图中的基团

[化学式88]

R₆为环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、氨基、或者经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基的化合物[分别为化合物A-2-4-1、化合物A-2’-4-1]，

k为0～2的整数、R₆为C_1-6烷基、环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、卤代基、羟基、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、氨基、C_1-6烷氧基羰基、或者经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基的化合物[分别为化合物A-2-5、化合物A-2’-5]，

k为0的化合物[分别为化合物A-2-6、化合物A-2’-6]，

包含环A的部分结构(b)

[化学式89]

为下图中的任一基团

[化学式90]

k为0或1，R₆为卤代基、C_1-6烷氧基羰基、经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基、或羟基的化合物[分别为化合物A-2-7、化合物A-2’-7]，

包含环A的部分结构(b)

[化学式91]

为下图中的任一基团的化合物[分别为化合物A-2-8、化合物A-2’-8]

[化学式92]

A₁为-C(Ra)＝、A₂为-C(Rb)＝、A₃为-C(Rc)＝、A₄为-C(Rd)＝的化合物[分别为化合物A-2-9、化合物A-2’-9]，

A₁为-C(Ra)＝、A₂为-C(Rb)＝、A₃为-C(Rc)＝、A₄为-C(Rd)＝；Ra、Rb、Rc及Rd全部为氢、或者它们中的任意一个为卤代基的化合物[分别为化合物A-2-10、化合物A-2’-10]，

部分结构(c)

[化学式93]

为下图中的任一基团的化合物[分别为化合物A-2-11、化合物A-2’-11]

[化学式94]

X为氢、-Cy、-O-Cy或-O-CH₂-Cy的化合物[分别为化合物A-2-12、化合物A-2’-12]，

X为-Cy的化合物[分别为化合物A-2-13、化合物A-2’-13]，

Cy为可以具有取代基的苯、可以具有取代基的吡啶、可以具有取代基的嘧啶、可以具有取代基的哒嗪或者可以具有取代基的吡嗪的化合物[分别为化合物A-2-14、化合物A-2’-14]，

Cy为下图所示的任一基团的化合物[分别为化合物A-2-15、化合物A-2’-15]

[化学式95]

X为-Cy，Cy为可以具有取代基的苯、可以具有取代基的吡啶、可以具有取代基的嘧啶、可以具有取代基的哒嗪或者可以具有取代基的吡嗪的化合物[分别为化合物A-2-16、化合物A-2’-16]，

X为-Cy，Cy为下图所示的任一基团的化合物[分别为化合物A-2-17、化合物A-2’-17]

[化学式96]

R₄和R₅为氢，包含环A的部分结构(b)

[化学式97]

为下图中的任一基团；

[化学式98]

X为-Cy；

Cy为下图所示的任一基团的化合物[分别为化合物A-2-18、化合物A-2’-18]

[化学式99]

R₄和R₅为氢，包含环A的部分结构(b)

[化学式100]

为下图中的任一基团；

[化学式101]

X为-Cy；

Cy为下图所示的任一基团；

[化学式102]

部分结构(c)

[化学式103]

为下图中的任一基团的化合物[分别为化合物A-2-19、化合物A-2’-19]

[化学式104]

R₄和R₅为氢，包含环A的部分结构(b)

[化学式105]

为下图中的基团，

[化学式106]

R₆为环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、氨基、或者经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基，X为-Cy，

Cy为下图所示的任一基团；

[化学式107]

部分结构(c)

[化学式108]

为下图中的任一基团的化合物[分别为化合物A-2-19-1、化合物A-2’-19-1]

[化学式109]

(B)[化合物B]

式(II)中，

Q为＝O；

R₄为氢或C_1-6烷基；

R₅为氢或C_1-6烷基；

其中，R₄和R₅不一同形成环烷烃；

X为

氢、

-Cy、

-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-C(R_x3R_x4)-Cy、

-C(R_x1)＝C(R_x2)-Cy、

-O-Cy、

-O-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-O-Cy、

-S(O)n-Cy、

-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy、

-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-C(R_x1R_x2)-Cy、

-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-N(R_x6)-Cy、

-O-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-O-Cy、

-C(O)-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-C(O)-Cy、

-S(O)m-N(R_x5)-Cy、

-N(R_x5)-S(O)m-Cy。

作为化合物B的优选实施方式，可举出：

Y为-CH₂-、Z为-CH₂-、W为键、R₃为氢的化合物[化合物B-1]，包含环A的部分结构(b)

[化学式110]

为下图中的任一基团的化合物[化合物B-2]

[化学式111]

包含环A的部分结构(b)

[化学式112]

为下图中的基团

[化学式113]

R₆为环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、氨基、或者经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基的化合物[化合物B-2-1]，

部分结构(c)

[化学式114]

为下图中的任一基团的化合物[化合物B-3]

[化学式115]

X为氢、-Cy、-O-Cy或-O-CH₂-Cy的化合物[化合物B-4]，

X为-Cy，Cy为下图所示的任一基团的化合物[化合物B-5]

[化学式116]

R₄和R₅为氢，包含环A的部分结构(b)

[化学式117]

为下图中的任一基团；

[化学式118]

X为-Cy，Cy为下图所示的任一基团；

[化学式119]

部分结构(c)

[化学式120]

为下图中的任一基团的化合物[化合物B-6]

[化学式121]

R₄和R₅为氢，包含环A的部分结构(b)

[化学式122]

为下图中的基团，

[化学式123]

R₆为环状C_3-6烷基(可以含有杂原子)、可以具有取代基的C_1-6烷氧基、氨基、或者经C_1-6烷基单取代或二取代的氨基，X为-Cy，

Cy为下图所示的任一基团；

[化学式124]

部分结构(c)

[化学式125]

为下图中的任一基团的化合物[分别为化合物B-6-1]

[化学式126]

作为本发明化合物，优选为后述的实施例中记载的化合物，可更优选举出实施例1、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、25、26、27、30、31、34、35、36、37、38、41、42、43、44、47、48、49、51、53、54、56、57、65、66、67、69、70、71、77、79、80、84、86、87、88、89、90、92、93、94、95、97、98、99、100、101、102、104、106、107、108、109、110、115、116、117、119、123、124、127、128、129、130、132、133、135、136、137、138、139、140、141、142、145、148、149、150、151、153、155、156、157、158、159、160、161、164、172、173、174、175、179、181、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、205、206、207、210、212、214、215、216、221、222、223、224、225、226、229、230、231、233、235、239、240、248、252、255、258、259、262、263、264、265、267、268、269、270、271、272、273、274、275、278、279、281、285、287、288、289、290、291、293、296、297、298、299、309、310、311、312、315、318、326、327、328、329、330、332、333、336、337、338、339、341、344、348、349、357、359、360、362、364、368、369、371、372、374、375、376、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、416、417、418、419、420、421、422、423、424、426中记载的化合物。

进一步优选为实施例80、84、109、116、117、123、124、138、153、179、181、190、191、192、196、199、203、224、230、290、312、378、379、383、384、386、387、388、389、393、395、401、405，406、411、412中记载的下述结构式的化合物或其药学上允许的盐。

[化学式127]

[化学式128]

[化学式129]

[化学式130]

在本发明化合物可形成盐的形态的情况下，其盐只要是药学上允许的盐即可，例如，对于式中存在羧基等酸性基团时，的酸性基团而言，可举出：铵盐，与钠、钾等碱金属形成的盐，与钙、镁等碱土金属形成的盐，铝盐，锌盐，与三乙胺、乙醇胺、吗啉、哌啶、二环己基胺等有机胺形成的盐，与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸形成的盐。对于式中存在碱性基团时的碱性基团而言，可举出：与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等无机酸形成的盐，与乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、单宁酸、丁酸、海苯酸(hibenzoic acid)、双羟萘酸、庚酸、癸酸、茶氯酸(teoclic acid)、水杨酸、乳酸、草酸、扁桃酸、苹果酸等有机羧酸形成的盐，与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸形成的盐。作为形成盐的方法，可以通过将本发明化合物与必要的酸或碱以适当的比例在溶剂、分散剂中混合而得到盐，也可从其他盐的形式进行阳离子交换或阴离子交换而得到盐。

本发明化合物还包括光学异构体、立体异构体、互变异构体、旋光异构体、或者它们以任意比率混合而成的混合物。它们可以通过本身已知的合成方法、分离方法分别以单个产品的形式得到。例如，光学异构体可以通过使用光学活性的合成中间体、或者将合成中间体或最终产物的外消旋体按照通常方法进行光学拆分而得到。

进而，还包括稳定同位素形式、放射性同位素形式。

本发明化合物还包括其溶剂化物，例如水合物、醇加合物等。

本发明化合物还可以被制成前药。本发明中的所谓前药，表示在体内进行转化而生成本发明化合物的化合物。例如，活性本体包含羧基、磷酸基时，可举出它们的酯、酰胺等。此外，活性本体包含氨基时，可举出其酰胺、氨基甲酸酯等。活性本体包含羟基时，可举出其酯、碳酸酯、氨基甲酸酯等。将本发明化合物制成前药时，还可与氨基酸、糖类结合。

本发明化合物的代谢物也包括在本发明内。所谓本发明化合物的代谢物，表示本发明化合物经生物体内的代谢酶等转化而成的化合物。例如可举出：通过代谢在本发明化合物的苯环上导入有羟基的化合物；葡糖醛酸、葡萄糖、氨基酸与本发明化合物的羧酸部分或通过代谢添加的羟基进行键合而成的化合物等。

本发明化合物对以人为代表的牛、马、狗、小鼠、大鼠等哺乳动物具有优异的TRPA1拮抗活性，因此，可以作为药物使用，可以直接或者以药物组合物(按照本来已知的方法与药学上允许的载体一同混合而成)的形式，通常优选通过口服给予，也可以通过非口服(例如，静脉内、皮下、肌肉内、栓剂、灌肠、软膏、贴布、舌下、滴眼、吸入等途径)给予。用于上述目的的给药量根据目标治疗效果、给药方法、治疗时间、年龄、体重等进行确定，通过口服或非口服的途径，通常作为成人每一天的给药量，口服给药时使用1μg～10g，非口服给药时使用0.01μg～1g，1天给药1次～数次或者数天给药1次。此外，上述药物组合物中的本发明化合物的含量为组合物整体的约0.01重量％～100重量％。

作为本发明的药物组合物中的药学上允许的载体，可举出作为制剂材料的惯用的各种有机或者无机载体物质，例如可举出：固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、水溶性高分子、碱性无机盐；液态制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、舒缓剂等。此外，还可根据需要使用通常的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、酸味剂、发泡剂、香料等添加物。

作为这样的药物组合物的剂型，可制为例如片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、液剂、糖衣剂、贮库剂、糖浆剂、悬浮剂、乳剂、锭剂(troche)、舌下剂、贴剂、口腔内崩解剂(片)、吸入剂、灌肠剂、软膏剂、贴剂、胶带剂(tape)、滴眼剂，可以使用通常的制剂助剂按照通常方法进行制造。

本发明的药物组合物可以通过制剂技术领域中惯用的方法、例如日本药典中记载的方法等进行制造。以下，对制剂的具体制造方法进行详述。

例如，在将本发明化合物制成口服用制剂的情况下，在加入赋形剂、进一步根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等后，利用通常方法制成例如片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖衣剂、贮库剂或糖浆剂等。作为赋形剂，可使用例如乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素等，作为粘合剂，可使用例如聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、黄芪胶、明胶、虫胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等，作为崩解剂，可使用例如淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、葡聚糖、果胶等，作为润滑剂，可使用例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等，作为着色剂，可使用允许添加于药品中的着色剂，作为矫味矫臭剂，可使用可可粉、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、冰片、桂皮粉末等。在这些片剂或颗粒剂上，当然还可以根据需要适宜地进行糖衣、明胶衣等包衣。

制备注射剂时，根据需要添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、保存剂等，利用通常方法制成皮下、肌肉内、静脉内注射剂。

此外，如上所述，本发明化合物对哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、猪、牛、羊、马、猴、人等，优选人)具有优异的TRPA1拮抗活性，因此，可用作TRPA1拮抗剂。进而，本发明化合物可用于预防及/或治疗与TRPA1相关的疾病，本发明化合物可作为用于预防及/或治疗所述疾病的药物而提供。

作为与TRPA1相关的疾病，可举出疼痛相关疾病、消化系统疾病、肺疾病、膀胱疾病、炎症性疾病、皮肤疾病、及神经疾病等。

作为疼痛相关疾病，具体可举出：慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、带状疱疹后疼痛、神经病变、神经痛、糖尿病性神经病变、HIV相关神经病变、神经损伤、类风湿关节炎痛、骨关节炎痛、背痛、腰痛、癌性疼痛、牙痛、头痛、偏头痛、腕管综合征、纤维肌痛症、神经炎、坐骨神经痛、骨盘过敏症、骨盘痛、月经痛、内脏痛、术后疼痛等。

作为消化系统疾病，可举出：功能性胃肠病{咽下障害、功能性胃肠病(FD)、肠易激综合征(IBS)、功能性腹痛综合征}、反流性食管炎(GERD)、溃疡、炎症性肠病(IBD)、呕吐(癌症化学疗法诱发性呕吐)、胰腺炎等。

作为肺疾病，可举出：哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管收缩等。

作为膀胱疾病，可举出：膀胱过度活动症、排尿异常、膀胱炎等。

作为炎症性疾病，可举出：烧伤、骨关节炎等。

作为皮肤疾病，可举出：包含特应性皮炎的变应性皮炎、瘙痒症等。

作为神经疾病，可举出抗癌剂诱发的神经障碍等。

作为与TRPA1相关的疾病，优选可举出：慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、反流性食管炎、炎症性肠病、瘙痒症、抗癌剂诱发的神经障碍等。

以下示出本发明化合物中的代表性化合物的制造方法，但本发明化合物的制造方法并不限定于这些。需要说明的是，图中的各符号与上述含义相同。

以下示出化合物(I)的合成方法的一例。

化合物(I-S)可以由化合物(I-O)合成，

所述化合物(I-S)是例如式(I)中、Q为＝S时、即

[化学式131]

用

[化学式132]

表示的化合物，

所述化合物(I-O)是Q为＝O时、即

[化学式133]

用

[化学式134]

表示的化合物，

以下示出代表性合成方法。

[化学式135]

可以使化合物(I-O)与劳森试剂(Lawesson reagent)等在例如四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中反应，由此合成目标化合物(I-S)。

特别地，以式(I)中Q为＝O的情形为例，以下示出代表性的合成方法。化合物(I-O)可如下合成。

[化学式136]

可以在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并三唑等的存在下或不存在下，使羧酸衍生物(1A)和胺衍生物(1B)与以1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)为代表的缩合剂在三乙胺等碱的存在下或不存在下进行反应，由此制造目标化合物(I-O)。

上述羧酸衍生物(1A)可如下合成。

[化学式137]

可以使磺酰氯衍生物(1C)与胺衍生物(1D)在例如四氢呋喃、水的混合溶剂等对本反应不造成不良影响的溶剂中、在例如氢氧化钠等碱的存在下进行反应，由此合成羧酸衍生物(1A)。需要说明的是，如果胺衍生物(1D)的羧酸是必需的，则用合适的保护基、例如甲基、乙基、苄基、叔丁基等进行保护，然后在上述磺酰胺化后用酸处理等合适的方法除去保护基，由此也可以合成羧酸衍生物(1A)。

磺酰氯衍生物(1C)可如下合成。

[化学式138]

可以使呋喃衍生物(1E)(式中J表示溴原子、碘原子、氯原子、氢原子等)在例如二乙基醚、四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中与例如正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂等进行作用后，与例如二氧化硫进行作用，然后与例如N-氯代琥珀酰亚胺等反应，由此合成磺酰氯衍生物(1C)。

以下，示出例如化合物(1B-1)的合成方法，所述化合物(1B-1)是式(1B)中、-X为-C(R_x1R_x2)-O-Cy表示的基团时、即

[化学式139]

用

[化学式140]

表示的化合物。

[化学式141]

可以在例如二氯甲烷、四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如三苯基膦等的存在下，使用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)等，使醇衍生物(1F)(式中，PG1表示叔丁氧羰基(Boc基)、苄氧羰基(Cbz基)等适当的保护基。此外，根据需要，通过将相应的羧酸衍生物、酯衍生物、醛衍生物、酮衍生物等还原或者烷基化等进行合成)与醇衍生物(1G)进行反应，由此合成醚衍生物(1H)。然后，通过将保护基PG1脱保护，可以制造目标化合物(1B-1)。脱保护的反应是已知的，例如PG1表示叔丁氧羰基时，可举出使用盐酸、三氟乙酸等质子酸的方法或使用三氟化硼、四氯化锡等路易斯酸的方法。此外，例如PG1表示苄氧羰基时，可举出在催化量的钯/碳等的存在下使用常压或者加压氢气氛下的氢化反应的方法或使用氢溴酸/乙酸的方法等。此外，将醇衍生物(1F)的羟基转变为例如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等离去基团，在例如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或N-乙基二异丙基胺等碱的存在下，在例如碘化钾、碘化钠、四正丁基碘化铵等的存在下或不存在下，使其与醇衍生物(1G)反应，由此也可制造醚衍生物(1H)。

以下，示出化合物(1B-2)的合成方法，所述化合物(1B-2)是例如式(1B)中、-X为-O-C(R_x1R_x2)-Cy表示的基团时、即

[化学式142]

用

[化学式143]

表示的化合物。

[化学式144]

可以在例如二氯甲烷、四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如三苯基膦等的存在下，使用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)等，使醇衍生物(1I)(式中，PG1表示叔丁氧羰基(Boc基)、苄氧羰基(Cbz基)等适当的保护基)与醇衍生物(1J)(根据需要，通过将相应的羧酸衍生物、酯衍生物、醛衍生物、酮衍生物等还原或者烷基化等进行合成)进行反应，由此合成醚衍生物(1K)。通过对保护基PG1进行酸处理或者氢解等适当的方法进行脱保护，可以制造目标化合物(1B-2)。此外，将醇衍生物(1J)的羟基转变为例如氯原子、溴原子、碘原子、甲磺酰氧基、P-甲苯磺酰氧基等离去基团，在例如四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如氢化钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或N-乙基二异丙基胺等碱的存在下，在例如碘化钾、碘化钠、四正丁基碘化铵等的存在下或不存在下，使其与醇衍生物(1I)进行反应，由此也能够合成醚衍生物(1K)。

以下，示出化合物(1B-3)的合成方法，所述化合物(1B-3)是例如式(1B)中、-X为-Cy表示的基团、R₄及R₅均为氢原子时、即

[化学式145]

用

[化学式146]

表示的化合物。

[化学式147]

可以在例如1,4-二噁烷或甲苯、丁醇等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在水等共溶剂的存在下或不存在下，使腈衍生物(1L)(式中，LG表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基等适当的离去基团)和硼酸衍生物(1M)(式中，-B(OPG2)₂表示-B(OH)₂或儿茶酚硼烷、频哪醇硼烷、硼酸N-甲基亚氨基二乙酸酯等适当的硼酸衍生物)与氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钾等碱在乙酸铜等的存在下或不存在下、在2,4,6-三异丙基-2’-(二环己基膦)联苯等的存在下或不存在下、在[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯等催化剂的存在下进行反应，由此合成腈衍生物(1N)。可以在例如水、甲醇、乙醇或四氢呋喃等对本反应不给予不良反应的溶剂中，在例如钯/碳、氢氧化钯、铂/碳等催化剂的存在下，在例如乙酸或盐酸等酸的存在下或不存在下，在常压或加压的氢气氛下将得到的腈衍生物(1N)还原，由此合成胺衍生物(1B-3)。此外，在例如四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，使用例如氢化铝锂、硼烷·四氢呋喃络合物等使其反应，由此也能够合成胺衍生物(1B-3)。此外，在例如四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如水等共溶剂的存在下或不存在下，在例如氯化钴等催化剂的存在下，使用硼氢化钠等使其反应，由此也能够合成胺衍生物(1B-3)。

此外，胺衍生物(1B-3)还可如下合成。

[化学式148]

可以在例如1,4-二噁烷或甲苯、丁醇等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在水等共溶剂的存在下或不存在下，使腈衍生物(1O)(式中-B(OPG2)₂表示-B(OH)₂或儿茶酚硼烷、频哪醇硼烷、硼酸N-甲基亚氨基二乙酸酯等适当的硼酸衍生物)和具有合适的离去基团的化合物(1P)(式中，LG表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基等适当的离去基团)与氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钾等碱在乙酸铜等的存在下或不存在下、在2,4,6-三异丙基-2’-(二环己基膦)联苯等的存在下或不存在下、在[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯等催化剂的存在下进行反应，由此合成腈衍生物(1N)，可以利用上述记载的方法等将腈基还原，由此合成胺衍生物(1B-3)。

以下，示出化合物(1B-4)的合成方法，所述化合物(1B-4)是例如式(1B)中、-X为-O-Cy表示的基团时、即

[化学式149]

用

[化学式150]

表示的化合物。

[化学式151]

可以在例如二氯甲烷、二氯乙烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如三乙胺、N-乙基二异丙基胺或吡啶等碱的存在下或不存在下，在分子筛等的存在下或不存在下，使用乙酸铜(I)等，使胺衍生物(1I)(式中，PG1表示叔丁氧羰基(Boc基)、苄氧羰基(Cbz基)等适当的保护基)与硼酸衍生物(1M)(式中-B(OPG2)₂表示-B(OH)₂或儿茶酚硼烷、频哪醇硼烷、硼酸N-甲基亚氨基二乙酸酯等适当的硼酸衍生物)反应，由此得到醚衍生物(1Q)。可以利用上述方法对保护基PG1进行脱保护，由此制造目标化合物(1B-4)。

此外，胺衍生物(1B-4)还可如下合成。

[化学式152]

可以在例如二氯甲烷、二氯乙烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如三乙胺、N-乙基二异丙基胺或吡啶等碱的存在下或不存在下，在分子筛等的存在下或不存在下，使用乙酸铜(I)等，使硼酸衍生物(1R)(式中，PG1表示叔丁氧羰基(Boc基)、苄氧羰基(Cbz基)等适当的保护基，式中-B(OPG2)₂表示-B(OH)₂或儿茶酚硼烷、频哪醇硼烷、硼酸N-甲基亚氨基二乙酸酯等适当的硼酸衍生物)与醇衍生物(1G)反应，由此合成醚衍生物(1Q)，可以利用上述方法对保护基PG1进行脱保护，由此合成胺衍生物(1B-4)。

以下，示出化合物(1B-5)的合成方法，所述化合物(1B-5)是例如式(1B)中、-X为-N(R_x5)-C(O)-Cy表示的基团、R₄及R₅均为氢原子时、即

[化学式153]

用

[化学式154]

表示的化合物。

[化学式155]

可以使胺衍生物(1S)与酰氯衍生物(1T)在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中、在三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙基胺等碱及N,N-二甲基-4-氨基吡啶等添加物的存在下或不存在下进行反应，由此合成腈衍生物(1U)。可以在例如水、甲醇、乙醇或四氢呋喃等对本反应不给予不良反应的溶剂中，在例如钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳等催化剂的存在下，在例如乙酸或盐酸等酸的存在下或不存在下，在常压或加压的氢气氛下将得到的腈衍生物(1U)还原，由此合成胺衍生物(1B-5)。

以下，示出化合物(1B-6)的合成方法，所述化合物(1B-6)是例如式(1B)中、-X为-C(R_x1R_x2)-N(R_x5)-Cy表示的基团、R₄及R₅均为氢原子时，即

[化学式156]

用

[化学式157]

表示的化合物。

[化学式158]

可以使腈衍生物(1V)(式中，LG表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基等适当的离去基团)与胺衍生物(1W)在例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮等对本反应不造成不良影响的溶剂中、在三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、氢氧化钠、碳酸钠等碱及四正丁基碘化铵、氯化锂等添加物的存在下或不存在下进行反应，由此合成腈衍生物(1X)。可以在例如四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，使用例如氢化铝锂、硼烷-四氢呋喃络合物等，使得到的腈衍生物(1X)反应，由此合成胺衍生物(1B-6)。

此外，胺衍生物(1B-6)还可如下合成。

[化学式159]

在例如二氯甲烷、四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如三苯基膦等的存在下，使用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)等，使醇衍生物(1Y)与胺衍生物(1W)反应，由此也能够合成腈衍生物(1X)。在例如四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，使用例如氢化铝锂、硼烷-四氢呋喃络合物等，使得到的腈衍生物(1X)反应，由此也能够合成胺衍生物(1B-6)。

以下，示出化合物(1B-7)的合成方法，所述化合物(1B-7)是例如式(1B)中、-X为-C(O)-N(R_x5)-Cy表示的基团、R₄及R₅均为氢原子时、即

[化学式160]

用

[化学式161]

表示的化合物。

[化学式162]

可以使酰氯衍生物(1Z)与胺衍生物(1W)在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中、在三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶等碱和N,N-二甲基-4-氨基吡啶等添加物的存在下或不存在下进行反应，由此合成酰胺衍生物(1AA)。可以使得到的酰胺衍生物(1AA)在例如水、甲醇、乙醇或四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中、在例如钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳等催化剂的存在下、在例如乙酸或盐酸等酸的存在下或不存在下、在常压或加压的氢气氛下进行还原，由此合成胺衍生物(1B-7)。

以下，示出化合物(1B-8)的合成方法，所述化合物(1B-8)是例如式(1B)中、-X为-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy(n＝0)表示的基团、R₄及R₅均为氢原子时、即

[化学式163]

用

[化学式164]

表示的化合物。

[化学式165]

可以在例如二氯甲烷、四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如三苯基膦等的存在下，使用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)等，使醇衍生物(1Y)与硫醇衍生物(1AB)反应，由此得到腈衍生物(1AC)。可以在例如四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，使用例如氢化铝锂、硼烷-四氢呋喃络合物等，使得到的腈衍生物(1AC)反应，由此合成胺衍生物(1B-8)。

以下，示出化合物(1B-9)的合成方法，所述化合物(1B-9)是例如式(1B)中、-X为-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy(n＝0)表示的基团、R₄及R₅均为氢原子时、即

[化学式166]

用

[化学式167]

表示的化合物。

[化学式168]

可以在例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等对本反应不造成不良影响的溶剂中，使用例如氢化钠、氢氧化钾及叔丁醇钾等，使腈衍生物(1AD)(式中，LG’表示氯原子、溴原子、碘原子)与硫醇衍生物(1AE)反应，由此合成硫醚衍生物(1AF)。可以在例如四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，使用例如氢化铝锂、硼烷-四氢呋喃络合物等，使得到的硫醚衍生物(1AF)反应，由此合成胺衍生物(1B-9)。

以下，示出化合物(2E)的合成方法，所述化合物(2E)是例如式(I)中、Q为＝O、-X为-Cy表示的基团时、即

[化学式169]

用

[化学式170]

表示的化合物。

[化学式171]

可以使羧酸衍生物(2A)(能够与利用上述方法等得到的羧酸衍生物(1A)同样地合成)和胺衍生物(2B)(式中LG表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基等适当的离去基团)在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中、在例如1-羟基苯并三唑等的存在下或不存在下、在三乙胺等碱的存在下或不存在下与以1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)为代表的缩合剂进行反应，由此制造目标酰胺衍生物(2C)。可以在例如1,4-二噁烷或甲苯、丁醇等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在水等共溶剂的存在下或不存在下，使得到的酰胺衍生物(2C)和硼酸衍生物(2D)(式中-B(OPG2)₂表示B(OH)₂或儿茶酚硼烷、频哪醇硼烷、硼酸N-甲基亚氨基二乙酸酯等适当的硼酸衍生物)与氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钾等碱在乙酸铜等的存在下或不存在下、在2,4,6-三异丙基-2’-(二环己基膦)联苯等的存在下或不存在下、在[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯等催化剂的存在下进行反应，由此合成目标化合物(2E)。

此外，化合物(2E)还可如下合成。

[化学式172]

可以在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并三唑等的存在下或不存在下，使羧酸衍生物(2A)和胺衍生物(2F)(式中，-B(OPG2)₂表示-B(OH)₂或儿茶酚硼烷、频哪醇硼烷、硼酸N-甲基亚氨基二乙酸酯等适当的硼酸衍生物)与以1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)为代表的缩合剂在三乙胺等碱的存在下或不存在下进行反应，由此制造目标酰胺衍生物(2G)。可以在例如1,4-二噁烷或甲苯、丁醇等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在水等共溶剂的存在下或不存在下，使得到的酰胺衍生物(2G)和具有合适的离去基团的化合物(2H)(式中，LG表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基等适当的离去基团)与氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钾等碱在乙酸铜等的存在下或不存在下、在2,4,6-三异丙基-2’-(二环己基膦)联苯等的存在下或不存在下、在[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯等催化剂的存在下进行反应，由此合成目标化合物(2E)。

以下，示出化合物(2J)的合成方法，所述化合物(2J)是例如式(I)中、Q为＝O、-X为-N(R_x5)-Cy表示的基团时、即

[化学式173]

用

[化学式174]

表示的化合物。

[化学式175]

可以在例如甲苯或1,4-二噁烷、丁醇等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在水等共溶剂的存在下或不存在下，使利用上述方法等得到的酰胺衍生物(2C)(式中，LG表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基等适当的离去基团)和胺衍生物(2I)与叔丁醇钠、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钾等碱在乙酸铜等的存在下或不存在下、在2,4,6-三异丙基-2’-(二环己基膦)联苯等的存在下或不存在下、在[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯等催化剂的存在下进行反应，由此合成目标化合物(2J)。

以下，示出化合物(2L)的合成方法，所述化合物(2L)是例如式(I)中、Q为＝O、-X为-C(R_X1)＝C(R_X2)-Cy表示的基团时、即

[化学式176]

用

[化学式177]

表示的化合物。

[化学式178]

可以在例如N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在三乙胺、碳酸钾、碳酸银(I)、乙酸钠等碱的存在下或不存在下，在三苯基膦等的存在下或不存在下，在乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯等催化剂的存在下，使利用上述方法等得到的酰胺衍生物(2C)(式中，LG表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基等适当的离去基团)与链烯烃衍生物(2K)进行反应，由此合成目标化合物(2L)。

以下示出化合物(2N)的合成方法，所述化合物(2N)是例如式(I)中、Q为＝O、-X为-C(R_x1R_x2)-Cy表示的基团时、即

[化学式179]

用

[化学式180]

表示的化合物。

[化学式181]

可以在例如1,4-二噁烷或甲苯、丁醇等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在水等共溶剂的存在下或不存在下，使利用上述方法等得到的酰胺衍生物(2C)(式中，LG表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基等适当的离去基团)和硼酸衍生物(2M)(式中，-B(OPG2)₂表示-B(OH)₂或儿茶酚硼烷、频哪醇硼烷、硼酸N-甲基亚氨基二乙酸酯等适当的硼酸衍生物)与氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钾等碱在乙酸铜等的存在下或不存在下、在2,4,6-三异丙基-2’-(二环己基膦)联苯等的存在下或不存在下、在[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯等催化剂的存在下进行反应，由此合成目标化合物(2N)。

以下示出化合物(3E)的合成方法，所述化合物(3E)是例如式(I)中、Q为＝O、-X为-C(R_x1R_x2)-O-Cy表示的基团时、即

[化学式182]

用

[化学式183]

表示的化合物。

[化学式184]

可以在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并三唑等的存在下或不存在下，使羧酸衍生物(3A)(能够与利用上述方法等得到的羧酸衍生物(1A)同样地合成)和胺衍生物(3B)(根据需要，通过将相应的羧酸衍生物、酯衍生物、醛衍生物、酮衍生物等还原或者烷基化等来合成)与以1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)为代表的缩合剂在三乙胺等碱的存在下或不存在下进行反应，由此制造目标酰胺衍生物(3C)。可以使用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)等，使得到的酰胺衍生物(3C)与醇衍生物(3D)在例如二氯甲烷、四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中、在例如三苯基膦等的存在下进行反应，由此制造目标化合物(3E)。

以下，示出化合物(4E)的合成方法，所述化合物(4E)是例如式(I)中、Q为＝O、-X为-O-C(R_x1R_x2)-Cy表示的基团时、即

[化学式185]

用

[化学式186]

表示的化合物。

[化学式187]

可以在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并三唑等的存在下或不存在下，使羧酸衍生物(4A)(能够与利用上述方法等得到的羧酸衍生物(1A)同样地合成)和胺衍生物(4B)与以1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)为代表的缩合剂在三乙胺等碱的存在下或不存在下进行反应，由此制造目标酰胺衍生物(4C)。可以使用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)等，使得到的酰胺衍生物(4C)与醇衍生物(4D)(根据需要，通过将相应的羧酸衍生物、酯衍生物、醛衍生物、酮衍生物等还原或者烷基化等来合成)在例如二氯甲烷、四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中、在例如三苯基膦等的存在下进行反应，由此制造目标化合物(4E)。

以下，示出化合物(5F)的合成方法，所述化合物(5F)是例如式(I)中、Q为＝O、-X为-C(R_x1R_x2)-C(R_X3R_X4)-Cy表示的基团、R_x2及R_x4均为氢时、即

[化学式188]

用

[化学式189]

表示的化合物。

[化学式190]

可以在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并三唑等的存在下或不存在下，使羧酸衍生物(5A)(能够与利用上述方法等得到的羧酸衍生物(1A)同样地合成)和胺衍生物(5B)(式中，LG表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基等适当的离去基团)与1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)为代表的缩合剂在三乙胺等碱的存在下或不存在下进行反应，由此合成酰胺衍生物(5C)。可以在例如N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在三乙胺、碳酸钾、碳酸银(I)、乙酸钠等碱的存在下或不存在下，在三苯基膦等的存在下或不存在下，在乙酸钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯等催化剂的存在下，使得到的酰胺衍生物(5C)与链烯烃衍生物(5D)进行反应，由此合成链烯烃衍生物(5E)。可以使得到的链烯烃衍生物(5E)在例如水、甲醇、乙醇或四氢呋喃等对本反应不给予不良反应的溶剂中、在例如钯/碳、氢氧化钯/碳、铂/碳等催化剂的存在下、在例如乙酸或盐酸等酸的存在下或不存在下、在常压或加压的氢气氛下进行还原，由此合成酰胺衍生物(5F)。

以下，示出化合物(6E)、(6F)、(6G)的合成方法，它们是例如式(I)中、Q为＝O、-X为-S(O)n-Cy(n＝0、1、2)表示的基团时、即

[化学式191]

用

[化学式192]

[化学式193]

[化学式194]

表示的化合物。

[化学式195]

可以在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并三唑等的存在下或不存在下，使羧酸衍生物(6A)(能够与利用上述方法等得到的羧酸衍生物(1A)同样地合成)和胺衍生物(6B)(式中，LG表示氯原子、溴原子、碘原子、三氟甲磺酰氧基等适当的离去基团)与以1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)为代表的缩合剂在三乙胺等碱的存在下或不存在下进行反应，由此合成酰胺衍生物(6C)。可以在例如甲苯或1,4-二噁烷、丁醇等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在水等共溶剂的存在下或不存在下，使得到的酰胺衍生物(6C)和硫醇衍生物(6D)与N,N-二异丙基乙基胺、叔丁醇钠、碳酸钾等碱在例如4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽及2,4,6-三异丙基-2’-(二环己基膦)联苯等的存在下或不存在下、在三(二亚苄基丙酮)二钯、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯、四(三苯基膦)钯等催化剂的存在下进行反应，由此合成目标化合物(6E)。可以使用例如3-氯过氧苯甲酸、过氧化氢水溶液等，使利用上述记载的方法等得到的硫醚衍生物(6E)在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中进行反应，由此合成亚砜衍生物(6F)及砜衍生物(6G)。

以下，示出化合物(6L)、(6M)的合成方法，它们是例如式(I)中、Q为＝O、-X为-C(R_x1R_x2)-S(O)n-Cy(n＝1、2)表示的基团时、即

[化学式196]

用

[化学式197]

[化学式198]

表示的化合物。

[化学式199]

可以使用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)等，使醇衍生物(6H)与硫醇衍生物(6D)在例如二氯甲烷、四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中、在例如三苯基膦等的存在下进行反应，由此合成腈衍生物(6I)。可以使用例如氢化铝锂、硼烷-四氢呋喃络合物等，使得到的腈衍生物(6I)在例如四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中进行反应，由此合成胺衍生物(6J)。可以在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并三唑等的存在下或不存在下，使得到的胺衍生物(6J)和羧酸衍生物(6A)(能够与利用上述方法等得到的羧酸衍生物(1A)同样地合成)与1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)为代表的缩合剂在三乙胺等碱的存在下或不存在下进行反应，由此合成酰胺衍生物(6K)。可以使用例如3-氯过氧苯甲酸、过氧化氢水溶液等，使得到的酰胺衍生物(6K)在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中进行反应，由此合成亚砜衍生物(6L)及砜衍生物(6M)。

以下，示出化合物(6S)、(6T)的合成方法，它们是例如式(I)中、Q为＝O、-X为-S(O)n-C(R_x1R_x2)-Cy(n＝1、2)表示的基团时、即

[化学式200]

用

[化学式201]

[化学式202]

表示的化合物。

[化学式203]

可以使用例如氢化钠、氢氧化钾及叔丁醇钾等，使腈衍生物(6N)(式中，LG’表示氯原子、溴原子、碘原子)与硫醇衍生物(6O)在例如N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等对本反应不造成不良影响的溶剂中进行反应，由此合成硫醚衍生物(6P)。可以使用例如氢化铝锂、硼烷·四氢呋喃络合物等，使得到的硫醚衍生物(6P)在例如四氢呋喃等对本反应不造成不良影响的溶剂中进行反应，由此合成胺衍生物(6Q)。可以在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并三唑等的存在下或不存在下，使得到的胺衍生物(6Q)和羧酸衍生物(6A)(能够与利用上述方法等得到的羧酸衍生物(1A)同样地合成)与以1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)为代表的缩合剂在三乙胺等碱的存在下或不存在下进行反应，由此合成酰胺衍生物(6R)。使用例如3-氯过氧苯甲酸、过氧化氢水溶液等，使得到的酰胺衍生物(6R)在例如二氯甲烷等对本反应不造成不良影响的溶剂中进行反应，由此合成目标亚砜衍生物(6S)及砜衍生物(6T)。

实施例

以下，通过参考例、实施例和试验例对本发明进行详细说明，但本发明并不限定于此。另外，关于本实施例中使用的装置、试剂等，若没有特别记载，则是在本领域按照通常实施的方法可容易地制备得到的、或者是可以商业购买得到的。另外，标题化合物中的％表示收率。

参考例A-1：7-氟苯并呋喃-2-基磺酰氯(A-1)的合成

[化学式204]

将7-氟苯并呋喃(0.90g，6.6mmol)的二乙基醚(10mL)溶液冷却至0℃，经20分钟滴入1.3mol/L的叔丁基锂(正戊烷溶液，6.1mL，7.9mmol)。经20分钟向反应混合物中吹入二氧化硫，然后添加N-氯代琥珀酰亚胺(1.1g，9.7mmol)并搅拌1小时。将反应混合物添加至冰水中，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水对有机层进行洗涤，然后用硫酸钠干燥。用硅胶柱色谱(石油醚)对滤除干燥剂并馏去溶剂而得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(0.40g，1.7mmol，26％)。

MS(ESI)m/z 235(M+H)⁺

参考例A-2：6-氟苯并呋喃-2-基磺酰氯(A-2)的合成

(工序1)2-(2,2-二溴乙烯基)-5-氟苯酚)的合成

将四溴化碳(22.4g，68.4mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液冷却至0℃，添加三苯基膦(27.7g，106mmol)并搅拌30分钟。向反应混合物中添加三乙胺(23.8mL，171mmol)，然后以使反应温度成为5℃以下的方式缓慢添加4-氟-2-羟基苯甲醛(4.00g，28.6mmol)。于30℃将反应混合物搅拌2小时后，进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(2.66g，8.99mmol，31％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.51-7.44(m,2H),6.69-6.64(m,1H),6.58-6.55(m,1H),5.56(s,1H).

(工序2)2-溴-6-氟苯并呋喃的合成

在由工序1得到的化合物(2.40g，8.14mmol)、碘化亚铜(123mg，0.648mmol)和磷酸钾(3.26g，15.4mmol)中添加四氢呋喃(80mL)并于80℃搅拌2小时。滤除不溶物后，进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(正己烷)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(1.15g，5.34mmol，66％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42-7.38(m,1H),7.18-7.15(m,1H),7.02-6.96(m,1H),6.68(s,1H).

(工序3)6-氟苯并呋喃-2-基磺酰氯(A-2)的合成

使用由工序2得到化合物(1.0g，4.7mmol)来代替7-氟苯并呋喃，进行与参考例A-1同样的操作，从而得到标题化合物(0.10g，0.43mmol，9％)。

MS(ESI)m/z 235(M+H)⁺

表2中记载的A-3～A-4是使用相应的市售试剂并利用与参考例A-2同样的操作而合成的。

[表2]

参考例A-5：5-甲基苯并呋喃-2-基磺酰氯(A-2)的合成

[化学式205]

将5-甲基苯并呋喃(5.2g，39mmol)的四氢呋喃(75mL)溶液冷却至-40℃，添加2.5mol/L正丁基锂(正己烷溶液，19mL，48mmol)并搅拌40分钟。将温度保持为-40℃～-30℃，经20分钟向反应混合物中吹入二氧化硫，然后于室温搅拌90分钟。向反应混合物中添加正己烷，过滤得到不溶物，进行干燥。向得到的固体中添加二氯甲烷(300mL)和N-氯代琥珀酰亚胺(31g，0.23mol)，于室温搅拌过夜，然后滤除不溶物。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(3.0g，13mmol，33％)。

MS(ESI)m/z 231(M+H)⁺

参考例A-6：4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-磺酰氯(A-6)的合成

[化学式206]

将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(3.0g，20mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液冷却至-40℃，添加2.5mol/L正丁基锂(正己烷溶液，9.4mL，24mmol)并搅拌1小时。将反应温度保持为-40℃～-30℃，经30分钟向反应混合物中吹入二氧化硫，然后于室温搅拌1.5小时。向反应混合物中添加正己烷(100mL)，过滤得到不溶物，干燥。向得到的固体中添加二氯甲烷(75mL)后，于0℃添加N-氯代琥珀酰亚胺(3.1g，23mmol)。于室温搅拌1小时后，将反应混合物用水洗涤5次。然后用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后馏去溶剂，得到标题化合物(3.5g，14mmol，71％)。

MS(ESI)m/z 252(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.55(d,J＝6.0Hz,1H),7.74(d,J＝1.0Hz,1H),7.59(dd,J＝6.0,1.0Hz,1H).

参考例B-1：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸(B-1)的合成

将L-脯氨酸(53mg，0.46mmol)溶解于2mol/L氢氧化钠水溶液(2mL)和四氢呋喃(2mL)中，添加苯并呋喃-2-磺酰氯(120mg，0.56mmol)，于室温搅拌数小时。将反应液用二氯甲烷萃取，然后用2mol/L盐酸中和水层，用硫酸钠对用二氯甲烷萃取得到的有机层进行干燥。滤除干燥剂并馏去溶剂，得到标题化合物的浅黄白色晶体(110mg，0.37mmol，81％)。

MS(ESI)m/z 296(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.91(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.56-7.52(m,1H),7.42-7.37(m,1H),4.29-4.26(m,1H),3.54-3.47(m,1H),3.41-3.35(m,1H),2.10-1.82(m,3H),1.73-1.64(m,1H).

表3中记载的B-2～B-6、B-8、B-10～B-11、B-13、B-32～B-37是使用A-1、A-2、A-3和相应的市售试剂并利用与参考例B-1同样的操作而合成的。

[表3-1]

[表3-2]

[表3-3]

参考例B-7：(2S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)-2,5-二氢吡咯-2-甲酸(B-7)的合成

[化学式207]

(工序1)(4R)-N-(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基-4-羟基-L-脯氨酸甲酯的合成

向(4R)-4-羟基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐(2.3g，13mmol)中添加二氯甲烷(35mL)、三乙胺(5.4mL，39mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.16g，1.3mmol)。将反应混合物冷却至0℃并添加A-3(3.0g，13mmol)后，于室温搅拌过夜。然后将反应混合物用水和饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂后馏去溶剂，得到标题化合物(3.5g，10mmol，80％)。

MS(ESI)m/z 344(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.50-7.43(m,1H),7.37(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.18-7.10(m,1H),4.59(t,J＝9.0Hz,1H),4.48-4.41(m,1H),3.80-3.75(m,1H),3.77(s,3H),3.62-3.58(m,1H),2.28-2.16(m,2H).

(工序2)(4R)-N-(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基-4-甲基磺酰氧基-L-脯氨酸甲酯的合成

向由工序1得到的化合物(7.0g，20mmol)、三乙胺(4.3mL，31mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.50g，4.1mmol)中添加二氯甲烷(100mL)。将反应混合物冷却至0℃并滴入甲磺酰氯(3.5g，31mmol)后，于0℃搅拌1小时。将反应混合物用水和饱和食盐水依次洗涤，然后用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂后馏去溶剂，得到标题化合物(8.5g，20mmol，99％)。

MS(ESI)m/z 421(M+H)⁺

(工序3)(2S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)-2,5-二氢吡咯-2-甲酸甲酯的合成

向由工序2得到的化合物(8.5g，20mmol)和二苯基二硒(3.8g，12mmol)中添加甲醇(100mL)。向反应液中添加硼氢化钠(1.0g，26mmol)并加热回流过夜。将对反应混合物进行减压浓缩而得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化。向得到的油中添加二氯甲烷(50mL)使其溶解，添加吡啶(6mL)/过氧化氢水溶液(12mL)并于室温搅拌2小时。反应混合物用水、1mol/L柠檬酸水溶液和饱和亚硫酸钠水溶液依次洗涤，用硫酸钠对有机层进行干燥。用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)对滤除干燥剂并馏去溶剂而得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(1.8g，5.5mmol，27％)。

MS(ESI)m/z 326(M+H)⁺

(工序4)(2S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)-2,5-二氢吡咯-2-甲酸(B-7)的合成

向由工序3得到的化合物(1.8g，5.5mmol)和三甲基氢氧化锡(5.0g，28mmol)中添加1,2-二氯乙烷(35mL)，在密封管中于80℃加热搅拌5小时。对反应混合物进行减压浓缩，向得到的残渣中添加乙酸乙酯使其溶解，并用1mol/L盐酸水溶液和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后馏去溶剂，从而得到标题化合物(1.4g，4.5mmol，81％)。

MS(ESI)m/z 312(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δ7.63(dd,J＝9.3,3.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.49(dd,J＝8.1,2.7Hz,1H),7.29(ddd,J＝9.3,9.0,2.7Hz,1H),5.98-5.96(m,1H),5.82-5.78(m,1H),5.20-5.18(m,1H),4.37-4.35(m,2H).

参考例B-9：(2S,3S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸(B-9)的合成

[化学式208]

(工序1)(3S)-3-羟基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐的合成

于0℃向(3S)-3-羟基-L-脯氨酸(1.5g，12mmol)的甲醇(20mL)溶液中添加亚硫酰氯(1.4g，0.12mol)，并于室温搅拌过夜。过滤得到生成的不溶物，并用二乙基醚进行洗涤，从而得到标题化合物(1.9g，10mmol，91％)。

MS(ESI)m/z 146(M+H)⁺

¹H NMR(CDCl₃,300MHz):δ6.01-5.99(m,1H),4.49-4.46(m,1H),4.13(d,J＝2.7Hz,1H),3.76(s,3H),3.38-3.28(m,2H),2.01-1.84(m,2H).

(工序2)(2S,3S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成

向由工序1得到的化合物(1.2g，6.7mmol)中添加二氯甲烷(20mL)、三乙胺(2.8mL，20mmol)和4-二甲氨基吡啶(82mg，0.67mmol)。将反应混合物冷却至0℃，添加A-3(1.6g，6.7mmol)并搅拌1小时后，进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(1.4g，4.1mmol，61％)。

MS(ESI)m/z 344(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆):δ7.81-7.67(m,1H),7.65-7.61(m,2H),7.44-7.37(m,1H),5.43(s,1H),4.27-4.25(m,1H),4.16(s,1H),3.67(s,3H),3.63-3.44(m,2H),1.97-1.94(m,1H),1.80-1.74(m,1H).

(工序3)(2S,3S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸(B-9)的合成

向由工序2得到的化合物(1.2g，3.5mmol)的甲醇(20mL)溶液中添加2mol/L氢氧化锂水溶液(10mL)，于室温搅拌1小时。从反应液中馏去甲醇后，添加浓盐酸，过滤得到生成的析出物并进行干燥，从而得到标题化合物(0.78g，2.4mmol，68％)。

MS(ESI)m/z 330(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δ7.63(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.28(ddd,J＝9.3,9.0,2.7Hz,1H),4.38(s,1H),4.28(s,1H),3.75-3.58(m,2H),2.15-2.05(m,1H),1.90-1.84(m,1H).

参考例B-12：(2S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸(B-12)的合成

[化学式209]

向4,4-二氟-L-脯氨酸甲酯(0.81g，4.9mmol)的吡啶(20mL)溶液中添加A-3(1.2g，4.9mmol)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中添加6mol/L盐酸水溶液从而将pH调节为4，用二氯甲烷进行萃取。用硫酸钠对有机层进行干燥，并滤除干燥剂。用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)对馏去溶剂而得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物的甲酯。向得到的甲酯中添加甲醇(20mL)和2mol/L氢氧化锂水溶液(20mL)，并于室温搅拌30分钟。从反应液中馏去甲醇后，添加浓盐酸，过滤得到生成的析出物，并进行干燥，从而得到标题化合物(0.72g，2.1mmol，42％)。

MS(ESI)m/z 350(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.64(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),7.55(d,J＝1.2Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.30(ddd,J＝9.3,9.0,2.7Hz,1H),4.70-4.64(m,1H),3.98-3.90(m,2H),2.83-2.71(m,1H),2.59-2.49(m,1H).

参考例B-14：(2S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸(B-14)的合成

[化学式210]

向(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸(1.9g，19mmol)中添加饱和氢氧化钠水溶液(15mL)和A-3(4.5g，19mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，并于室温搅拌30分钟。馏去四氢呋喃后，用1mol/L盐酸水溶液将pH调节为3～4，过滤得到析出物，进行干燥，从而得到标题化合物(4.0g，13mmol，71％)。

MS(ESI)m/z 300(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ7.71(dd,J＝9.2,4.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.54(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.34(ddd,J＝9.3,9.0,2.7Hz,1H),4.76(t,J＝8.4Hz,1H),4.03-3.96(m,2H),2.45-2.36(m,2H).

参考例B-15：(2S)-2–{(苯并呋喃-2-基磺酰基)氨基}丙酸(B-15)的合成

向丙氨酸叔丁酯盐酸盐(0.36g，2.0mmol)中添加乙腈(10mL)、苯并呋喃-2-磺酰氯(0.52g，2.4mmol)和三乙胺(0.60mL，4.4mmol)，并于室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，向得到的残渣中添加三氟乙酸(3mL)并于室温搅拌2小时，然后用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对减压浓缩得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(0.45g，1.7mmol，84％)。

MS(ESI)m/z 270(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.76(br-s,1H),8.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),7.38(dd,J＝7.8,7.5Hz,1H),4.02-3.90(m,1H),1.26(d,J＝7.2Hz,3H).

表4中记载的B-16是使用A-3并利用与参考例B-15同样的操作而合成的。

[表4]

参考例B-17：(2S)-1-(5-甲基苯并呋喃-2-基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸(B-17)的合成

[化学式211]

向L-脯氨酸(0.42g，3.6mmol)中添加饱和氢氧化钠水溶液(10mL)使其溶解，于0℃滴入A-5(0.91g，4.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。搅拌30分钟后，向反应混合物中添加二氯甲烷使其分层。舍去有机层，对水层进行减压浓缩而除去残存的二氯甲烷，然后缓慢添加10mol/L盐酸水溶液使其呈酸性。过滤得到析出物，并进行干燥，从而得到标题化合物(0.78g，2.5mmol，70％)。

MS(ESI)m/z 310(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.56(s,1H),7.52-7.49(m,1H),7.44(d,J＝0.8Hz,1H),7.35(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),4.43-4.39(m,1H),3.64-3.60(m,1H),3.58-3.31(m,1H),2.46(s,3H),2.18-1.82(m,3H),1.72-1.71(m,1H).

表5中记载的B-18～B-23是使用A-3和相应的市售试剂并利用与参考例B-1同样的操作而合成的。

[表5]

参考例B-24：(1S,2S,4R)-3-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(B-24)的合成

[化学式212]

向(1S,2S,4R)-3-叔丁氧羰基-3-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸(100mg，0.41mmol)中添加三氟乙酸(0.50mL)、二氯甲烷(1mL)，并于室温搅拌数小时。将反应液减压浓缩，将得到的残渣溶解于2mol/L氢氧化钠水溶液(2mL)和四氢呋喃(2mL)中，添加A-3(96mg，0.41mmol)，并于室温搅拌数小时。将反应液用二氯甲烷萃取后，用1mol/L盐酸中和水层，然后将用二氯甲烷萃取得到的有机层用硫酸钠进行干燥。滤除干燥剂并馏去溶剂得到标题化合物(139mg，0.41mmol，99％)。

MS(ESI)m/z 340(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.85(s,1H),7.84(dd,J＝8.9,3.8Hz,1H),7.64-7.60(m,2H),7.42(ddd,J＝9.3,8.9,2.8Hz,1H),4.26(s,1H),3.95(s,1H),2.72(d,J＝4.4Hz,1H),1.98-1.89(m,1H),1.73-1.59(m,1H),1.50-1.37(m,2H),1.30-1.20(m,2H).

表6所述的B-25和B-26是用相应的市售试剂并利用与参考例B-24同样的操作而合成的。

[表6]

参考例B-27：(2S)-1-(4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)磺酰基吡咯烷-2-甲酸(B-27)的合成

[化学式213]

向L-脯氨酸(1.0g，8.8mmol)和氢氧化钠(0.64g，16mmol)中添加水(12mL)使其溶解，并于0℃搅拌25分钟后，缓慢添加A-6(2.0g，8.0mmol)的四氢呋喃(18mL)溶液并搅拌40分钟。然后向反应混合物中添加6mol/L盐酸水溶液从而将pH调节为4，过滤得到不溶物，并进行干燥，从而得到标题化合物(1.1g，3.3mmol，42％)的白色固体。

MS(ESI)m/z 331(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.49(d,J＝6.0Hz,1H),7.93(dd,J＝6.0,0.8Hz,1H),7.80(d,J＝0.8Hz,1H),4.34-4.31(m,1H),3.60-3.53(m,1H),3.48-3.43(m,1H),2.17-2.12(m,1H),1.96-1.75(m,3H).

参考例B-28：(2S)-1-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基磺酰基吡咯烷-2-甲酸(B-28)的合成

[化学式214]

向B-27(0.80g，2.4mmol)中添加乙酸(25mL)和四氢呋喃(25mL)使其溶解，然后添加10％钯/碳(150mg)。将反应混合物在氢气氛下于70℃搅拌4小时后，滤除催化剂，向滤液中添加乙酸乙酯并用水洗涤。然后用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后，向馏去溶剂得到的残渣中添加甲醇(8mL)，过滤得到不溶物，然后使其干燥，得到标题化合物(0.30g，1.0mmol，42％)的白色固体。

MS(ESI)m/z 297(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.92(s,1H),9.12(s,1H),8.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.87(d,J＝7.4Hz,1H),7.82(s,1H),4.31-4.28(m,1H),3.57-3.52(m,1H),3.44-3.38(m,1H),2.14-2.09(m,1H),1.96-1.84(m,2H),1.76-1.72(m,1H).

参考例B-29：(2S)-2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基磺酰基氨基)丙酸盐酸盐(B-29)的合成

[化学式215]

(工序1)(2S)-2-[(4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)磺酰基氨基]丙酸的合成

向L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(0.12g，0.67mmol)和A-6(0.20g，0.80mmol)中添加乙腈(10mL)和三乙胺(0.21mL，1.5mmol)，并于室温搅拌2小时。对反应混合物进行减压浓缩，向得到的残渣中添加乙酸乙酯(50mL)，并用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后馏去溶剂，向得到的残渣中添加三氟乙酸(20mL)并于室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，向得到的残渣中添加水，并用2mol/L氢氧化钠水溶液将pH调节为10，然后用二氯甲烷洗涤。向水层中添加6mol/L盐酸使其呈酸性，用二氯甲烷进行萃取。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后馏去溶剂，从而得到标题化合物(0.11g，0.36mmol，54％)。

MS(ESI)m/z 305(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.82-12.79(m,1H),9.15(d,J＝11.6Hz,1H),8.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.91-7.89(m,1H),7.61(d,J＝0.8Hz,1H),3.99-4.04(m,1H),1.32-1.21(m,3H).

(工序2)(2S)-2-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基磺酰基氨基)丙酸盐酸盐(B-29)的合成

向由工序1得到的化合物(1.0g，3.3mmol)的乙酸(80mL)溶液中添加锌(0.67g，10mmol)，并加热回流2小时。然后滤除不溶物，对滤液进行减压浓缩，用高效液相色谱(水-乙腈-盐酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(0.14g，0.46mmol，14％)。

MS(ESI)m/z 271(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.46(s,1H),9.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.92(d,J＝6.4Hz,1H),8.37(d,J＝6.4Hz,1H),7.86(s,1H),4.03(dq,J＝8.4,7.2Hz,1H),1.30(d,J＝7.2Hz,3H).

参考例B-30：(2S)-2-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基丙-2-炔基氨基]丙酸(B-30)的合成

[化学式216]

向B-16(0.10g，0.35mmol)和碳酸钾(0.14g，1.0mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(3mL)和溴丙炔(28μL，0.37mmol)，并于室温搅拌过夜。使用二氯甲烷进行硅藻土过滤，馏去溶剂后，向含有N,N-二甲基甲酰胺的残渣中添加1mol/L氢氧化锂水溶液，并于室温搅拌1小时。将反应液用1mol/L三氟乙酸水溶液中和，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(22mg，0.068mmol，20％)。

MS(ESI)m/z 326(M+H)⁺

参考例B-31：(2S，4R)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-4-(二甲氨基)吡咯烷-2-甲酸(B-31)的合成

[化学式217]

(工序1)(2S,4S)-4-(对甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸O2-甲酯O1-叔丁酯的合成

向N-Boc-cis-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(0.50g，2.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(0.85mL，6.1mmol)、4-二甲氨基吡啶(25mg，0.20mmol)、对甲苯磺酰氯(0.58g，3.1mmol)，并于室温搅拌过夜。添加4-二甲氨基吡啶(25mg，0.20mmol)再搅拌过夜，添加二氯甲烷和0.1mol/L盐酸进行萃取，然后用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。进行减压浓缩后，用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(800mg，2.0mmol，98％)。

(工序2)(2S,4R)-4-(二甲氨基)吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐的合成

向由工序1得到的化合物(110mg，0.28mmol)中添加乙腈(1mL)、2mol/L二甲胺(四氢呋喃溶液，1.5mL)，用微波反应器于160℃搅拌1小时。共进行3次同样的操作，合并3次的反应液并在减压下馏去溶剂，用高效液相色谱(水-乙腈-盐酸)对得到的残渣进行纯化后，使其溶解于二氯甲烷(1.3mL)中，添加4mol/L盐酸/1,4-二噁烷(2.3mL)，于室温搅拌6小时。进行减压浓缩后，添加乙腈、水，并进行冷冻干燥，得到标题化合物。

MS(ESI)m/z 273[M+H]⁺

(工序3)(2S,4R)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-4-(二甲氨基)吡咯烷-2-甲酸(B-31)的合成

将由工序2得到的化合物用二氯甲烷(7mL)稀释，添加N,N-二异丙基乙基胺(0.54mL，3.1mmol)和苯并呋喃-2-磺酰氯(0.13g，0.62mmol)，于室温搅拌1小时45分钟。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液并用二氯甲烷进行萃取，然后用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。将减压浓缩得到的化合物溶解于1,4-二噁烷(6mL)中，添加1mol/L氢氧化锂水溶液(0.62mL)，于室温搅拌1小时。进一步添加1mol/L氢氧化锂水溶液(0.62mL)并搅拌1小时，然后用1mol/L三氟乙酸水溶液进行中和，在减压下馏去溶剂。用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(164mg，0.36mmol，42％)。

MS(ESI)m/z 339[M+H]⁺

参考例B-38：(2S)-1-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基磺酰基吡咯烷-2-甲酸(B-38)的合成

[化学式218]

(工序1)(E)-3-(3-呋喃基)丙-2-烯酸的合成

将3-糠醛(10.0g，104mmol)和丙二酸(15.0g，144mmol)溶解于吡啶(12mL)中，于85℃搅拌2小时后，注入至冰水中，添加1mol/L盐酸使其呈弱酸性。过滤得到沉淀的结晶后，添加乙酸乙酯使其溶解，用1mol/L盐酸进行洗涤，然后用硫酸镁对有机层进行干燥，滤除干燥剂后馏去溶剂，从而得到标题化合物(10.0g，72.4mmol，70％)的白色固体。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.26(s,1H),8.08(s,1H),7.73(s,1H),7.49(d,J＝15.6Hz,1H),6.94-6.93(m,1H),6.25(d,J＝15.6Hz,1H).

(工序2)6H-呋喃并[2,3-c]吡啶-7-酮的合成

向由工序1得到的化合物(5.00g，36.2mmol)和三乙胺(4.30g，42.5mmol)中添加丙酮(50mL)使其溶解，然后添加氯甲酸乙酯(5.20g，47.9mmol)，于0℃搅拌1小时后，滴入叠氮化钠(3.50g，53.8mmol)的水溶液(15mL)，于0℃搅拌1小时。添加150mL的冰水并用甲苯进行萃取，用硫酸镁对有机层进行干燥，滤除干燥剂后，在留意液温不要上升至30℃以上的同时，将溶剂馏去至20mL左右。将所得溶液滴入至二苯基甲烷(40mL)和三丁胺(7mL)的混合溶液中，于220℃加热1.5小时。加热过程中，为了保持220℃，一边除去甲苯一边加热。然后，进行冷却，添加正己烷，过滤得到沉淀结晶后，用乙酸乙酯洗涤，并进行干燥，从而得到标题化合物(750mg，5.55mmol，15％)的白色固体。

(工序3)7-氯呋喃并[2,3-c]吡啶的合成

将由工序2得到的化合物(750mg，5.55mmol)和三氯氧磷(1.30g，8.48mmol)装入加热干燥过的二颈茄形瓶中，在氮气氛中加热回流3～4小时左右。将反应液冷却至室温，将其注入至100mL的冰水中，用10％的氢氧化钠水溶液调节至碱性，用二乙基醚(100mL)萃取3次。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(戊烷/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(700mg，4.56mmol，82％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.22(d,J＝5.1Hz,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.52(d,J＝5.1Hz,1H),6.89(d,J＝2.1Hz,1H).

(工序4)7-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-2-磺酰氯的合成

将由工序3得到的化合物(760mg，4.95mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液在氮气氛中冷却至-40℃，添加2.5mol/L正丁基锂(正己烷溶液，2.2mL，5.5mmol)并搅拌一小时。将温度保持为-40℃～-70℃，经30分钟向反应混合物中吹入二氧化硫，然后于室温搅拌90分钟。向反应混合物中添加正己烷，过滤得到不溶物，进行干燥。于0℃向得到的固体中添加二氯甲烷(50mL)和N-氯代琥珀酰亚胺(748mg，5.4mmol)，于室温搅拌一小时后，滤除不溶物。将滤液减压浓缩而得到标题化合物(600mg，2.38mmol，48％)。

(工序5)(2S)-1-(7-氯呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基)磺酰基吡咯烷-2-甲酸的合成

向L-脯氨酸(275mg，2.39mmol)和氢氧化钠(240mg，6.00mmol)中添加水(3mL)使其溶解，于0℃搅拌25分钟后，缓慢添加由工序4得到的化合物(600mg，2.38mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，搅拌40分钟。将反应液进行浓缩后，用二氯甲烷萃取，向有机层中缓慢添加1mol/L盐酸水溶液从而将pH调节为3～4，过滤除去不溶物，将滤液减压浓缩，从而得到标题化合物(196mg，0.593mmol，25％)的白色固体。

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ12.9(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.88(d,J＝5.2Hz,1H),7.84(s,1H),4.32-4.29(m,1H),3.59-3.56(m,1H),3.48-3.32(m,1H),2.17-2.16(m,1H),1.99-1.81(m,3H).

(工序6)(2S)-1-呋喃并[2,3-c]吡啶-2-基磺酰基吡咯烷-2-甲酸(B-38)的合成

向由工序5得到的化合物(196mg，0.593mmol)中添加乙酸(10mL)和四氢呋喃(10mL)使其溶解，并添加10％钯/碳(196mg)。将反应混合物在氢气氛中于70℃搅拌10小时后，滤除催化剂并对滤液进行减压浓缩，然后用高效液相色谱(水-乙腈)对残渣进行纯化，从而得到标题化合物(0.30g，1.0mmol，42％)的白色固体。

MS(ESI)m/z 297(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.92-12.91(m,1H),9.15(s,1H),8.54(d,J＝5.2Hz,1H),7.89-7.86(m,1H),7.75(s,1H),4.32-4.30(m,1H),3.59-3.54(m,1H),3.52-3.41(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.98-1.78(m,2H),1.77-1.71(m,1H).

参考例B-39：2-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基异丙基氨基]乙酸(B-39)的合成

(工序1)5-氟-N-异丙基苯并呋喃-2-磺酰胺的合成

向异丙胺(85.9mg，1.0mmol)和A-3(234mg，1.0mmol)中添加乙腈(10mL)、三乙胺(0.21mL，1.5mmol)，于室温搅拌30分钟。向反应混合液中添加水，用二氯甲烷萃取，并用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂后馏去溶剂，从而得到标题化合物(122mg，0.475mmol，48％)。

MS(ESI)m/z 258(M+H)⁺

(工序2)2-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基异丙基氨基]乙酸(B-39)

将由工序1得到的化合物(122mg，0.475mmol)、溴乙酸甲酯(43.8μL，0.475mmol)和碳酸钾(65.6mg，0.475mmol)溶解于乙腈(5mL)中，于40℃搅拌过夜，然后于室温添加2mol/L氢氧化钠水溶液(500μL)，搅拌3小时。用二氯甲烷洗涤，向水层中添加1mol/L盐酸从而调节则pH为3左右的酸性，然后用二氯甲烷萃取，并用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂后馏去溶剂，从而得到标题化合物(117mg，0.372mmol，78％)。

MS(ESI)m/z 316(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.76(s,1H),7.80(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.40(td,J＝9.2,2.8Hz,1H),4.13(h,J＝6.7Hz,1H),3.99(s,2H),1.03(d,J＝6.7Hz,6H).

表7中记载的B-40是使用相应的市售试剂和A-3并利用与参考例B-39同样的操作而合成的。

[表7]

参考例B-41：2-[苄基-(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]乙酸(B-41)的合成

[化学式219]

(工序1)2-(苄基氨基)乙酸苄酯的合成

向苄胺(54mg，0.50mmol)的乙腈(4mL)溶液中添加碳酸钾(69mg，0.50mmol)并冷却至-10℃～-15℃后，滴入用乙腈(1mL)稀释的溴乙酸苄酯(0.078mL，0.50mmol)，逐渐上升至室温并搅拌过夜。滤除不溶物后，在减压下馏去溶剂，从而得到标题化合物。

(工序2)2-[苄基-(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]乙酸(B-41)的合成

向由工序1得到的化合物(0.13g，0.50mmol)和A-3(0.14g，0.60mmol)、三乙胺(0.10mL，0.75mmol)中添加乙腈(3mL)，于室温搅拌3小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，并用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后馏去溶剂，向得到的残渣中添加四氢呋喃(1mL)、2mol/L氢氧化钠水溶液(1mL)、和数滴甲醇，搅拌30分钟。添加1mol/L盐酸使其呈酸性，添加水并用二氯甲烷萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后馏去溶剂，从而得到标题化合物(0.14g，0.38mmol，76％)。

MS(ESI)m/z 364(M+H)⁺

表8中记载的B-42～B48是使用相应的市售试剂并利用与参考例B-41同样的操作而合成的。

[表8]

参考例B-49：2-[呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基磺酰基(异丙基)氨基]乙酸盐酸盐(B-49)的合成

[化学式220]

(工序1)2-(异丙基氨基)乙酸乙酯的合成

向异丙胺(4.4g，75mmol)的醚(100mL)溶液中添加溴乙酸乙酯(6.26g，37.5mmol)，于室温搅拌12小时。将不溶物过滤后，将滤液减压浓缩，从而得到标题化合物(4.89g，33.7mmol，90％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.16-4.11(m,2H),3.47(s,2H),2.79-2.71(m,1H),1.25-1.19(m,3H),1.03(d,J＝3.9Hz,6H).

(工序2)2-[(4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)磺酰基异丙基氨基]乙酸乙酯的合成

将由工序1得到的化合物(1.74g，12.0mmol)、A-6(3.02g，24.0mmol)和吡啶(9mL)的二氯甲烷(25mL)溶液于室温搅拌过夜，用硅胶柱色谱(戊烷/乙酸乙酯)对馏去溶剂后的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(800mg，2.21，18％)。

MS(ESI)m/z 361(M+H)⁺

(工序3)2-[呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基磺酰基(异丙基)氨基]乙酸乙酯的合成

向由工序2得到的化合物(600mg，1.67mmol)中添加乙酸(25mL)和四氢呋喃(25mL)使其溶解，并添加10％钯/碳(120mg)。将反应混合物在氢气氛中于70℃搅拌1小时后，滤除催化剂，添加乙酸乙酯并用水洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后馏去溶剂，向得到的残渣中添加甲醇(8mL)，过滤得到不溶物，使滤液干燥，从而得到标题化合物(210mg，0.643mmol，38％)的白色固体。

MS(ESI)m/z 327(M+H)⁺

(工序4)2-[呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基磺酰基(异丙基)氨基]乙酸盐酸盐(B-49)的合成

向由工序3得到的化合物(210mg，0.643mmol)中添加甲醇(5mL)和2mol/L氢氧化锂水溶液(3mL)，于室温搅拌2小时。添加4mol/L盐酸从而调节至pH为4～5的酸性，过滤得到生成的析出物，将滤液干燥，从而得到标题化合物(120mg，0.402mmol，63％)的白色固体。

MS(ESI)m/z 299(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.36(s,1H),8.84(d,J＝6.3Hz,1H),8.23(d,J＝4.5Hz,1H),7.79(s,1H),4.19-4.15(m,1H),4.03(s,2H),1.06(d,J＝6.9Hz,6H).

参考例C-1：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[(3-羟基苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(C-1)的合成

向B-1(15g，51mmol)、3-(氨基甲基)苯酚(9.7g，61mmol)、WSC盐酸盐(8.7g，56mmol)和1-羟基苯并三唑(7.6g，56mmol)中添加二氯甲烷(300mL)和N-乙基二异丙基胺(14.4g，172mmol)，于室温搅拌过夜。向反应液中添加水，并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂并馏去溶剂，用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(4.63g，11.6mmol，23％)。

MS(ESI)m/z 401(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.59(d,J＝0.8Hz,1H),7.55(td,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.44-7.40(m,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝7.6Hz,1H),6.78(d,J＝2.0Hz,1H),6.70(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),4.43-4.39(m,3H),3.71-3.68(m,1H),3.57-3.52(m,1H),2.07-1.94(m,3H),1.76-1.72(m,1H).

表9中记载的C-2是使用B-4和相应的市售试剂并利用与参考例C-1同样的操作而合成的。

[表9]

参考例C-3：(2S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[(3-氟-5-羟基苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的合成

[化学式221]

(工序1)3-(氨基甲基)-5-氟苯酚的合成

向3-氟-5-羟基苄腈(4.5g，33mmol)的乙醇(50mL)溶液中添加10％-钯/碳(0.45g)和浓盐酸(12mL)，在氢气氛下于室温搅拌过夜。滤除催化剂后，进行减压浓缩，从而得到标题化合物(4.52g，25mmol，77％)。

MS(ESI)m/z 143(M+H)⁺

(工序2)(2S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[(3-氟-5-羟基苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的合成

向由工序1得到的化合物(1.7g，9.6mmol)、B-4(1.5g，4.8mmol)、WSC盐酸盐(0.97g，6.2mmol)和1-羟基苯并三唑(0.84g，6.2mmol)中添加二氯甲烷(50mL)和三乙胺(1.5g，14mmol)，于室温搅拌过夜。向反应液中添加水并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂并馏去溶剂，用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(0.39g，0.89mmol，18％)。

MS(ESI)m/z 437(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.93(s,1H),8.67(t,J＝6.1Hz,1H),7.80(dd,J＝9.2,4.2Hz,1H),7.69(d,J＝0.9Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.43(td,J＝9.2,2.7Hz,1H),6.56-6.48(m,2H),6.43(dt,J＝10.8,2.3Hz,1H),4.34-4.12(m,3H),3.66-3.55(m,1H),3.43-3.34(m,1H),2.01-1.81(m,3H),1.72-1.60(m,1H).

参考例C-4：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(C-4)的合成

向B-1(4.11g，13.9mmol)、4-氨基甲基-2-氯吡啶盐酸盐(3.00g，16.8mmol)、WSC盐酸盐(2.38g，15.3mmol)和1-羟基苯并三唑(2.07g，15.3mmol)中添加二氯甲烷(100mL)和N-乙基二异丙基胺(7.19g，55.7mmol)，于室温搅拌过夜。向反应液中添加水并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂并馏去溶剂，用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(3.50g，8.35mmol，60％)。

MS(ESI)m/z 420(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.30(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.66-7.62(m,2H),7.58-7.53(m,1H),7.48(s,1H),7.43-7.36(m,2H),4.59-4.43(m,2H),4.42-4.40(m,1H),3.75-3.69(m,1H),3.58-3.52(m,1H),2.10-1.93(m,3H),1.77-1.71(m,1H).

表10中记载的C-5、C-10～C-12是使用B-1、B-4和相应的市售试剂并利用与参考例C-4同样的操作而合成的。

[表10]

参考例C-6：(2S)-N-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]-1-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺(C-6)的合成

(工序1)3-氨基甲基-5-溴吡啶的合成

向5-溴-3-氰基吡啶(15g，82mmol)和氯化钴六水合物(2.0g，8.2mmol)中添加四氢呋喃(100mL)和水(50mL)，冷却至0℃，添加硼氢化钠(6.3g，0.17mol)。于室温搅拌1.5小时后，添加3mol/L盐酸水溶液并搅拌1小时使反应液呈酸性。从反应混合物中减压馏去四氢呋喃后，用二乙基醚进行洗涤，向水层中添加氨水使其呈碱性后，用二氯甲烷进行萃取。将有机层用饱和食盐水进行洗涤后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂并馏去溶剂，从而得到标题化合物(5.0g，27mmol，33％)。

MS(ESI)m/z 187(M+H)⁺

(工序2)(2S)-N-[(5-溴-3-吡啶基)甲基]-1-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺(C-6)的合成

向B-4(4.0g，13mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加亚硫酰氯(5mL)，于50℃搅拌2小时。向将反应液减压浓缩而得到的残渣中添加二氯甲烷(40mL)、由工序1得到的化合物(4.7g，26mmol)和吡啶(5mL)/二氯甲烷(20mL)。于室温搅拌30分钟后，进行减压浓缩，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(1.4g，2.9mmol，23％)。

MS(ESI)m/z 482(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δ8.53(dd,J＝10.8,1.8Hz,2H),8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.65(dd,J＝9.3,0.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.52(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.32(td,J＝9.0,2.7Hz,1H),4.57-4.34(m,3H),3.74-3.67(m,1H),3.57-3.49(m,1H),2.10-1.90(m,3H),1.78-1.70(m,1H).

表11中记载的C-7是使用B-4和相应的市售试剂并利用与参考例C-6同样的操作而合成的。

[表11]

参考例C-8：(2S)-N-[(4-氯-2-吡啶基)甲基]-1-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)-吡咯烷-2-甲酰胺(C-8)的合成

使用2-氨基甲基-4-氯吡啶来代替3-氨基甲基-5-溴吡啶，利用与参考例C-6工序2同样的操作，得到标题化合物(收率19％)。MS(ESI)m/z 438(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δ8.31(d,J＝5.4Hz,1H),7.65(dd,J＝9.0,3.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.56(s,1H),7.51(dd,J＝7.8,2.4Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),4.63-4.38(m,3H),3.75-3.68(m,1H),3.58-3.52(m,1H),2.07-1.94(m,3H),1.77-1.73(m,1H).

表12中记载的C-9是使用B-1和相应的市售试剂并利用与参考例C-8同样的操作而合成的。

[表12]

参考例D-1：3-(苄氧基)苄胺盐酸盐(D-1)的合成

(工序1)3-苄氧基苄腈的合成

向3-羟基苄腈(10.0g，84.0mmol)、溴苄(15.8g，92.8mmol)和碳酸钾(40.6g，294mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，于80℃搅拌过夜。向反应混合物添加水，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。滤除干燥剂并馏去溶剂，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(16.0g，76.6mmol，91％)。

MS(ESI)m/z 210(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.41-7.35(m,6H),7.26-7.19(m,3H),5.08(s,2H).

(工序2)3-(苄氧基)苄胺的合成

于0℃向由工序1得到的化合物(5.0g，24mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中添加1mol/L氢化铝锂(四氢呋喃溶液，36mL，36mmol)，并搅拌3小时。将反应混合物添加至冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥。滤除干燥剂并馏去溶剂，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(4.5g，21mmol，88％)。

MS(ESI)m/z 214(M+H)⁺

(工序3)3-(苄氧基)苄胺盐酸盐(D-1)的合成

向由工序2得到的化合物(1.6g，7.6mmol)中添加3mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，5mL)，于室温搅拌1小时后，进行减压浓缩，从而得到标题化合物(1.5g，6.0mmol，79％)。

MS(ESI)m/z 214(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.47-7.30(m,6H),7.09(s,1H),7.01-6.99(m,2H),5.12(s,2H),3.95(s,2H).

表13中记载的D-2是使用相应的市售试剂并利用与参考例D-1同样的操作而合成的。

[表13]

参考例D-3：{4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲胺盐酸盐(D-3)的合成

(工序1)N-[(4-羟基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向4-羟基苄胺(500mg，4.1mmol)中添加二碳酸二叔丁酯(1.1g，4.9mmol)、三乙胺(840μL)、水(2mL)、THF(10mL)，于室温搅拌4小时。用乙酸乙酯进行稀释，并用0.1mol/L盐酸水溶液进行洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂并馏去溶剂，用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(980mg)。

MS(ESI)m/z 224(M+H)⁺

(工序2)N-({4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成

向由工序1得到的化合物(500mg，2.2mmol)中添加3-三氟甲基苯基硼酸(420mg，2.2mmol)、乙酸铜(410mg，2.2mmol)、三乙胺(1.5mL，11mmol)、分子筛二氯甲烷(15mL)，于室温搅拌过夜。将反应液过滤，除去不溶物后馏去溶剂。向残渣中添加乙酸乙酯并用0.1mol/L盐酸水溶液洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂并馏去溶剂，用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(380mg)。

MS(ESI)m/z 368(M+H)⁺

(工序3){4-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}甲胺盐酸盐(D-3)的合成

向由工序2得到的化合物(380mg)中添加4mol/L盐酸/1,4-二噁烷溶液(5mL)，于室温搅拌3小时。馏去溶剂，得到标题化合物。

MS(ESI)m/z 268(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.40(brs,3H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝6.8Hz,2H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.30(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.15(d,J＝9.6Hz,2H),4.03(s,2H).

表14中记载的D-4～D-6是使用相应的市售试剂并利用与参考例D-3同样的操作而合成的。

[表14]

参考例D-7：3-(苄硫基)苄胺盐酸盐(D-7)的合成

[化学式222]

(工序1)N-[(3-溴苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向3-溴苄胺盐酸盐(1.0g，4.5mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.98g，4.5mmol)中添加二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.63mL，4.5mmol)，于室温搅拌过夜。向反应混合物中添加水并用二氯甲烷萃取。用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂并馏去溶剂，从而得到标题化合物(1.3g，4.5mmol，100％)。

MS(ESI)m/z 286(M+H)⁺

(工序2)3-(苄硫基)苄胺盐酸盐(D-7)的合成

向由工序1得到的化合物(0.20g，0.70mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(16mg，0.017mmol)和Xantphos(4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽)(20mg，0.035mmol)中添加1,4-二噁烷(2mL)、苄基硫醇(0.090mL，0.77mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.24mL，1.4mmol)，于90℃搅拌过夜。向反应混合物中添加乙酸乙酯，用0.5mol/L盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂并馏去溶剂，向得到的残渣中添加三氟乙酸(5mL)，于室温搅拌5分钟。向反应液中添加二氯甲烷，用2mol/L氢氧化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂并馏去溶剂，向得到的残渣中添加4mol/L盐酸(1,4-二噁烷溶液，0.25mL，1.0mmol)。向馏去溶剂而得到的残渣中添加乙酸乙酯、少量的二氯甲烷和甲醇，使其悬浊，于室温搅拌10分钟。过滤得到析出物，从而得到标题化合物(0.14g，0.50mmol，73％)。

MS(ESI)m/z 230(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.32(br-s,3H),7.58-7.47(m,1H),7.43-7.19(m,8H),4.28(s,2H),3.99(s,2H).

参考例D-8：[4-(苯氧基甲基)苯基]甲胺三氟乙酸盐(D-8)的合成

[化223]

(工序1)叔丁基-N-{[4-(羟甲基)苯基]甲基}氨基甲酸酯的合成

使用[4-(氨基甲基)苯基]甲醇(1.2g，9.7mmol)来代替4-羟基苄胺，进行与参考例D-3工序1同样的操作，得到标题化合物(2.0g，8.4mmol，87％)。

MS(ESI)m/z 238(M+H)⁺

(工序2)N-{[4-(苯氧基甲基)苯基]甲基}氨基甲酸叔丁酯的合成

将由工序1得到的化合物(2.0g，8.4mmol)、苯酚(900μL，10mmol)和三苯基膦(2.2g，13mmol)溶解于二氯甲烷(84mL)中，滴入偶氮二甲酸二异丙酯(2.7mL，13mmol)，搅拌数小时。用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)对馏去溶剂而得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(1.8g，5.9mmol，70％)。

MS(ESI)m/z 314(M+H)⁺

(工序3)[4-(苯氧基甲基)苯基]甲胺三氟乙酸盐(D-8)的合成

向由工序2得到的化合物(1.8g，5.9mmol)中添加4mol/L盐酸/1,4-二噁烷溶液(20mL)，并搅拌数小时。用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对馏去溶剂而得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(1.7g，5.1mmol，86％)。

MS(ESI)m/z 214(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.97(br-s,3H),7.53-7.42(m,4H),7.35-7.25(m,2H),7.02-6.97(m,2H),6.95(tt,J＝7.3,1.0Hz,1H),5.13(s,2H),4.03(s,2H).

参考例D-9：3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苄胺三氟乙酸盐(D-9)的合成

(工序1)3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苄腈的合成

向3-氨基苯基硼酸(500mg，3.4mmol)、5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(850mg，3.7mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(250mg，0.34mmol)中添加1,4-二噁烷(5mL)和1mol/L碳酸钠水溶液(5mL)，用微波反应器于100℃加热搅拌30分钟。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行萃取，并用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂并馏去溶剂，用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(643mg，2.6mmol，76％)。

MS(ESI)m/z 249(M+H)⁺

(工序2)3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苄胺三氟乙酸盐(D-9)的合成

将由工序1得到的化合物(446mg，1.8mmol)溶解于乙醇(10mL)中，使用流动型氢化反应装置(H-cube,ThalesNano Nanotechnology公司制)，在10％PD/C(30mm)、70℃、50bAR、流速为1mL/分钟的条件下进行还原。将反应液减压浓缩，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(307g，1.2mmol，67％)。

MS(ESI)m/z 253(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.12(d,J＝2.2Hz,1H),8.40-8.36(m,1H),8.20(br-s,3H),8.07(dd,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.94(s,1H),7.90-7.84(m,1H),7.67-7.55(m,2H),4.15(s,2H).

表15中记载的D-10～D-11是使用相应的市售试剂并利用与参考例D-9同样的操作而合成的。

[表15]

参考例D-12：3-[2-(二甲氨基)-4-吡啶基]苄胺盐酸盐(D-12)的合成

[化224]

(工序1)4-氯-2-二甲氨基吡啶的合成

向2-氨基-4-氯吡啶(5.0g，39mmol)和氰基硼氢化钠(7.6g，0.12mol)中添加乙腈(100mL)和水(20mL)使其溶解，于0℃添加甲醛和乙酸(32mL)。升温至室温并搅拌过夜后，向反应混合物中添加氢氧化钠从而将pH调节为大于4。添加二氯甲烷进行萃取，用饱和食盐水洗涤有机层并用硫酸钠使其干燥。滤除干燥剂并馏去溶剂，从而得到标题化合物(3.9g，25mmol，64％)。

MS(ESI)m/z 157(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.03(d,J＝5.4Hz,1H),6.54(d,J＝5.4Hz,1H),6.47(s,1H),3.07(s,6H).

(工序2)3-(2-二甲氨基-4-吡啶基)苄腈的合成

向由工序1得到的化合物(2.7g，17mmol)、3-氨基苯基硼酸(2.3g，16mmol)、碳酸钾(4.3g，35mmol)和1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(PD-118，1.1g，1.7mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(50mL)和水(1mL)，于90℃搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(1.7g，7.6mmol，48％)。

MS(ESI)m/z 224(M+H)⁺

(工序3)3-[2-(二甲基氨基)-4-吡啶基]苄胺(D-12)的合成

向由工序2得到的化合物(1.0g，4.5mmol)和钯/碳(0.2g)中添加乙醇(50mL)和浓盐酸(5mL)，在常压的氢气氛下于室温中搅拌过夜。滤除催化剂后，进行减压浓缩，得到标题化合物(0.50g，2.2mmol，49％)。

MS(ESI)m/z 228(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δ8.06(s,1H),7.98(d,J＝6.9Hz,1H),7.93-7.90(m,1H),7.67-7.65(m,2H),7.43(d,J＝1.2Hz,1H),7.30(dd,J＝6.9,1.2Hz,1H),4.26(s,2H),3.38(s,6H).

参考例D-16：[6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺(D-16)的合成

[化225]

(工序1)4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶的合成

向4-氯-6-甲基嘧啶(4.78g，37.4mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(8.47g，44.6mmol)和四(三苯基膦)钯(1.40g，1.21mmol)中添加乙腈(50mL)。向反应混合物中添加碳酸钠(12.9g，121mmol)的水(9mL)溶液，在氩气氛下加热回流3小时后，添加至水中。进而添加乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠进行干燥。滤除干燥剂并馏去溶剂，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(6.13g，25.8mmol，69％)。

MS(ESI)m/z 239(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ9.17(s,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,2H),7.74(d,J＝8.1Hz,2H),7.60(s,1H),2.61(s,3H).

(工序2)4-溴甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶的合成

向由工序1得到的化合物(5.92g，24.7mmol)、N-溴丁二酰亚胺(39.2g，223mmol)和过氧化苯甲酰(4.86g，20.1mmol)中添加四氯化碳(100mL)，于100℃搅拌过夜。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗涤有机层，并用硫酸钠干燥。滤除干燥剂并馏去溶剂，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(0.73g，2.3mmol，9％)。

MS(ESI)m/z 317(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ9.23(s,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.91(s,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),4.47(s,2H).

(工序3)[6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺(D-16)的合成

经10分钟向由工序2得到的化合物(0.73g，2.3mmol)的乙醇(10mL)溶液中滴入浓氨水(15mL)，于室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(0.17g，0.69mmol，30％)。

MS(ESI)m/z 254(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δ9.26(s,1H),8.40(d,J＝8.1Hz,2H),8.13(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),4.26(s,2H).

参考例D-18：[4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲胺(D-18)的合成

[化226]

(工序1)4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲醇的合成

向(4-氯-2-吡啶基)甲醇(1.51g，10.5mmol)、[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(1.99g，10.5mmol)、碳酸钠(3.40g，32.1mmol)和1,1’-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯化钯(PD-118，0.70g，1.07mmol)中添加1,4-二噁烷(50mL)和水(5mL)，于100℃搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(1.36g，5.35mmol，51％)。

MS(ESI)m/z 255(M+H)⁺

(工序2)[4-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]甲胺(D-18)的合成

向由工序1得到的化合物(1.36g，5.38mmol)中添加亚硫酰氯(25mL)，加热回流2小时后，进行减压浓缩，向得到的残渣中添加氨水(25mL)，于70℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(286mg，1.13mmol，21％)。

MS(ESI)m/z 254(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CD₃OD):δ9.12(d,J＝1.5Hz,1H),8.66(d,J＝5.1Hz,1H),8.43(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),7.87(s,1H),7.70(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),4.03(s,2H).

参考例D-19：[5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-吡啶基]甲胺二(三氟乙酸)盐(D-19)的合成

(工序1)[5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-吡啶-3-甲腈的合成

向5-溴吡啶-3-甲腈(250mg，1.4mmol)、[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(290mg，1.5mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(50mg，0.068mmol)中添加1,4-二噁烷(2.5mL)和1mol/L碳酸钠水溶液(2.5mL)，用微波反应器于110℃加热搅拌15分钟。向反应混合物中添加水并用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂并馏去溶剂，用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(235mg，0.94mmol，67％)。

MS(ESI)m/z 249(M+H)⁺

(工序2)[5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-吡啶基]甲胺二(三氟乙酸)盐(D-19)的合成

将由工序1得到的化合物(235mg，0.94mmol)溶解于乙醇(5mL)中，使用流动型氢化反应装置(H-cube,ThalesNano Nanotechnology公司制)在10％PD/C(30mm)、65℃、50bAR、流速为1mL/分钟的条件进行还原。将反应液减压浓缩，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(37g，0.11mmol，12％)。

MS(ESI)m/z 253(M+H)⁺

表16中记载的D-20是使用相应的市售试剂并利用与参考例D-19同样的操作而合成的。

[表16]

参考例D-21：[3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]苯基]甲胺盐酸盐(D-21)的合成

[化227]

(工序1)3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]苄腈的合成

向2-溴-5-三氟甲基嘧啶(1.3g，5.5mmol)、3-氨基苯基硼酸(0.97g，6.6mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.20g，0.27mmol)中添加1,4-二噁烷(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，于105℃搅拌1.5小时。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯并用水和饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸钠进行干燥，滤除干燥剂。用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对馏去溶剂而得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(1.0g，4.0mmol，73％)。

MS(ESI)m/z 250(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.08(s,2H),8.85(s,1H),8.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(dd,J＝8.0,7.6Hz,1H).

(工序2)[3-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]苯基]甲胺盐酸盐(D-21)的合成

向由工序1得到的化合物(1.0g，4.0mmol)的乙酸(30mL)溶液中添加10％钯/碳(0.30g)，在氢氛下于25℃搅拌3小时。滤除催化剂，向滤液中添加二氯甲烷(15mL)使其溶解，然后添加三乙胺(0.50mL，3.6mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.0g，4.6mmol)，于室温搅拌40分钟。将反应混合物用水洗涤后，用硫酸钠进行干燥，滤除干燥剂。用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对馏去溶剂而得到的残渣进行纯化。向得到的化合物中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，10mL，40mmol)，于室温搅拌30分钟后，进行减压浓缩，得到标题化合物(0.13g，0.45mmol，11％)。

MS(ESI)m/z 254(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.39(s,2H),8.59(s,1H),8.48-8.38(m,4H),7.76-7.73(m,1H),7.65(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),4.18-4.17(m,2H).

参考例D-22：[3-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲胺(D-22)的合成

[化228]

(工序1)3-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苄腈的合成

向5-溴-2-三氟甲基嘧啶(3.0g，13mmol)、3-氨基苯基硼酸(2.3g，16mmol)、碳酸钠(2.8g，26mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.47g，0.65mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(80mL)和水(20mL)，于110℃搅拌2小时。滤除不溶物并向滤液中添加乙酸乙酯，用水和饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸钠进行干燥，滤除干燥剂。用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对馏去溶剂而得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(2.4g，9.6mmol，73％)。

MS(ESI)m/z 250(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.12(s,2H),7.93-7.85(m,3H),7.74(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H).

(工序2)[3-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]苯基]甲胺(D-22)的合成

向由工序1得到的化合物(2.0g，8.0mmol)和氯化钴六水合物(0.10g，0.80mmol)中添加四氢呋喃(28mL)和水(4mL)。于0℃向反应混合物中添加硼氢化钠(0.61g，16mmol)，于室温搅拌2小时后，添加3mol/L盐酸从而将pH调节为1。于室温搅拌1小时后，从反应混合物中减压馏去四氢呋喃，添加氨水从而将pH调节为8～9。向反应混合物中添加乙酸乙酯，进行萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠进行干燥，滤除干燥剂。用高效液相色谱(水-乙腈)对馏去溶剂而得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(0.11g，0.41mmol，5％)。

MS(ESI)m/z 254(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ9.28(s,2H),7.83(s,1H),7.76-7.32(m,1H),7.59-7.56(m,2H),3.99(s,2H).

参考例D-23：[3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲胺(D-23)的合成

[化229]

(工序1)3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苄腈的合成

向2-氯-5-三氟甲基吡嗪(1.0g，5.5mmol)、3-氨基苯基硼酸(0.81g，5.47mmol)、碳酸钾(2.3g，16mmol)和四(三苯基膦)钯(0.36g，0.31mmol)中添加1,4-二噁烷(40mL)和水(10mL)，于85℃搅拌5小时。将反应混合物添加至氯化铵水溶液中，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠进行干燥，滤除干燥剂。将馏去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(0.92g，3.7mmol，67％)。MS(ESI)m/z 250(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.15(s,1H),9.04(s,1H),8.43(s,1H),8.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H).

(工序2)[3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲胺(D-23)的合成

向由工序1得到的化合物(0.72g，2.9mmol)的乙酸(22mL)溶液中添加10％钯/碳(0.22g)，在氢气氛下于室温搅拌3小时。滤除催化剂，向滤液中添加乙酸乙酯，用水和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，并滤除干燥剂后，将馏去溶剂而得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈)进行纯化，从而得到标题化合物(0.12g，0.47mmol，16％)。

MS(ESI)m/z 254(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.37(s,1H),9.13(s,1H),8.36(s,1H),8.32-8.30(m,1H),7.73-7.69(m,2H),4.28(s,2H).

参考例D-24：[3-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]苯基]甲胺(D-24)的合成

[化230]

使用参考例D-35工序1得到的化合物来代替5-溴-2-三氟甲基嘧啶，进行与参考例D-22同样的操作，得到标题化合物(收率19％)。

MS(ESI)m/z 254(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.43(d,J＝8.8Hz,1H),8.20-8.18(m,2H),8.10(d,J＝6.4Hz,1H),7.60-7.57(m,2H),3.98(s,2H).

参考例D-25：[2-(4-氯苯基)-4-吡啶基]甲胺盐酸盐(D-25)的合成

[化231]

(工序1)N-[(2-氯-4-吡啶基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向(2-氯-4-吡啶基)甲胺(14g，0.10mol)中添加二氯甲烷(120mL)使其溶解，然后添加三乙胺(28mL，0.20mol)和二碳酸二叔丁酯(26g，0.12mol)，于室温搅拌2小时。从反应混合物中馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(22g，0.091mmol，91％)。

MS(ESI)m/z 243(M+H)⁺

(工序2)N-[[2-(4-氯苯基)-4-吡啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向由工序1得到的化合物(1.4g，5.9mmol)、1,4-氯苯基硼酸(1.0g，6.4mmol)、碳酸钠(1.6g，15mmol)和四(三苯基膦)钯(0.21g，0.18mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(5mL)，于100℃搅拌2小时。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯，用水和饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸钠进行干燥，滤除干燥剂。将馏去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(1.0g，3.1mmol，54％)。

MS(ESI)m/z 319(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.62(d,J＝4.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝4.8Hz,1H),5.01(s,1H),4.37-4.39(m,2H),1.48(s,9H).

(工序3)[2-(4-氯苯基)-4-吡啶基]甲胺盐酸盐(D-25)的合成

向由工序2得到的化合物(1.0g，3.1mmol)中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，80mL，0.32mol)，于室温搅拌1小时后，进行减压浓缩。向得到的残渣中添加二氯甲烷，过滤得到不溶物，使其干燥，从而得到标题化合物(0.49g，1.9mmol，61％)。

MS(ESI)m/z 219(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.79(brs,3H),8.74(d,J＝4.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝4.8Hz,1H),4.17-4.22(m,2H).

参考例D-26：[2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲胺盐酸盐(D-26)的合成

[化232]

(工序1)[[2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向由参考例D-25工序1得到的化合物(12g，50mmol)和[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(11g，60mmol)、碳酸钠(21g，0.10mol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.8g，2.5mmol)中添加1,4-二噁烷(100mL)和水(20mL)，于110℃搅拌2小时。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯，用水和饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将馏去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(11g，31mmol，62％)。

MS(ESI)m/z 354(M+H)⁺

(工序2)[2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲胺盐酸盐(D-26)的合成

向由工序1得到的化合物(11g，31mmol)中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，120mL，0.48mol)，于室温搅拌1小时后，进行减压浓缩，从而得到标题化合物(8.0g，28mmol，90％)。

MS(ESI)m/z 254(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.91(s,1H),9.48(s,1H),8.90(s,2H),8.84-8.80(m,1H),8.76-8.74(m,1H),8.52(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(d,J＝4.8Hz,1H),4.23-4.19(m,2H).

参考例D-27：[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-吡啶基]甲胺(D-27)的合成

[化233]

(工序1)[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-吡啶基]甲醇的合成

向(2-氯-4-吡啶基)甲醇(3.00g，20.9mmol)、E-4(7.57g，25.1mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(1.15g，2.09mmol)、乙酸钯(0.23g，1.05mmol)、碳酸铯(13.6g，41.8mmol)和氯化亚铜(2.06g，20.9mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(300mL)，于100℃搅拌过夜。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯并用水和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后，馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(4.12g，16.2mmol，77％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.91(s,1H),8.65(d,J＝5.0Hz,1H),8.53(d,J＝8.2Hz,1H),8.42(s,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(d,J＝5.0Hz,1H),4.83(s,2H).

(工序2)[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-吡啶基]甲胺(D-27)的合成

于0℃向由工序1得到的化合物(2.2g，8.5mmol)的甲苯(20mL)溶液中添加亚硫酰氯(5mL)，于室温搅拌2小时。过滤得到不溶物，用石油醚洗涤后，使其干燥，向得到的固体中添加氨水(50mL)。将反应混合物于70℃加热搅拌5小时后，进行减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈)进行纯化，从而得到标题化合物(0.30g，1.2mmol，14％)。

MS(ESI)m/z 254(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.22(s,1H),9.02(m,2H),8.70(d,J＝8.6Hz,1H),8.52(d,J＝8.6Hz,1H),8.13(d,J＝5.6Hz,1H),4.60(s,2H).

参考例D-28：[2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲胺盐酸盐(D-28)的合成

[化234]

(工序1)5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)嘧啶的合成

向5-溴-2-三氟甲基嘧啶(6.8g，30mmol)、双(频哪醇合)二硼(11g，40mmol)、乙酸钾(8.8g，90mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.10g，0.14mmol)中添加1,4-二噁烷(100mL)，于110℃搅拌4小时。滤除不溶物并馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(5.0g，18mmol，61％)。

MS(ESI)m/z 275(M+H)⁺

(工序2)N-[[2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向由工序1得到的化合物(1.7g，6.0mmol)和由参考例D-25工序1得到的化合物(2.5g，10mmol)、碳酸钠(2.4g，17mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(30mg，0.041mmol)中添加1,4-二噁烷(25mL)和水(5mL)，于110°搅拌2小时。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯并用水和饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸钠进行干燥，滤除干燥剂。将馏去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(1.1g，3.0mmol，50％)。

MS(ESI)m/z 355(M+H)⁺

(工序3)[2-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-4-吡啶基]甲胺盐酸盐(D-28)的合成

向由工序2得到的化合物(1.1g，3.0mmol)中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，25mL，0.10mol)，于室温搅拌1小时后，进行减压浓缩，得到标题化合物(0.68g，2.3mmol，79％)。

MS(ESI)m/z 255(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.51(s,2H),8.83(d,J＝5.0Hz,1H),8.24(s,1H),7.68(d,J＝5.0Hz,1H),4.31(s,2H).

参考例D-29：2-[4-(氨基甲基)-2-吡啶基]-5-(三氟甲基)苯酚(D-29)的合成

[化235]

(工序1)2-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-甲腈的合成

向2-氯吡啶-4-甲腈(26g，0.19mol)和[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(44g，0.23mol)、碳酸钠(40g，0.38mol)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(7.0g，9.5mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(400mL)和水(100mL)，于100℃搅拌4小时。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯并用水和饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸钠进行干燥，滤除干燥剂。将馏去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(40g，0.14mol，76％)。

MS(ESI)m/z 279(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.96(d,J＝5.0Hz,1H),8.30(d,J＝1.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),3.97(s,3H).

(工序2)2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-甲腈的合成

于-70℃向由工序1得到的化合物(40g，0.14mol)的二氯甲烷(4L)溶液中添加1mol/L三溴化硼(二氯甲烷溶液，0.25L，0.25mol)，于-20℃搅拌3小时。将反应混合物添加至冰水中并用二氯甲烷进行萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤有机层后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将馏去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(24g，0.091mol，63％)。

MS(ESI)m/z 265(M+H)⁺

(工序3)2-[4-(氨基甲基)-2-吡啶基]-5-(三氟甲基)苯酚(D-29)的合成

向由工序2得到的化合物(24g，91mmol)的乙醇(1.0L)溶液中添加10％钯/碳(3.0g)，在50psi的加压氢气氛下于70℃搅拌3小时。滤除催化剂，将滤液减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷)进行纯化，从而得到标题化合物(15g，56mmol，62％)。

MS(ESI)m/z 269(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.59(d,J＝5.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝5.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.2Hz,1H),7.23(s,1H),3.88(s,2H).

参考例D-30：[4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基]甲胺(D-30)的合成

[化236]

(工序1)4-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-甲腈的合成

向4-氯-2-氰基吡啶(0.50g，3.6mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(0.74g，3.6mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.13g，0.18mmol)中添加1,4-二噁烷(20mL)和1mol/L碳酸钠水溶液(20mL)，使用微波反应器于100℃加热搅拌20分钟。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取并用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂并馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(0.71g，2.7mmol，74％)。

MS(ESI)m/z 265(M+H)⁺

(工序2)[4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-吡啶基]甲胺(D-30)的合成

向由工序1得到的化合物(0.67g，2.5mmol)的乙酸(28mL)溶液中添加10％钯/碳(0.19g)，在氢气氛下于室温搅拌30分钟。滤除催化剂，向滤液中添加乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后，馏去溶剂，得到标题化合物(0.51g，1.9mmol，75％)。

MS(ESI)m/z 269(M+H)⁺

参考例D-31：[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲胺盐酸盐(D-31)的合成

[化237]

(工序1)N-[(4-氯-2-吡啶基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向(4-氯-2-吡啶基)甲胺(28g，0.20mol)的二氯甲烷(250mL)溶液中添加三乙胺(56mL，0.40mol)和二碳酸二叔丁酯(52g，0.24mol)，于室温搅拌2小时。将馏去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(45g，0.18mol，92％)。

MS(ESI)m/z 243(M+H)⁺

(工序2)[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲胺盐酸盐(D-31)的合成

向由工序1得到的化合物(21g，88mmol)、E-4(36g，0.12mol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(5.6g，10mmol)、乙酸钯(1.1g，4.9mmol)、碳酸铯(66g，0.20mol)和氯化亚铜(10g，0.10mol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(450mL)，于100℃搅拌4小时。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯并用水和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后，向馏去溶剂而得到的残渣中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，10mL，40mmol)，减压浓缩。向得到的残渣中添加二氯甲烷，过滤得到不溶物，进行干燥，从而得到标题化合物(22g，74mmol，84％)。

MS(ESI)m/z 254(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.14(s,1H),8.95(d,J＝5.4Hz,1H),8.61(s,1H),8.45(d,J＝5.4Hz,1H),8.44-8.40(m,2H),4.56(s,2H).

参考例D-32：[4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲胺二盐酸盐(D-32)的合成

(工序1)N-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-吡啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向由参考例D-31工序1得到的化合物(11g，47mmol)、双(频哪醇合)二硼(14g，56mmol)、乙酸钾(3.8g，14mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(3.4g，4.2mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(200mL)，于100℃搅拌2小时。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯并用水和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后，馏去溶剂而得到标题化合物的粗纯化物(13g)。

(工序2)[4-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-2-吡啶基]甲胺二盐酸盐(D-32)的合成

向由工序1得到的粗纯化物(0.60g)、5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(0.50g，2.2mmol)、碳酸钠(0.47g，4.4mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(90mg，0.11mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(16mL)和水(4mL)，于100℃搅拌2小时。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯并用水和饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将馏去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化。向得到的化合物中添加二氯甲烷(20mL)和6mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，10mL，60mmol)，于室温搅拌1小时后，进行减压浓缩，得到标题化合物(0.36g，1.2mmol，57％)。

MS(ESI)m/z 255(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.84(br s,1H),9.61(s,2H),8.93-8.78(m,4H),8.36(s,1H),8.06(d,J＝5.2Hz,1H),4.40-4.28(m,2H).

表17中记载的D-33～D-34是使用相应的市售试剂并利用与参考例D-32同样的操作而合成的。

[表17]

参考例D-35：[4-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-2-吡啶基]甲胺盐酸盐(D-35)的合成

[化238]

(工序1)3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪的合成

向3-(三氟甲基)-1H-哒嗪-6-酮(1.1g，6.7mmol)中添加三氯氧磷(10mL)，于100℃搅拌2.5小时后，进行减压浓缩。向得到的残渣中添加二氯甲烷和水，于室温搅拌5分钟后，添加碳酸钾使其呈碱性，使其分层。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂后，将馏去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(0.77g，4.2mmol，63％)。

MS(ESI)m/z 182(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H).

(工序2)[4-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-2-吡啶基]甲胺盐酸盐(D-35)的合成

使用由工序1得到的化合物来代替5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶，进行与参考例D-32工序2同样的操作，得到标题化合物(收率54％)。

MS(ESI)m/z 255(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.92(d,J＝5.3Hz,1H),8.59(d,J＝9.0Hz,1H),8.37(br s,1H),8.33(d,J＝9.0Hz,1H),8.24(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),4.49(s,2H).

参考例D-36：[5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-3-吡啶基]甲胺(D-36)的合成

[化239]

使用5-溴-2-三氟甲基吡啶和(5-氰基-3-吡啶基)硼酸来代替5-溴-2-三氟甲基嘧啶和3-氨基苯基硼酸，进行与参考例D-22同样的操作，得到标题化合物(收率9％)。

MS(ESI)m/z 254(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.10(s,1H),8.87(d,J＝1.6Hz,1H),8.68(s,1H),8.41(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),8.27(s,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),4.02(s,2H).

参考例D-37：[5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-吡啶基]甲胺(D-37)的合成

[化240]

(工序1)5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-甲腈的合成

向2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(4.0g，18mmol)、5-氰基-3-吡啶基硼酸(3.1g，21mmol)、碳酸钠(3.8g，35mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(0.66g，0.90mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(160mL)和水(40mL)，于110℃搅拌2小时。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯并用水和饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将馏去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(3.3g，13mmol，73％)。

MS(ESI)m/z 250(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.44(s,1H),9.03(s,1H),8.98(s,1H),8.71(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H).7.94(d,J＝8.4Hz,1H).

(工序2)[5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-吡啶基]甲胺(D-37)的合成

向由工序1得到的化合物(3.0g，12mmol)的甲醇(30mL)溶液中添加镍(50mg)，在氢气氛下于室温搅拌2小时。将滤除催化剂并馏去溶剂而得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈)进行纯化，从而得到标题化合物(0.42g，1.7mmol，14％)。

MS(ESI)m/z 254(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.74(s,1H),9.60(s,1H),9.18(s,1H),9.16(s,1H)8.48-8.42(m,2H),4.58(s,2H).

参考例D-38：[6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺盐酸盐(D-38)的合成

[化241]

(工序1)4-氯-6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶的合成

向4,6-二氯嘧啶(131g，879mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(200g，970mol)、碳酸钾(244g，1.77mol)和四(三苯基膦)钯(21.5g，18.6mmol)中添加1,4-二噁烷(3.0L)和水(200mL)，于105℃搅拌6小时。滤除不溶物，将滤液减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(78.0g，284mmol，32％)。

MS(ESI)m/z 275(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.04(s,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,2H),7.73(s,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H).

(工序2)6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-甲腈的合成

向由工序1得到的化合物(1.0g，3.6mmol)、氰化钠(0.22g，4.4mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(41mg，0.37mmol)中添加水(2mL)和二甲基亚砜(6mL)，于38℃搅拌7小时。将反应混合物添加至水中，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层并用硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，馏去溶剂，向得到的残渣中添加石油醚，过滤得到不溶物，使其干燥，从而得到标题化合物(0.80g，3.0mmol，83％)。

MS(ESI)m/z 266(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.38(s,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,2H),8.04(s,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H).

(工序3)[6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲胺盐酸盐(D-38)的合成

向由工序2得到的化合物(10g，38mmol)的乙酸(150mL)溶液中添加10％钯/碳(0.15g)，在氢气氛下于室温搅拌1.5小时。滤除催化剂，向滤液中添加二氯甲烷并用碳酸氢钠水溶液进行洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂。向馏去溶剂而得到的残渣中添加二氯甲烷(120mL)使其溶解，添加二碳酸二叔丁酯(11g，49mmol)和三乙胺(10mL，72mmol)，于室温搅拌30分钟。将从反应混合物中馏去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化。向得到的化合物中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，10mL，40mmol)，于室温搅拌20分钟后，进行减压浓缩，得到标题化合物(4.1g，13mmol，35％)。

MS(ESI)m/z 270(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.31(s,1H),8.73(s,3H),8.37-8.34(m,3H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),4.32-4.28(m,2H).

参考例D-39：[2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]-4-吡啶基]甲胺盐酸盐(D-39)的合成

[化242]

(工序1)1-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯的合成

向4-溴苯酚(10g，58mmol)的丙酮(230mL)溶液中添加碳酸钾(24g，0.17mol)和三氟甲磺酸-2,2,2-三氟乙酯(17g，72mmol)，于室温搅拌过夜。滤除不溶物，从滤液中减压馏去丙酮(300mbAR，30℃)，向得到的残渣中添加二氯甲烷(200mL)，进行过滤。将滤液减压浓缩，从而得到标题化合物(13g，51mmol，88％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.44-7.40(m,2H),6.85-6.81(m,2H),4.35-4.29(m,2H).

(工序2)4,4,5,5-四甲基-2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-1,3,2-二氧杂硼烷的合成

向由工序1得到的化合物(5.0g，20mmol)、双(频哪醇合)二硼(7.4g，29mmol)、乙酸钾(5.7g，58mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(1.4g，1.9mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，于100℃搅拌2小时。滤除不溶物，向滤液中添加二乙基醚并用水进行洗涤后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将馏去溶剂而得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚)进行纯化，从而得到标题化合物(5.0g，17mmol，85％)。

MS(ESI)m/z 303(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.82-7.79(m,2H),6.97-6.93(m,2H),4.43-4.35(m,2H),1.36(s,12H).

(工序3)N-[[2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4-吡啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向由工序1得到的化合物(2.0g，6.6mmol)、参考例D-25工序1得到的化合物(1.5g，6.2mmol)、碳酸钠(1.7g，16mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(0.22g，0.30mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(5mL)，于100℃搅拌2小时。滤除不溶物，向滤液中添加二乙基醚并用水洗涤后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将馏去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(1.1g，2.9mmol，47％)。

MS(ESI)m/z 383(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.55(d,J＝4.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(s,1H),7.55-7.52(m,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝5.8Hz,1H),4.88-4.81(m,2H),4.21(d,J＝5.8Hz,2H),1.41(s,9H).

(工序4)[2-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-4-吡啶基]甲胺盐酸盐(D-39)的合成

向由工序3得到的化合物(1.1g，2.9mmol)中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，100mL，0.40mol)，于室温搅拌1小时后，进行减压浓缩。向得到的残渣中添加二氯甲烷，过滤得到不溶物，使其干燥，从而得到标题化合物(0.74g，2.3mmol，80％)。

MS(ESI)m/z 283(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.90(br s,3H),8.75(d,J＝5.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(d,J＝5.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),4.90(q,J＝8.8Hz,2H),4.25(q,J＝5.6Hz,2H).

参考例D-40：[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲胺盐酸盐(D-40)的合成

[化243]

(工序1)4-氯-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶的合成

向2,4-二氯嘧啶(6.0g，40mmol)、[(6-三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(8.5g，44mmol)、碳酸钾(11g，81mmol)和四(三苯基膦)钯(1.2g，1.0mmol)中添加1,4-二噁烷(150mL)和水(15mL)，于110℃加热搅拌4小时。过滤反应混合物，将滤液用乙酸乙酯稀释并用水和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后，将馏去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(3.5g，14mmol，34％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.37(s,1H),9.14(s,1H),8.61(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(s,1H).

(工序2)6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-甲腈的合成

向由工序1得到的化合物(3.5g，14mmol)、氰化钠(0.79g，16mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.15g，1.2mmol)中添加水(9mL)和二甲基亚砜(25mL)，于室温搅拌4小时。将反应混合物添加至水中，用二乙基醚进行萃取。然后用饱和食盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥。滤除干燥剂后馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(2.2g，8.8mmol，65％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.49(s,1H),9.44(s,1H),8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H).

(工序3)[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲胺盐酸盐(D-40)的合成

向由工序2得到的化合物(2.2g，8.8mmol)的乙酸(120mL)溶液中添加10％钯/碳(660mg)，在氢气氛下于室温搅拌1.5小时。滤除催化剂，向滤液中添加二氯甲烷并用碳酸钠水溶液洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后，馏去溶剂。向得到的残渣中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，10mL，40mmol)，进行减压浓缩。向得到的残渣中添加二氯甲烷，过滤得到不溶物，使其干燥，从而得到标题化合物(1.0g，3.4mmol，40％)。

MS(ESI)m/z 255(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.53(s,1H),9.37(s,1H),8.67(d,J＝8.0Hz,1H),8.30(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),4.51(s,2H).

参考例D-41：[6-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]嘧啶-4-基]甲胺盐酸盐(D-41)的合成

[化244]

(工序1)4-氯-6-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]嘧啶的合成

向4-氯-1H-嘧啶-6-酮(3.0g，23mmol)、E-4(9.0g，30mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(1.3g，2.3mmol)、乙酸钯(0.26g，1.2mmol)、碳酸铯(15g，46mmol)和氯化亚铜(2.3g，23mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，于100℃搅拌过夜。滤除不溶物，对滤液进行减压浓缩，向得到的残渣中添加三氯氧磷(40mL)，于105℃搅拌3小时。对反应混合物进行减压浓缩，向得到的残渣中添加二氯甲烷并用水和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后，将馏去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(0.55g，2.1mmol，9％)。

MS(ESI)m/z 260(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.09(s,1H),8.98(s,1H),8.63(d,J＝8.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.13(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H).

(工序2)6-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]嘧啶-4-甲腈的合成

向氰化钠(0.17g，3.4mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(24mg，0.21mmol)中添加水(15mL)使其溶解，然后添加由工序1得到的化合物(0.55g，2.1mmol)的二甲基亚砜(50mL)溶液，于室温搅拌7小时。将反应混合物添加至水中，用二氯甲烷进行萃取。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后，将馏去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(0.35g，1.4mmol，66％)。

MS(ESI)m/z 251(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.44(s,1H),9.02(s,1H),8.80(s,1H),8.68(d,J＝8.8Hz,1H),8.17(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H).

(工序3)[6-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]嘧啶-4-基]甲胺盐酸盐(D-41)的合成

向由工序2得到的化合物(0.32g，1.3mmol)的乙酸(15mL)溶液中添加10％钯/碳(90mg)，在氢气氛下于室温搅拌30分钟。滤除催化剂，向滤液中添加碳酸钠水溶液从而将pH调节为8，用二氯甲烷进行萃取。然后用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后，馏去溶剂。向得到的残渣中添加二氯甲烷(15mL)使其溶解，然后添加三乙胺(0.60mL，4.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(0.34g，1.5mmol)，于室温搅拌1小时。将反应混合物用水洗涤后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将馏去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化。向得到的化合物中添加二氯甲烷(2mL)和4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，10mL，40mmol)，于室温搅拌30分钟后，进行减压浓缩，从而得到标题化合物(0.10g，0.34mmol，27％)。

MS(ESI)m/z 255(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.37(s,1H),9.08(s,1H),8.76(d,J＝8.2Hz,1H),8.59(s,1H),8.36(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),4.49(s,2H).

参考例D-42：[6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-基]甲胺盐酸盐(D-42)的合成

[化245]

(工序1)4-氯-6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]嘧啶的合成

向由参考例D-28工序1得到的化合物(2.5g，9.1mmol)、4,6-二氯嘧啶(2.4g，16mmol)、碳酸钾(3.3g，24mmol)和四(三苯基膦)钯(0.68g，0.60mmol)中添加1,4-二噁烷(150mL)和水(15mL)，于110℃搅拌2小时。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯并用饱和食盐水洗涤后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将馏去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(0.87g，3.3mmol，37％)。

MS(ESI)m/z 261(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.55(s,2H),9.18(s,1H),7.87(s,1H).

(工序2)6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-甲腈的合成

向氰化钠(0.19g，4.0mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(41mg，0.37mmol)的水(2mL)溶液中添加由工序1得到的化合物(0.85g，3.3mmol)的二甲基亚砜(6mL)溶液，于38℃搅拌7小时。将反应混合物添加至水(30mL)中，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。向馏去溶剂得到的残渣中添加石油醚，然后过滤得到不溶物，干燥得到标题化合物(0.55g，2.2mmol，67％)。

MS(ESI)m/z 252(M+H)⁺

(工序3)[6-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]嘧啶-4-基]甲胺盐酸盐(D-42)的合成

向由工序2得到的化合物(0.55g，2.2mmol)的乙酸(20mL)溶液中添加10％钯/碳(20mg)，在氢气氛下于室温搅拌1.5小时。滤除催化剂，向滤液中添加二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂。向馏去溶剂得到的残渣中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，20mL，80mmol)，于室温搅拌30分钟后，进行减压浓缩。向得到的残渣中添加二氯甲烷，过滤得到不溶物，使其干燥，从而得到标题化合物(0.18g，0.62mmol，28％)。

MS(ESI)m/z 256(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.78(s,2H),9.46(d,J＝0.8Hz,1H),8.73(brs,3H),8.60(d,J＝0.8Hz,1H),4.37(q,J＝5.6Hz,2H)

参考例D-43：[6-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4-基]甲胺盐酸盐(D-43)的合成

(工序1)N-[(3,6-二氯哒嗪-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向N-Boc甘氨酸(10g，57mmol)、3,6-二氯哒嗪(5.0g，34mmol)和硝酸银(I)(0.57g，3.4mmol)中添加水(60mL)和三氟乙酸(0.50mL，6.7mmol)。于70℃对反应混合物进行加热，经20分钟缓慢添加过硫酸铵(14g，61mmol)的水(20mL)溶液。搅拌30分钟后，向反应混合物中添加乙酸异丙酯(200mL)。冷却至20℃后，添加氨水从而将pH调节为9，使其分层。用乙酸异丙酯(50mL)萃取水层，并用1mol/L碳酸氢钠水溶液洗涤合并后的有机层。用硫酸镁对有机层进行干燥，滤除干燥剂后，添加正己烷。过滤得到生成的不溶物，使其干燥，从而得到标题化合物(2.0g，7.2mmol，21％)。

MS(ESI)m/z 278(M+H)⁺

(工序2)N-[[3-氯-6-[6-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向由工序1得到的化合物(0.90g，3.2mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.58g，3.0mmol)、碳酸钠(2.1g，20mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.20g，0.28mmol)中添加1,4-二噁烷(20mL)和水(5mL)，于110℃加热搅拌2小时。向反应液中添加乙酸乙酯并用水和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂并馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(0.60g，1.5mmol，51％)。

MS(ESI)m/z 388(M+H)⁺

(工序3)[6-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪-4-基]甲胺盐酸盐(D-43)的合成

向由工序2得到的化合物(0.60g，1.5mmol)的乙酸(20mL)溶液中添加10％钯/碳(22mg)，在氢气氛下于室温搅拌3小时。滤除催化剂，向滤液中添加乙酸乙酯并用饱和食盐水洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥并滤除干燥剂后，馏去溶剂。向得到的残渣中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，5mL，20mmol)，进行减压浓缩。将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈)进行纯化，从而得到标题化合物(0.16g，0.49mmol，32％)。

MS(ESI)m/z 254(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.44(d,J＝1.8Hz,1H),8.95(s,3H),8.68(d,J＝1.8Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,2H),8.24-8.19(m,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),4.27-4.23(m,2H).

表18中记载的D-44是使用相应的市售试剂并利用与参考例D-43同样的操作而合成的。

[表18]

参考例D-45：[5-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-基]甲胺(D-45)的合成

[化246]

(工序1)4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-哒嗪-6-酮的合成

向4-氯-1H-哒嗪-6-酮(2.0g，15mmol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(3.5g，18mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.58g，0.79mmol)中添加1,4-二噁烷(20mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(16mL)，于105℃加热搅拌3小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯，用水和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂并馏去溶剂，向得到的残渣中添加二乙基醚，过滤得到不溶物，使其干燥，从而得到标题化合物(1.2g，5.0mmol，33％)。

MS(ESI)m/z 241(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.24(s,1H),8.34(s,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.26(s,1H).

(工序2)3-氯-5-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪的合成

向由工序1得到的化合物(1.2g，5.0mmol)中添加三氯氧磷(15mL)，于105℃加热搅拌3小时。对反应混合物进行减压浓缩，向得到的残渣中添加二氯甲烷并用水和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(0.50g，1.5mmol，51％)。

MS(ESI)m/z 259(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.39(s,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.72(s,1H).

(工序3)5-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-甲腈的合成

向由工序2得到的化合物(0.42g，1.6mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(25mL)使其溶解，在氮气氛下添加氰化锌(0.37g，3.2mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(75mg，0.080mmol)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(45mg，0.080mmol)，于110℃加热搅拌3小时。向反应混合物中添加二氯甲烷并用水和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后，将馏去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(0.32g，1.3mmol，80％)。

MS(ESI)m/z 250(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.64(s,1H),8.04(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.82(d,J＝8.2Hz,2H).

(工序4)[5-[4-(三氟甲基)苯基]哒嗪-3-基]甲胺(D-45)的合成

向由工序3得到的化合物(0.36g，1.5mmol)的甲醇(15mL)溶液中添加10％钯/碳(0.30g)，在氢气氛下于25℃搅拌30分钟。滤除催化剂，对滤液进行减压浓缩，向得到的残渣中添加二氯甲烷，过滤得到不溶物，使其干燥，从而得到标题化合物(0.23g，0.91mmol，63％)。

MS(ESI)m/z 254(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.72(s,1H),8.26(s,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,2H),7.94(d,J＝8.2Hz,2H),4.64(s,2H).

参考例D-46：[5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]哒嗪-3-基]甲胺盐酸盐(D-46)的合成

[化247]

使用[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸来代替4-(三氟甲基)苯基硼酸，进行与参考例D-45工序1～3同样的操作，向得到的化合物(1.0g，4.0mmol)的甲醇(40mL)溶液中添加浓盐酸(1mL)和10％钯/碳(0.30g)，在氢气氛下于25℃搅拌1小时。滤除催化剂，对滤液进行减压浓缩，向得到的残渣中添加二氯甲烷(30mL)、三乙胺(1.5mL，11mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.1g，5.2mmol)，于室温搅拌1小时。将反应混合物用水和饱和食盐水依次洗涤，然后用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂。将馏去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化。向得到的化合物中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，10mL，40mmol)，于室温搅拌30分钟后，进行减压浓缩，从而得到标题化合物(0.65g，2.2mmol，56％)。

MS(ESI)m/z 255(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.96-9.95(m,1H),9.30(s,1H),8.66-8.58(m,2H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.73(s,2H).

参考例D-47：[5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哒嗪-3-基]甲胺盐酸盐(D-47)的合成

[化248]

(工序1)3-氯-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哒嗪的合成

向4-氯-1H-哒嗪-6-酮(4.5g，35mmol)、E-4(13g，41mmol)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(1.9g，3.5mmol)、乙酸钯(0.39g，1.7mmol)、碳酸铯(23g，69mmol)和氯化亚铜(3.4g，35mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，于105℃搅拌6小时。滤除不溶物，对滤液进行减压浓缩，向得到的残渣中添加三氯氧磷(30mL)，于105℃搅拌2小时。对反应混合物进行减压浓缩，向得到的残渣中添加二氯甲烷并用水和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后，馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(2.1g，8.1mmol，23％)。

MS(ESI)m/z 260(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.96(d,J＝1.6Hz,1H),9.20(s,1H),8.62-8.51(m,3H).

(工序2)5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哒嗪-3-甲腈的合成

向由工序1得到的化合物(1.0g，3.9mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(20mL)使其溶解，在氮气氛下添加氰化锌(0.27g，2.3mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.14g，0.15mmol)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(0.16g，0.29mmol)，于110℃加热搅拌4.5小时。向反应混合物中添加二氯甲烷并用水和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(0.30g，1.2mmol，31％)。

MS(ESI)m/z 251(M+H)⁺

(工序3)[5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]哒嗪-3-基]甲胺盐酸盐(D-47)的合成

向由工序2得到的化合物(0.60g，2.4mmol)的乙酸(15mL)溶液中添加10％钯/碳(0.18g)，在氢气氛下于25℃搅拌1.5小时。滤除催化剂，对浓缩滤液进行减压浓缩，向得到的残渣中添加二氯甲烷(30mL)、三乙胺(3.5mL，25mmol)和二碳酸二叔丁酯(2.0g，9.2mmol)，于室温搅拌1小时。向反应混合物中添加二氯甲烷并用水进行洗涤，用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂。将馏去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化。向得到的化合物中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，25mL，0.10mol)，于室温搅拌1小时后，进行减压浓缩，从而得到标题化合物(0.50g，1.7mmol，71％)。

MS(ESI)m/z 255(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.98(d,J＝2.1Hz,1H),9.22(s,1H),8.75(s,3H),8.59-8.52(m,3H),4.54-4.50(m,2H).

参考例D-48：4-(氨基甲基)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯酚盐酸盐(D-48)的合成

[化249]

(工序1)(5-氰基-2-甲氧基-苯基)硼酸的合成

向3-溴-4-甲氧基苄腈(7.7g，36mmol)和硼酸三异丙酯(14g，73mmol)中添加四氢呋喃(150mL)使其溶解，于-78℃经20分钟缓慢添加2.5mol/L正丁基锂(正己烷溶液，22mL，55mmol)。于-78℃搅拌2小时后，向反应混合物中添加7％磷酸(100mL)，升温至室温。使反应混合物分层后，向有机层中添加二氯甲烷并用5％氢氧化钠水溶液(200mL)进行萃取。用二乙基醚洗涤水层后，添加85％磷酸从而将pH调节为2.5，过滤得到不溶物。将得到的固体用水洗涤后，使其干燥，从而得到标题化合物(5.1g，29mmol，79％)。

MS(ESI)m/z 178(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ8.03(s,2H),7.86-7.78(m,2H),7.13(d,J＝11.6Hz,1H),3.85(s,3H).

(工序2)4-甲氧基-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苄腈的合成

向由工序1得到的化合物(1.1g，6.0mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(1.2g，5.5mmol)、碳酸钠(1.2g，11mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(0.20g，0.27mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(16mL)和水(4mL)，于100℃搅拌2小时。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯并用水和饱和食盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将馏去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(1.4g，5.1mmol，92％)。

MS(ESI)m/z 279(M+H)⁺

(工序3)N-[[4-羟基-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向由工序2得到的化合物(1.5g，5.4mmol)和氯化钴六水合物(0.70g，5.4mmol)中添加四氢呋喃(60mL)和水(40mL)。于0℃向反应混合物中添加硼氢化钠(0.51g，14mmol)，于室温搅拌3小时后，添加3mol/L盐酸(150mL)。从反应混合物中减压馏去四氢呋喃，添加氨水从而将pH调节为8～9。向反应混合物中添加乙酸乙酯并进行萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。向馏去溶剂得到的残渣中添加二氯甲烷(5mL)使其溶解，于-70℃添加1mol/L三溴化硼(二氯甲烷溶液，10mL，10mmol)。于室温搅拌7小时后，向反应混合物中添加饱和碳酸钠水溶液从而将pH调节为8，并用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。向馏去溶剂得到的残渣中添加二氯甲烷(5mL)使其溶解，然后添加二碳酸二叔丁酯(0.46g，2.1mmol)，于室温搅拌30分钟。从反应混合物中馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷)进行纯化，从而得到标题化合物(0.28g，0.76mmol，14％)。

MS(ESI)m/z 369(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ13.59(s,1H),8.80(s,1H),8.08-8.02(m,2H),7.75(s,1H),7.29(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.86(s,1H),4.45-4.15(m,2H),1.47(s,9H).

(工序4)4-(氨基甲基)-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯酚盐酸盐(D-48)的合成

向由工序3得到的化合物(0.28g，0.76mmol)中添加二氯甲烷(3mL)和4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，10mL，40mmol)，于室温搅拌30分钟后，进行减压浓缩，从而得到标题化合物(0.21g，0.67mmol，88％)。

MS(ESI)m/z 269(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.08(s,1H),8.46-8.41(m,5H),8.30(d,J＝2.0Hz,1H),7.50(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),4.03-3.99(m,2H).

参考例D-49：4-(氨基甲基)-2-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]苯酚盐酸盐(D-49)的合成

[化250]

使用2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶来代替2-溴-5-(三氟甲基)吡啶，进行与参考例D-48同样的操作，得到标题化合物(收率6％)。

MS(ESI)m/z 270(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ9.29(s,2H),8.72(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,1H),4.16(s,2H).

参考例D-50：4-(氨基甲基)-2-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯酚盐酸盐(D-50)的合成

[化251]

(工序1)4-甲氧基-3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苄腈的合成

使用2-氯-5-(三氟甲基)吡嗪来代替2-溴-5-(三氟甲基)吡啶，进行与参考例D-48工序2同样的操作，得到标题化合物(收率92％)。

MS(ESI)m/z 280(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.31(d,J＝0.8Hz,1H),9.03(d,J＝0.8Hz,1H),8.28(d,J＝0.8Hz,1H),7.78(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,1H),4.02(s,3H).

(工序2)[4-甲氧基-3-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯基]甲胺的合成

向由工序1得到的化合物(1.2g，4.3mmol)的乙酸(120mL)溶液中添加10％钯/碳(0.50g)，在氢气氛下于室温搅拌3小时。滤除催化剂，向滤液中添加二氯甲烷(100mL)，用碳酸钠水溶液进行洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂。将馏去溶剂得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈)进行纯化，从而得到标题化合物(0.20g，0.71mmol，16％)。

MS(ESI)m/z 284(M+H)⁺

(工序3)4-(氨基甲基)-2-[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]苯酚盐酸盐(D-50)的合成

向由工序2得到的化合物(0.20g，0.71mmol)中添加二氯甲烷(25mL)使其溶解，于-78℃添加1mol/L三溴化硼(二氯甲烷溶液，3mL，3mmol)。于室温搅拌4小时后，向反应混合物中添加饱和碳酸钠水溶液从而将pH调节为8，用二氯甲烷进行萃取。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂。向馏去溶剂得到的残渣中添加4mol/L氯化氢(二氯甲烷溶液，10mL，40mmol)，于室温搅拌30分钟后，进行减压浓缩。向得到的残渣中添加二氯甲烷，过滤得到不溶物，使其干燥，从而得到标题化合物(0.19g，0.61mmol，87％)。

MS(ESI)m/z 270(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ11.30(br s,1H),9.52(s,1H),9.25(s,1H),8.30(br s,3H),8.13(d,J＝2.1Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),4.03-3.97(m,2H).

参考例D-51：6-(氨基甲基)-4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-醇盐酸盐(D-51)的合成

[化252]

(工序1)2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶的合成

向氢化钠(60％油性，1.8g，45mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(25mL)使其悬浊，经45分钟缓慢滴入2-氯-5-羟基吡啶(5.0g，39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。于室温搅拌反应混合物1.5小时后，经10分钟滴入氯甲基甲醚(3.3mL，43mmol)，于室温搅拌12小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯，用水和饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂。将馏去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(5.4g，31mmol，80％)。

MS(ESI)m/z 174(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(d,J＝2.8Hz,1H),7.36(dd,J＝2.8,9.2Hz,1H),7.24(d,J＝9.2Hz,1H),5.18(s,2H),3.46(s,3H).

(工序2)[2-氯-5-(甲氧基甲氧基)-4-吡啶基]硼酸的合成

于-78℃向由工序1得到的化合物(4.5g，26mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液中添加1.3mol/L叔丁基锂(40mL，52mmol)，搅拌30分钟后，滴入硼酸三异丙酯(9.7g，52mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，于-78℃搅拌1小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯(100mL)和水(60mL)，使其分层，用二乙基醚洗涤水层。向水层中添加1mol/L盐酸从而将pH调节为1，过滤得到不溶物，使其干燥，从而得到标题化合物(3.0g，14mmol，54％)。

MS(ESI)m/z 218(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.45(s,2H),8.13(s,1H),7.37(s,1H),5.24(s,2H),3.40(s,3H).

(工序3)2-氯-5-(甲氧基甲氧基)-4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶的合成

向由工序2得到的化合物(5.0g，22mmol)、2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(6.2g，29mmol)、碳酸钠(4.7g，44mmol)和双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(0.80g，1.1mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(80mL)和水(20mL)，于110℃搅拌2小时。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯并用水和饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。将馏去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(2.0g，6.3mmol，28％)。

MS(ESI)m/z 319(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.14(s,1H),8.44(s,1H),8.41(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(s,1H),5.39(s,2H),3.36(s,3H).

(工序4)5-羟基-4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-2-甲腈的合成

向由工序3得到的化合物(4.8g，15mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(300mL)使其溶解，在氮气氛下添加氰化锌(1.1g，9.1mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.30g，0.32mmol)和1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(0.60g，1.1mmol)，于110℃加热搅拌12小时。向反应混合物中添加二氯甲烷并用水和饱和食盐水依次洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后，将馏去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(1.3g，4.9mmol，33％)。

MS(ESI)m/z 266(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ14.10(s,1H),8.94(s,1H),8.60(s,1H),8.26(d,J＝8.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.09(s,1H).

(工序5)6-(氨基甲基)-4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-醇盐酸盐(D-51)的合成

向由工序4得到的化合物(0.90g，3.4mmol)的甲醇(150mL)溶液中添加10％钯/碳(270mg)和浓盐酸(2mL)，在氢气氛下于室温搅拌1.5小时。滤除催化剂，对滤液进行减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈)进行纯化，从而得到标题化合物(0.36g，1.2mmol，35％)。

MS(ESI)m/z 270(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.16(s,1H),8.49-8.38(m,6H),8.19(s,1H),4.18-4.14(m,2H).

参考例D-52：1-[3-氯-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]环丙胺盐酸盐(D-52)的合成

[化253]

(工序1)N-[1-(3-溴-5-氯苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向3-溴-5-氯苄腈(0.22g，1.0mmol)的二乙基醚(3mL)溶液中添加四异丙醇钛(0.21mL，1.1mmol)。于-70℃滴入3mol/L乙基溴化镁(二乙基醚溶液，0.73mL，2.2mmol)，搅拌10分钟后，升温至室温并搅拌1小时。向反应混合物中滴入三氟化硼·二乙基醚络合物(0.25mL，2.0mmol)，搅拌30分钟后，添加1mol/L盐酸(3mL)，于室温搅拌过夜。对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，得到中间体(60mg，0.17mmol)。向得到的中间体(60mg)中添加二氯甲烷(2mL)、三乙胺(0.070mL，0.50mmol)和二碳酸二叔丁酯(40mg，0.18mmol)，于室温搅拌过夜。从反应混合物中馏去溶剂后，用硅胶柱色谱进行纯化，得到标题化合物(30mg，0.095mmol，10％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33(s,1H),7.21(s,1H),7.11(s,1H),5.14(m,1H),1.45(s,9H),1.36-1.12(m,4H)

(工序2)N-[1-[3-氯-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向由工序1得到的化合物(30mg，0.095mmol)、[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(23mg，0.11mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(7.0mg，0.0096mmol)中添加1,4-二噁烷(1mL)和1mol/L碳酸钠水溶液(0.3mL)，用微波反应器于115℃加热搅拌20分钟。将反应混合物用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(22mg，0.053mmol，56％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.88(d,J＝2.2Hz,1H),8.04-7.93(m,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(s,1H),7.36-7.30(m,1H),7.25(s,1H),5.30(s,1H),1.53-1.21(m,13H).

(工序3)1-[3-氯-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]环丙胺盐酸盐(D-52)的合成

向由工序2得到的化合物(22mg，0.053mmol)中添加二氯甲烷(2mL)、4mol/L盐酸(1,4-二噁烷溶液，2mL)，于室温搅拌8小时。从反应混合物中馏去溶剂，使其溶解于水-乙腈中，进行冷冻干燥，由此得到标题化合物(16mg，0.045mmol，85％)。

MS(ESI)m/z 313(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.19(s,1H),9.02(s,3H),8.49(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.84(s,1H),7.62(s,1H),1.49-1.36(m,4H).

参考例D-53：1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]环丙胺(D-53)的合成

(工序1)2-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-甲腈的合成

向2-氯吡啶-4-甲腈(0.15g，1.1mmol)，[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(0.27g，1.4mmol)、[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(40mg，0.054mmol)中添加1,4-二噁烷(7.5mL)和1mol/L碳酸钠水溶液(2.5mL)，用微波反应器于120℃加热搅拌20分钟。将馏去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(0.27g，1.1mmol，99％)。

MS(ESI)m/z 249(M+H)⁺

(工序2)1-[2-[4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]环丙胺(D-53)的合成

向由工序1得到的化合物(0.27mg，1.1mmol)的四氢呋喃(6.5mL)溶液中添加四异丙醇钛(0.48mL，1.61mmol)，在氩气氛下冷却至-78℃。向反应液中滴入0.95mol/L乙基溴化镁(四氢呋喃溶液，3.3mL，3.2mmol)并搅拌10分钟后，于室温搅拌1小时。向反应混合物中添加三氟化硼·二乙基醚络合物(0.33mL，2.7mmol)，于室温搅拌2小时，添加1mol/L盐酸(3.3mL)，搅拌5分钟后，添加2mol/L氢氧化钠水溶液(21mL)。使用二氯甲烷对不溶物进行硅藻土过滤，用二氯甲烷对得到的滤液进行萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥有机层。滤除干燥剂并馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(19mg，0.067mmol，6％)。

MS(ESI)m/z 279(M+H)⁺

表19中记载的D-54是使用相应的市售试剂并利用与参考例D-53同样的操作而合成的。

[表19]

参考例D-55：[3-[[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]甲氧基]苯基]甲胺盐酸盐(D-55)的合成

[化254]

将N-[(3-羟基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.18g，1.0mmol)、E-1(0.22g，1.0mmol)和三苯基膦(0.39g，1.5mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，添加偶氮二甲酸二异丙酯(0.32mL，1.5mmol)，于室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化。向得到的化合物中添加4mol/L盐酸(1,4-二噁烷溶液，3mL)，于室温搅拌1小时后，进行减压浓缩，从而得到标题化合物(0.13g，0.40mmol，40％)。

MS(ESI)m/z 283(M+H)⁺

参考例D-56：4-(氨基甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酸叔丁酯(D-56)的合成

[化255]

(工序1)4-溴-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酸的合成

将2,4-二溴苯甲酸(10.0g，36.0mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(7.50g，39.6mmol)、氢氧化锂(3.30g，79.2mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(1.0g，1.09mmol)溶解于水(108mL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(108mL)中，于65℃加热搅拌24小时。过滤后，添加水(200mL)，向滤液中添加4mol/L氢氧化钾水溶液，直到pH成为11，用二氯甲烷进行洗涤，于0℃向水层中添加1mol/L盐酸从而将pH调节为4～5，用水洗涤析出后的固体，使其干燥，从而得到标题化合物(6.2g，18.0mmol，50％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.63-7.61(m,1H),7.50(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H).

(工序2)4-溴-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酸叔丁酯的合成

向由工序1得到的化合物(3.00g，8.69mmol)中添加叔丁醇(42mL)和二氯甲烷(30mL)，然后于室温添加4-二甲氨基吡啶(0.54g，4.3mmol)、吡啶(9mL)和二碳酸二叔丁酯(2.2g，4.7mmol)，搅拌过夜。从反应混合物中馏去溶剂后，向残渣中添加0.5mol/L盐酸从而使pH为5，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤有机层。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后，将馏去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(戊烷)进行纯化，从而得到标题化合物(1.55g，3.86mmol，44％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),1.23(s,9H).

(工序3)4-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酸叔丁酯的合成

于100℃添加由工序2得到的化合物(1.40g，3.5mmol)、氰化锌(410mg，3.5mmol)和四(三苯基膦)钯(438mg，0.379mmol)，加热搅拌2小时。将馏去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱(戊烷)进行纯化，从而得到标题化合物(1.0g，2.88mmol，83％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.74(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),1.26(s,9H).

(工序4)4-(氨基甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酸叔丁酯(D-56)的合成

向由工序3得到的化合物(1.0g，2.88mmol)的甲醇(200mL)溶液中添加10％钯/碳(1.0g)，在氢气氛下于室温搅拌2小时。向馏去溶剂而得到的残渣中添加甲醇(8mL)，过滤得到不溶物，对滤液进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)进行纯化，得到标题化合物(307mg，0.874mmol，30％)的茶色固体。

MS(ESI)m/z 352(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.49(m,3H),7.42(s,1H),3.87(s,2H),1.19(s,9H).

参考例D-57：4-(氨基甲基)-N,N-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(D-57)的合成

[化256]

(工序1)4-溴-N,N-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的合成

向由参考例D-56的工序1得到的化合物(3.30g，9.56mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中添加草酰氯(2.5g，19.2mmol)，于室温搅拌4小时。馏去溶剂并溶解于THF(50mL)中，于0℃添加2mol/L二甲胺(四氢呋喃溶液，1.45mL，2.90mmol)，于室温搅拌3小时。将减压浓缩得到的残渣用硅胶柱色谱(戊烷/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(2.20g，0.591mmol，62％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.60-7.56(m,4H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),2.86(s,3H),2.46(s,3H).

(工序2)4-氰基-N,N-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺的合成

使用4-溴-N,N-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺来代替4-溴-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酸叔丁酯，利用与参考例D-56工序3同样的操作而得到标题化合物(收率90％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.78-7.71(m,4H),7.60-7.54(m,3H),2.89(s,3H),2.47(s,3H).

(工序3)4-(氨基甲基)-N,N-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺(D-57)的合成

使用4-氰基-N,N-二甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺来代替4-氰基-2-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酸叔丁酯，利用与参考例D-56工序4同样的操作而得到标题化合物(收率44％)。

MS(ESI)m/z 323(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),3.82(s,2H),2.78(s,3H),2.50(s,3H).

参考例D-58：3-(氨基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酸叔丁酯(D-58)的合成

[化257]

(工序1)3-溴-5-碘苯甲酸叔丁酯的合成

将3-溴-5-碘苯甲酸(1.0g，3.1mmol)溶解于叔丁醇(14mL)和二氯甲烷(10mL)中，添加二碳酸二叔丁酯(0.80g，5.2mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.19g，2.3mmol)和吡啶(3mL)，于室温搅拌过夜。对反应混合物进行减压浓缩，向得到的残渣中添加乙酸乙酯和0.5mol/L盐酸水溶液，使其分层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤有机层。将有机层干燥后，进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(0.50g，1.3mmol，43％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22(s,1H),8.06(s,1H),7.99(s,1H),1.59(s,9H).

(工序2)3-溴-5-氰基苯甲酸叔丁酯的合成

向由工序1得到的化合物(0.98g，2.6mmol)、氰化锌(0.15g，1.3mmol)、四(三苯基膦)钯(0.18g，0.16mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(75mL)，于80℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(0.58g，2.1mmol，81％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.32(s,1H),8.17(s,1H),7.92(s,1H),1.60(s,9H).

(工序3)3-氰基-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酸叔丁酯的合成

向由工序2得到的化合物(0.58g，2.1mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(0.47g，2.5mmol)、碳酸钾(0.71g，5.2mmol)和四(三苯基膦)钯(0.15g，0.13mmol)中添加1,4-二噁烷(20mL)和水(2mL)，在氮气气氛下于85℃搅拌2小时。过滤反应混合物，向滤液中添加水，用二乙基醚进行萃取。用水洗涤有机层后，用硫酸钠进行干燥。滤除干燥剂后进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(0.62g，1.8mmol，86％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.42(dd,J＝2.8,2.8Hz,1H),8.28(dd,J＝2.8,2.8Hz,1H),8.00(dd,J＝2.8,2.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,2H),1.63(s,9H).

(工序4)3-(氨基甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]苯甲酸叔丁酯(D-58)的合成

向由工序3得到的化合物(0.45g，1.3mmol)的甲醇(200mL)溶液中添加10％钯/碳(0.50g)，在氢气氛下于室温搅拌2小时。过滤反应混合物，对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(0.24g，0.69mmol，53％)。

MS(ESI)m/z 352(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.03(s,1H),7.96-7.92(m,4H),7.86-7.84(m,2H),3.86(s,2H),1.58(s,9H).

参考例D-59：4-(氨基甲基)-N,N-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐(D-59)的合成

[化258]

(工序1)N-[[2-苄基磺酰基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

于0℃向由实施例311的工序1得到的化合物(1.08g，2.27mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(1.56g，9.08mmol)，于室温搅拌6小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷进行萃取。用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，馏去溶剂，从而得到标题化合物(1.01g，1.99mmol，88％)。

MS(ESI)m/z 508(M+H)⁺

(工序2)4-(氨基甲基)-N,N-二甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺盐酸盐(D-59)的合成

向由工序1得到的化合物(152mg，0.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中添加2mol/L的二甲胺(四氢呋喃溶液，0.30mL，0.60mmol)，使用微波反应器于100℃加热搅拌10分钟。对反应混合物进行减压浓缩，添加水，用二氯甲烷进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后，馏去溶剂，向得到的残渣中添加4mol/L盐酸(1,4-二噁烷溶液，2mL)，于室温搅拌1.5小时。对反应混合物进行减压浓缩，从而得到标题化合物(96mg，0.29mmol，96％)。

MS(ESI)m/z 297(M+H)⁺

参考例D-60：4-(氨基甲基)-N,N-二甲基-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-2-胺(D-60)的合成

[化259]

(工序1)4,6-二氯-N,N-二甲基嘧啶-2-胺的合成

将2,4,6-三氯嘧啶(16g，87mmol)的乙腈(280mL)溶液冷却至-15℃，缓慢添加2mol/L二甲胺(四氢呋喃溶液，92mL，0.18mol)，搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(4.2g，22mmol，25％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ6.50(s,1H),3.18(s,6H).

(工序2)4-氯-N,N-二甲基-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-2-胺的合成

向由工序1得到的化合物(2.0g，10mmol)和6-三氟甲基-3-吡啶硼酸(2.0g，10mmol)中添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和四氢呋喃(20mL)。向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0.60g，0.52mmol)，在氮气氛下于100℃搅拌6小时。将反应混合物过滤，向滤液中添加乙酸乙酯，进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(1.2g，4.0mmol，38％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.31(d,J＝1.2Hz,1H),8.44-8.48(m,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),6.93(s,1H),3.27(s,6H)

(工序3)2-(二甲氨基)-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-甲腈的合成

向由工序2得到的化合物(1.2g，4.0mmol)的二甲基亚砜(26mL)溶液中添加氰化钠(0.24g，4.8mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(44mg，0.40mmol)的水(8mL)溶液。于60℃搅拌9小时后，将反应混合物添加至水中，用二乙基醚进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(1.0g，3.4mmol，86％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ9.34(br s,1H),8.46-8.49(m,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(s,1H),3.21(s,6H).

(工序4)4-(氨基甲基)-N,N-二甲基-6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-2-胺(D-60)的合成

向由工序3得到的化合物(0.64g，2.2mmol)的乙酸(100mL)溶液中添加10％钯/碳(0.30g)，在氢气氛下于室温搅拌30分钟。将反应混合物过滤，向滤液中添加二氯甲烷，用碳酸钠水溶液进行洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂，进行减压浓缩，将得到的残渣溶解于二氯甲烷(30mL)中，添加二碳酸二叔丁酯(0.65g，3.0mmol)和三乙胺(1.0mL，7.2mmol)，搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物的保护体。向得到的保护体中添加4mol/L盐酸(二氯甲烷溶液，150mL)，搅拌20分钟后，进行减压浓缩，从而得到标题化合物的二盐酸盐(0.42g，1.1mmol，53％)。

MS(ESI)m/z 298(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.46(s,1H),8.75(d,J＝7.6Hz,1H),8.63(br,2H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(s,1H),5.79(br s,2H),4.11-4.15(m,2H),3.26(s,6H).

参考例D-61：2-[6-(氨基甲基)-2-(二甲氨基)嘧啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚(D-61)的合成

[化260]

(工序1)4-氯-6-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-N,N-二甲基-嘧啶-2-胺的合成

向由参考例D-60工序1得到的4,6-二氯-N,N-二甲基嘧啶-2-胺(2.0g，10mmol)、[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]硼酸(2.3g，10mmol)中添加饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和四氢呋喃(20mL)。向反应混合物中添加四(三苯基膦)钯(0.60g，0.52mmol)，在氮气氛下于100℃搅拌6小时。将反应混合物过滤，向滤液中添加乙酸乙酯并进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(2.6g，7.8mmol，76％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.30(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),7.19(br s,1H),7.14(s,1H),3.95(s,3H),3.23(s,6H).

(工序2)4-氯-6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-N,N-二甲基-嘧啶-2-胺的合成

将由工序1得到的化合物(0.30g，0.91mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液冷却至-78℃，添加1mol/L三溴化硼(二氯甲烷溶液，9.1mL，9.1mmol)。升温至室温并搅拌16小时后，向反应混合物中添加饱和碳酸钠水溶液从而将pH调节为8。用二氯甲烷进行萃取后，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(0.25g，0.78mmol，86％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.78(d,J＝8.7Hz,1H),7.24(br s,1H),7.12-7.15(m,1H),7.01(s,1H),3.26(br s,6H).

(工序3)2-(二甲氨基)-6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-甲腈的合成

向由工序2得到的化合物(0.80g，2.5mmol)的二甲基亚砜(40mL)溶液中添加氰化钠(0.74g，15mmol)和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(0.28g，2.5mmol)的水(8mL)溶液。于27℃搅拌16小时后，将反应混合物添加至水中，用二乙基醚进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(0.35g，1.1mmol，45％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ13.72(s,1H),7.82-7.85(m,1H),7.29(br s,1H),7.27(s,1H),7.18-7.21(m,1H),3.27-3.31(m,6H).

(工序4)2-[6-(氨基甲基)-2-(二甲氨基)嘧啶-4-基]-5-(三氟甲基)苯酚(D-61)的合成

向由工序3得到的化合物(0.47g，1.5mmol)的乙酸(100mL)溶液中添加10％钯/碳(0.25g)，在氢气氛下于室温搅拌30分钟。将反应混合物过滤，向滤液中添加二氯甲烷并用碳酸钠水溶液进行洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂，进行减压浓缩，将得到的残渣溶解于二氯甲烷(30mL)中，添加二碳酸二叔丁酯(0.52g，2.4mmol)和三乙胺(0.70mL，5.0mmol)并搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物的保护体。向得到的保护体中添加4mol/L盐酸(二氯甲烷溶液，150mL)并搅拌2.5小时后，进行减压浓缩，从而得到标题化合物的二盐酸盐(0.32g，0.84mmol，55％)。

MS(ESI)m/z 313(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.48(br s,3H),8.14-8.17(m,1H),7.50(s,1H),7.27-7.29(m,1H),4.10-4.16(m,2H),3.21(s,6H).

参考例D-62：4-(氨基甲基)-2-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]苯酚(D-62)的合成

[化261]

(工序1)5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸的合成

于-78℃向3-溴-4-甲氧基苄腈(15g，71mmol)和硼酸三异丙酯(27g，0.14mol)的四氢呋喃(250mL)溶液中添加2.5mol/L正丁基锂溶液(43mL，0.11mol)，搅拌2小时。向反应混合物中添加7％磷酸水溶液(150mL)后，升温至室温。分层后，用二氯甲烷稀释有机层，并用5％氢氧化钠水溶液(300mL)进行萃取。用二乙基醚洗涤水层后，用85％磷酸水溶液将pH调节为2.5。将得到不溶物过滤，用水洗涤后使其干燥，从而得到标题化合物(9.5g，54mmol，76％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.73(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.9Hz,1H),5.70(s,2H),3.99(s,3H).

(工序2)3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪的合成

向6-(三氟甲基)哒嗪-3-醇(3.0g，18mmol)中添加三氯氧磷(18mL)，于90℃搅拌过夜后，进行减压浓缩。向得到的残渣中添加二氯甲烷和冰并搅拌30分钟后，添加饱和碳酸钾水溶液。用二氯甲烷萃取反应混合物，并用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂。对滤液进行减压浓缩，从而得到标题化合物(2.8g，15mmol，85％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.82(d,J＝9.0Hz,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H).

(工序3)4-甲氧基-3-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]苄腈的合成

向由工序1得到的化合物(2.0g，11mmol)、由工序2得到的化合物(1.9g，10mmol)和碳酸钠(2.2g，20mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(40mL)和水(10mL)。向反应混合物中添加[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.37g，0.50mmol)，在氮气氛下于100℃搅拌2.5小时。滤除不溶物，向滤液中添加乙酸乙酯并进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(1.4g，5.0mmol，50％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.39(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(d,J＝9.0Hz,1H),7.80(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),3.98(s,3H).

(工序3)N-[[4-甲氧基-3-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向由工序2得到的化合物(1.6g，5.7mmol)中添加2mol/L氨水(甲醇溶液，100mL)使其溶解，添加兰尼镍(0.80g)，在氢气氛下于室温搅拌1.5小时。将反应混合物过滤，对滤液进行减压浓缩，向得到的残渣中添加二氯甲烷(20mL)使其溶解。向反应溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.9g，8.7mmol)和三乙胺(2.4mL，17mmol)并搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(1.3g，3.3mmol，58％)。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.25(d,J＝8.7Hz,1H),7.98-7.97(m,1H),7.79(d,J＝9.3Hz,1H),7.47-7.44(m,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H)，4.89(br s,1H),4.36-4.34(m,2H),3.89(s,3H),1.46(s,9H).

(工序4)4-(氨基甲基)-2-[6-(三氟甲基)哒嗪-3-基]苯酚(D-62)的合成

于-78℃向由工序3得到的化合物(1.1g，2.9mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中添加1mol/L三溴化硼(二氯甲烷溶液，57mL，57mmol)后，升温至室温并搅拌2天。向反应混合物中添加甲醇(30mL)后，添加饱和碳酸钠水溶液从而将pH调节为7-8，用二氯甲烷进行萃取。用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂。对滤液进行减压浓缩，向得到的残渣中添加二氯甲烷(20mL)使其溶解，添加二碳酸二叔丁酯(0.68g，3.1mmol)和三乙胺(1.1mL，8.1mmol)并搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物的保护体(0.60g)。向得到的保护体(0.60g)的二氯甲烷(50mL)溶液中添加2mol/L盐酸(二氯甲烷溶液，200mL)并搅拌2小时后，进行减压浓缩，从而得到标题化合物的盐酸盐(0.50g，1.6mmol，57％)。

MS(ESI)m/z 270(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.58(d,J＝9.0Hz,1H),8.36-8.28(m,4H),8.16(d,J＝1.8Hz,1H),7.51(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),4.03-3.99(m,2H).

参考例D-63：4-(氨基甲基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-胺二(三氟乙酸)盐(D-63)的合成

[化262]

向由参考例D-59的工序1得到的化合物(253mg，0.50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中添加4-甲氧基苄胺(0.50mL，3.6mmol)，用微波反应器于100℃加热搅拌10分钟。对反应混合物进行减压浓缩，添加水，用二氯甲烷进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂后，馏去溶剂，向得到的残渣中添加三氟乙酸(7mL)，于80℃搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(54mg，0.11mmol，22％)。

MS(ESI)m/z 269(M+H)⁺

参考例E-1：2-(三氟甲基)-4-吡啶基]甲醇(E-1)的合成

[化263]

将2-(三氟甲基)异烟酸(10.0g，52.4mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液冷却至0℃，在氮气氛下添加1mol/L硼烷-四氢呋喃溶液(105mL，105mmol)，于75℃搅拌2小时。将反应混合物添加至冰水中，用乙酸乙酯进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠进行干燥。滤除干燥剂，对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(5.60g，31.6mmol，60％)。

MS(ESI)m/z 178(M+H)⁺

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.68(d,J＝4.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.64(d,J＝4.8Hz,1H).5.62(br-s,1H),4.66(s,2H),

参考例E-2：[2-(二甲氨基)-4-吡啶基]甲醇(E-2)的合成

[化264]

向(2-氯-4-吡啶基)甲醇(1.0g，7.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中添加2mol/L二甲胺-四氢呋喃溶液(20mL，40mmol)，使用高压釜在氮气氛下于200℃加热搅拌2天。将反应混合物减压浓缩，用高效液相色谱(水-乙腈)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(0.27g，1.7mmol，25％)。

MS(ESI)m/z 153(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ7.98(d,J＝5.2Hz,1H),6.69(s,1H),6.59(d,J＝5.2Hz,1H),4.58(s,2H),3.09(s,6H).

参考例E-3：[5-(二甲氨基)-3-吡啶基]甲醇(E-3)的合成

[化265]

向5-(二甲氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(0.10g，0.56mmol)中添加四氢呋喃(5.6mL)使其溶解，于0℃添加2mol/L硼氢化锂(四氢呋喃溶液，2mL，4mmol)。搅拌2小时后，升温至23℃，进而搅拌过夜。缓慢添加1mol/L盐酸，用硫酸钠进行干燥，滤除干燥剂，进行减压浓缩，从而得到标题化合物的粗产物。

MS(ESI)m/z 153(M+H)⁺

参考例E-4：6-甲基-2-[5-三氟甲基]-2-吡啶基-1,3,6,2-二氧杂硼烷-4,8-二酮(E-4)的合成

[化266]

向2-溴-5-三氟甲基吡啶(7.79g，34.4mmol)和硼酸三异丙酯(9.6mL，40mmol)中添加四氢呋喃(100mL)，冷却至-78℃，滴入2.5mol/L正丁基锂(正己烷溶液，13.8mL，34.4mmol)。于-78℃搅拌1小时后，升温至23℃，进一步搅拌3小时。单独制备N-甲基亚氨基二乙酸(8.61g，58.5mmol)的二甲基亚砜(68mL)溶液，将其加入连接有滴液漏斗和蒸馏装置的三颈瓶中，进行加热，以使内温成为115℃。将之前的反应混合物转移至滴液漏斗中，调节添加速度使内温为110～120℃，大约滴加1小时。此时，四氢呋喃被迅速馏去。滴入结束后，将温度下降至50℃，减压馏去二甲基亚砜(250mToRR)。用二乙基醚洗涤残渣，对得到的固体进行减压干燥，从而得到标题化合物(3.43g，11.4mmol，33％)。

MS(ESI)m/z 303(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ8.92(s,1H),8.17(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),4.13(s,2H),4.12(s,2H),3.00(s,3H).

实施例1：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[(4-氰基苯基)甲氧基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(1)的合成

向C-1(40mg，0.10mmol)、4-羟基苄腈(20mg，0.15mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液中添加三苯基膦(52mg，0.20mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.039mL，0.20mmol)，于室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(40mg，0.077mmol，77％)。

MS(ESI)m/z 516(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.65(t,J＝6.0Hz,1H),7.89-7.80(m,3H),7.75(dt,J＝8.5,0.8,0.8Hz,1H),7.72(d,J＝0.9Hz,1H),7.62(dt,J＝8.2,1.4,1.3Hz,2H),7.56(ddd,J＝8.5,7.3,1.3Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.0,7.2,0.9Hz,1H),7.24(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),6.96(dd,J＝2.0,2.0Hz,1H),6.91-6.85(m,2H),5.21(s,2H),4.37-4.20(m,3H),3.64-3.55(m,2H),1.96-1.79(m,3H),1.68-1.58(m,1H).

表20中记载的实施例2～实施例36是使用参考例中记载的化合物和相应的市售试剂并利用与实施例1同样的操作而合成的。

[表20-1]

[表20-2]

[表20-3]

[表20-4]

[表20-5]

实施例37：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[(3-苄氧基苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(37)的合成

向B-1(2.00g，6.76mmol)、D-1(1.69g，6.76mmol)、WSC盐酸盐(1.43g，7.44mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.92g，6.76mmol)中添加二氯甲烷(35mL)和三乙胺(1.23mL，9.80mmol)，于室温搅拌过夜。向反应液中添加水，用二氯甲烷进行萃取。用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂并馏去溶剂，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(2.25g，4.597mmol，69％)。

MS(ESI)m/z 491(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.65(t,J＝6.1Hz,1H),7.83(ddd,J＝7.9,1.4,0.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.71(d,J＝0.9Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.5,7.2,1.3Hz,1H),7.47-7.28(m,6H),7.23(dd,J＝8.2,7.5Hz,1H),6.99-6.94(m,1H),6.91-6.83(m,2H),5.09(s,2H),4.38-4.20(m,3H),3.64-3.55(m,1H),3.44-3.35(m,1H),1.97-1.80(m,3H),1.70-1.57(m,1H).

实施例84：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(84)的合成

向B-1(30mg，0.10mmol)、D-16(25mg，0.10mmol)、WSC盐酸盐(38mg，0.20mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(27mg，0.20mmol)中添加二氯甲烷(1mL)和三乙胺(42μL，0.30mmol)，于室温搅拌过夜。用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对馏去溶剂而得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(34mg，0.064mmol，64％)。

MS(ESI)m/z 531(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.25(d,J＝1.3Hz,1H),8.99(dd,J＝6.2,5.7Hz,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,2H),8.06(d,J＝1.3Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.85(ddd,J＝7.8,1.3,1.0Hz,1H),7.80(d,J＝1.0Hz,1H),7.76(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.4,7.4,1.3Hz,1H),7.43(ddd,J＝7.8,7.4,1.0Hz,1H),4.56(dd,J＝17.3,6.2Hz,1H),4.45(dd,J＝17.3,5.7Hz,1H),4.38(dd,J＝8.2,3.8Hz,1H),3.69-3.60(m,1H),3.49-3.39(m,1H),2.10-1.87(m,3H),1.74-1.62(m,1H).

实施例104：(2S)-2-(苯并呋喃-2-基磺酰基氨基)-N-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]丙酰胺(104)的合成

向B-15(16mg，0.059mmol)、D-16(15mg，0.059mmol)、WSC盐酸盐(14mg，0.071mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(8mg，0.06mmol)中添加二氯甲烷(2mL)和三乙胺(0.012mL，0.089mmol)，于室温搅拌过夜。对反应液进行减压浓缩，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(19mg，0.030mmol，51％)。

MS(ESI)m/z 505(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.21(d,J＝1.3Hz,1H),8.89(d,J＝7.8Hz,1H),8.75(dd,J＝6.0,5.9Hz,1H),8.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.95(d,J＝1.3Hz,1H),7.93(d,J＝8.1Hz,2H),7.73(ddd,J＝7.9,1.3,1.0Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.55(d,J＝1.0Hz,1H),7.49(ddd,J＝8.5,7.2,1.3Hz,1H),7.35(ddd,J＝7.9,7.2,0.9Hz,1H),4.39(dd,J＝17.2,5.9Hz,1H),4.33(dd,J＝17.2,6.0Hz,1H),4.10(dq,J＝7.8,7.1Hz,1H),1.25(d,J＝7.1Hz,3H).

实施例109：(2S)-2-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]-N-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]丙酰胺(109)的合成

向B-16(20mg，0.070mmol)、D-16(18mg，0.070mmol)、WSC盐酸盐(16mg，0.084mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(9mg，0.07mmol)中添加二氯甲烷(2mL)和三乙胺(0.015mL，0.11mmol)，于室温搅拌过夜。对反应液进行减压浓缩，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(28mg，0.043mmol，62％)。

MS(ESI)m/z 523(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.21(d,J＝1.3Hz,1H),8.95(d,J＝7.8Hz,1H),8.76(t,J＝5.9Hz,1H),8.35(d,J＝8.2Hz,2H),7.99-7.89(m,3H),7.70(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),7.57-7.48(m,2H),7.34(ddd,J＝9.3,9.1,2.8Hz,1H),4.44-4.28(m,2H),4.11(dq,J＝7.8,7.1Hz,1H),1.26(d,J＝7.1Hz,3H).

表21中记载的实施例38～实施例74、实施例76～实施例80、实施例84、实施例86～实施例103、实施例105～实施例108和实施例110～实施例111是使用参考例中记载的化合物和相应的市售试剂并利用与实施例37同样的操作而合成的。

[表21-1]

[表21-2]

[表21-3]

[表21-4]

[表21-5]

[表21-6]

[表21-7]

[表21-8]

[表21-9]

[表21-10]

[表21-11]

实施例112：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[(2-苯基-4-吡啶基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(112)的合成

向C-4(30mg，0.072mmol)、苯基硼酸(17mg，0.14mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(5mg，0.007mmol)中添加1,4-二噁烷(1mL)和1mol/L碳酸钠水溶液(1mL)，使用微波反应器于100℃加热搅拌10分钟。向反应液中添加乙腈(2mL)，萃出有机层，进行减压浓缩，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(40mg，0.069mmol，96％)。

MS(ESI)m/z 462(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.90(dd,J＝5.9,5.8Hz,1H),8.66(d,J＝5.2Hz,1H),8.07(ddd,J＝8.0,1.4,1.4Hz,2H),7.98-7.91(m,1H),7.88-7.81(m,1H),7.79-7.73(m,2H),7.60-7.33(m,6H),4.52(dd,J＝16.7,5.9Hz,1H),4.43(dd,J＝16.7,5.8Hz,1H),4.34(dd,J＝8.3,3.7Hz,1H),3.67-3.59(m,1H),3.47-3.37(m,1H),2.06-1.83(m,3H),1.71-1.60(m,1H).

实施例117：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-(4-氰基苯基)-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(117)的合成

向C-4(42mg，0.10mmol)、4-氰基苯基硼酸(29mg，0.20mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(7.3mg，0.010mmol)中添加1,4-二噁烷(1mL)和1mol/L碳酸钠水溶液(1mL)，使用微波反应器于100℃加热搅拌10分钟。对反应液进行减压浓缩，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(38mg，0.069mmol，96％)。

MS(ESI)m/z 487(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.89(dd,J＝6.2,5.8Hz,1H),8.67(d,J＝5.2Hz,1H),8.31-8.24(m,2H),8.03-7.93(m,3H),7.88-7.82(m,1H),7.79-7.72(m,2H),7.57(ddd,J＝8.3,7.4,1.4Hz,1H),7.47-7.40(m,1H),7.39-7.33(m,1H),4.50(dd,J＝16.5,6.2Hz,1H),4.41(dd,J＝16.5,5.8Hz,1H),4.33(dd,J＝8.3,3.7Hz,1H),3.67-3.58(m,1H),3.51-3.45(m,1H),2.05-1.84(m,3H),1.73-1.61(m,1H).

实施例123：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(123)的合成

向C-4(21mg，0.050mmol)、2-羟基-4-三氟甲基苯基硼酸(21mg，0.10mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(4mg，0.005mmol)中添加1,4-二噁烷(0.7mL)和1mol/L碳酸钠水溶液(0.7mL)，使用微波反应器于120℃加热搅拌20分钟。向反应液中添加三氟乙酸而进行中和后，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(24mg，0.036mmol，72％)。

MS(ESI)m/z 546(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.67(brs,1H),8.93(dd,J＝6.3,5.9Hz,1H),8.64(d,J＝5.3Hz,1H),8.24(d,J＝8.2Hz,1H),8.20(s,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(d,J＝0.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.57(ddd,J＝8.5,7.2,1.3Hz,1H),7.46-7.40(m,2H),7.26-7.21(m,2H),4.54(dd,J＝16.7,6.3Hz,1H),4.45(dd,J＝16.7,5.9Hz,1H),4.34(dd,J＝8.3,3.8Hz,1H),3.67-3.59(m,1H),3.45-3.41(m,1H),2.07-1.85(m,3H),1.72-1.61(m,1H).

实施例124：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(124)的合成

向C-4(42mg，0.10mmol)、[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(38mg，0.20mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(7mg，0.01mmol)中添加1,4-二噁烷(1mL)和1mol/L碳酸钠水溶液(1mL)，使用微波反应器于100℃加热搅拌10分钟。向反应液中添加乙酸乙酯，用饱和食盐水进行洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂并馏去溶剂，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(44mg，0.068mmol，68％)。

MS(ESI)m/z 531(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.42(d,J＝2.1Hz,1H),8.90(dd,J＝6.2,5.9Hz,1H),8.74-8.66(m,2H),8.07(s,1H),8.05(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.84(ddd,J＝7.9,1.3,0.9Hz,1H),7.77(d,J＝0.9Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.5,7.3,1.3Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),4.52(dd,J＝16.6,6.2Hz,1H),4.42(dd,J＝16.6,5.9Hz,1H),4.34(dd,J＝8.3,3.8Hz,1H),3.66-3.59(m,1H),3.47-3.40(m,1H),2.04-1.85(m,3H),1.71-1.61(m,1H).

表22中记载的实施例113～实施例116、实施例118～实施例122和实施例125～实施例175是使用参考例中记载的化合物和相应的市售试剂并利用与实施例112同样的操作而合成的。

[表22-1]

[表22-2]

[表22-3]

[表22-4]

[表22-5]

[表22-6]

[表22-7]

[表22-8]

[表22-9]

实施例176：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-(1H-吲哚-2-基)-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(176)的合成

向C-4(21mg，0.050mmol)、N-Boc-吲哚-2-硼酸(26mg，0.10mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(4mg，0.005mmol)中添加1,4-二噁烷(0.8mL)和1mol/L碳酸钠水溶液(0.8mL)，使用微波反应器于100℃加热搅拌10分钟。向反应液中添加三氟乙酸(3mL)，于室温搅拌过夜后，进行减压浓缩，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(19mg，0.031mmol，61％)。

MS(ESI)m/z 501(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.67(s,1H),8.87(t,J＝6.0Hz,1H),8.57(dd,J＝5.1,0.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.87-7.82(m,1H),7.80-7.74(m,2H),7.60-7.53(m,2H),7.48-7.40(m,2H),7.26-7.20(m,1H),7.16-7.08(m,2H),6.99(ddd,J＝8.0,7.0,1.0Hz,1H),4.52-4.33(m,3H),3.68-3.60(m,1H),3.47-3.38(m,1H),2.04-1.86(m,3H),1.73-1.62(m,1H).

表23中记载的实施例177是使用参考例中记载的化合物和相应的市售试剂并利用与实施例176同样的操作而合成的。

[表23]

实施例178：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(178)的合成

向C-5(42mg，0.10mmol)、E-4(30mg，0.10mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.4mg，0.0015mol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(2.9mg，0.006mmol)、乙酸铜9.1mg，0.05mmol)和碳酸钾(69mg，0.5mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和2-丙醇(0.2mL)，使用微波反应器于130℃加热搅拌20分钟。对反应液进行减压浓缩，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(15mg，0.028mmol，28％)。MS(ESI)m/z 531(M+H)⁺

实施例179：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(179)的合成

向C-9(42mg，0.10mmol)、E-4(30mg，0.10mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.4mg，0.0015mmol)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(2.9mg，0.006mmol)、乙酸铜9.1mg，0.05mmol)和碳酸钾(69mg，0.5mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)和2-丙醇(0.2mL)，使用微波反应器于130℃加热搅拌20分钟。对反应液进行减压浓缩，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(10mg，0.019mmol，19％)。

MS(ESI)m/z 531(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.12(d,J＝2.4Hz,1H),8.89(dd,J＝6.1,5.9Hz,1H),8.73(d,J＝5.1Hz,1H),8.41(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),8.32(d,J＝8.5Hz,1H),8.11-8.02(m,2H),7.83(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.79-7.71(m,2H),7.56(ddd,J＝8.6,7.4,1.4Hz,1H),7.42(ddd,J＝7.7,7.4,0.8Hz,1H),4.57(dd,J＝16.3,6.1Hz,1H),4.50(dd,J＝16.3,5.9Hz,1H),4.38(dd,J＝7.4,4.1Hz,1H),3.68-3.58(m,1H),3.43-3.38(m,1H),2.03-1.88(m,3H),1.75-1.62(m,1H).

[表24]

实施例180：(2S)-2-(苯并呋喃-2-基磺酰基氨基)-N-[[2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]甲基]丙酰胺(180)的合成

(工序1)2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-甲腈的合成

向2-氯-4-氰基吡啶(69mg，0.50mmol)、2-羟基-4-三氟甲基苯基硼酸(0.10g，0.50mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(37mg，0.050mmol)中添加1,4-二噁烷(1mL)和1mol/L碳酸钠水溶液(1mL)，使用微波反应器于120℃加热搅拌20分钟。向反应液中添加三氟乙酸(0.2mL)而进行中和后，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(66mg，0.25mmol，50％)。

MS(ESI)m/z 265(M+H)⁺

(工序2)2-[4-(氨基甲基)-2-吡啶基]-5-(三氟甲基)苯酚的合成

将由工序1得到的化合物(66mg，0.25mmol)溶解于乙醇(10mL)中，使用流动型氢化反应装置(H-cube，ThalesNano Nanotechnology公司制)，在10％PD/C(30mm)、65℃、50bAR、流速为1mL/分钟的条件进行还原。对反应液进行减压浓缩，从而得到标题化合物(45mg，0.17mmol，67％)。

MS(ESI)m/z 269(M+H)⁺

(工序3)(2S)-2-(苯并呋喃-2-基磺酰基氨基)-N-[[2-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]-4-吡啶基]甲基]丙酰胺(180)的合成

使用由工序2得到的化合物来代替D-1，利用与实施例37同样的操作，得到标题化合物的三氟乙酸盐(收率60％)。

MS(ESI)m/z 520(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ14.47(s,1H),8.87(d,J＝7.9Hz,1H),8.73(dd,J＝6.0,5.9Hz,1H),8.57(dd,J＝5.3,0.7Hz,1H),8.21-8.15(m,1H),8.11(s,1H),7.76(ddd,J＝7.9,1.3,0.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.54(d,J＝0.9Hz,1H),7.50(ddd,J＝8.5,7.3,1.3Hz,1H),7.37(ddd,J＝7.9,7.3,0.9Hz,1H),7.30(dd,J＝5.3,1.4Hz,1H),7.27-7.21(m,2H),4.39(dd,J＝16.6,6.0Hz,1H),4.33(dd,J＝16.6,5.9Hz,1H),4.07(dq,J＝7.9,7.1Hz,1H),1.24(d,J＝7.1Hz,3H).

表25中记载的实施例181是使用参考例中记载的化合物和相应的市售试剂并利用与实施例180同样的操作而合成的。

[表25]

实施例182：(2S)-2-(苯并呋喃-2-基磺酰基氨基)-N-[[3-[(4-氰基苯基)甲氧基]苯基]甲基]丙酰胺(182)的合成

向N-[(3-羟基苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.22mmol)、4-羟基苄腈(45mg，0.34mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加三苯基膦(117mg，0.44mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.088mL，0.44mmol)，于室温搅拌过夜。向反应混合物中添加三氟乙酸(2mL)，于室温搅拌过夜后，用2mol/L氢氧化钠水溶液进行中和。向反应混合物中添加二氯甲烷并进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，馏去溶剂，得到4-[[3-(氨基甲基)苯氧基]甲基]苄腈的粗产物(0.22g)。

向得到的4-[[3-(氨基甲基)苯氧基]甲基]苄腈的粗产物(0.11g)，B-15(27mg，0.10mmol)、WSC盐酸盐(23mg，0.12mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(14mg，0.10mmol)中添加二氯甲烷(2mL)和三乙胺(0.021mL，0.15mmol)，于室温搅拌过夜。对反应液进行减压浓缩，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(49mg，0.10mmol，100％)。

MS(ESI)m/z 490(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.74(d,J＝8.3Hz,1H),8.44(t,J＝5.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.77(ddd,J＝7.9,1.3,0.9Hz,1H),7.66(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.51(ddd,J＝8.4,7.3,1.3Hz,1H),7.49(d,J＝0.9Hz,1H),7.38(ddd,J＝7.9,7.3,0.9Hz,1H),7.19(ddd,J＝7.4,7.3,1.3Hz,1H),6.90-6.83(m,2H),6.77-6.71(m,1H),5.19(s,2H),4.11(d,J＝5.9Hz,2H),4.02(dq,J＝8.3,7.0Hz 1H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H).

表26中记载的实施例183～实施例185是使用参考例中记载的化合物和相应的市售试剂并利用与实施例182同样的操作而合成的。

[表26]

实施例186：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基氨基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(186)的合成

[化学式267]

向三(二亚苄基丙酮)二钯(5.5mg，0.0060mmol)和(±)-2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘(7.4mg，0.012mmol)中添加甲苯(2mL)，经20分钟吹入氩气。添加C-4(50mg，0.12mmol)、4-(三氟甲基)苄胺(0.034mL，0.24mmol)和叔丁醇钠(22mg，0.23mmol)并密封，于90℃搅拌过夜。向反应混合物中添加乙酸乙酯后，用水进行洗涤，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂后馏去溶剂，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(2.6mg，0.0039mmol，3％)。

MS(ESI)m/z 559(M+H)⁺

实施例187：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]甲基]-3,6-二氢-2H-吡啶-2-甲酰胺(187)的合成

[化学式268]

(工序1)(2S)-N-[(3-{[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基}苯基)甲基]-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酰胺盐酸盐的合成

向(S)-N-Boc-1,2,3,6-四氢-2-吡啶甲酸(0.10g，0.44mmol)、D-2(0.15g，0.46mmol)、WSC盐酸盐(0.10g，0.53mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(60mg，0.44mmol)中添加二氯甲烷(2mL)使其悬浊，然后添加三乙胺(0.092mL，0.66mmol)，于室温搅拌过夜。向反应混合物中添加乙酸乙酯，用0.5mol/L盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤后，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，馏去溶剂，向得到的残渣中添加4mol/L盐酸/1,4-二噁烷溶液(3mL)，于室温搅拌5小时。馏去溶剂，得到标题化合物(0.19g，0.44mmol，99％)。

MS(ESI)m/z 391(M+H)⁺

(工序2)(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]甲基]-3,6-二氢-2H-吡啶-2-甲酰胺(187)的合成

向由工序1得到的化合物(40mg，0.094mmol)和苯并呋喃-2-基磺酰氯(22mg，0.11mmol)中添加乙腈(1mL)和三乙胺(0.033mL，0.23mmol)，于室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(27mg，0.047mmol，50％)。

MS(ESI)m/z 571(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.52(t,J＝6.0Hz,1H),7.82-7.72(m,3H),7.70-7.57(m,4H),7.50(ddd,J＝8.5,7.2,1.4Hz,1H),7.42-7.33(m,1H),7.24(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),6.94-6.82(m,2H),6.77(d,J＝7.6Hz,1H),5.74-5.61(m,2H),5.20(s,2H),4.75(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),4.23-3.98(m,4H),2.47-2.29(m,2H).

实施例188：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[(3-苄硫基苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(188)的合成

[化学式269]

向(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[(3-苄硫基苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(57)(16mg，0.032mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(7.6mg，0.044mmol)，于室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(9.6mg，0.018mmol，57％)。

MS(ESI)m/z 523(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.77(ddd,J＝6.2,6.0,1.8Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.79-7.71(m,2H),7.61-7.33(m,6H),7.33-7.23(m,3H),7.16-7.08(m,2H),4.41-4.34(m,2H),4.31(ddd,J＝8.2,3.8,2.2Hz,1H),4.23(dd,J＝12.7,1.6Hz,1H),4.02(dd,J＝12.7,5.0Hz,1H),3.61(ddd,J＝10.1,7.0,5.3Hz,1H),3.45-3.39(m,1H),2.01-1.82(m,3H),1.71-1.58(m,1H).

实施例189：(2S)-3-叔丁氧基-2-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]-N-[[3-[6-三氟甲基-3-吡啶基]苯基]甲基]丙酰胺(189)的合成

[化学式270]

(工序1)(2S)-3-叔丁氧基-2-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]丙酸的合成

向A-3(0.23g，1.0mmol)和O-叔丁基-L-丝氨酸甲酯盐酸盐(0.21g，1.0mmol)中添加乙腈(5mL)和三乙胺(0.30mL，2.2mmol)，于室温搅拌过夜。对反应混合物进行减压浓缩，向得到的残渣中添加乙酸乙酯，用水进行洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂。向馏去溶剂而得到的残渣中添加四氢呋喃(5mL)、甲醇(0.5mL)和1mol/L氢氧化钠水溶液(1.2mL，1.2mmol)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中添加2mol/L氢氧化钠水溶液(0.5mL)，于室温搅拌过夜后，向反应混合物中添加1mol/L盐酸水溶液(4mL)，用二氯甲烷进行萃取。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后馏去溶剂，从而得到标题化合物(0.30g，0.84mmol，84％)。

MS(ESI)m/z 360(M+H)⁺

(工序2)(2S)-3-叔丁氧基-2-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]-N-[[3-[6-三氟甲基-3-吡啶基]苯基]甲基]丙酰胺(189)的合成

使用由工序1得到的化合物和D-9来代替B-1和D-1，利用与实施例37同样的操作，得到标题化合物(收率31％)。

MS(ESI)m/z 594(M+H)⁺

实施例190：(2S)-2-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]-N-[[6-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]丙酰胺(190)的合成

[化学式271]

向B-16(29mg，0.10mmol)、D-38(31mg，0.10mmol)、WSC盐酸盐(38mg，0.20mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(27mg，0.20mmol)中添加三乙胺(42μL，0.30mmol)、二氯甲烷(1mL)，于室温搅拌1小时。对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(45mg，0.084mmol，84％)。

MS(ESI)m/z 539(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.16(d,J＝1.3Hz,1H),8.94(brs,1H),8.73(t,J＝5.9Hz,1H),8.31-8.24(m,2H),7.87(d,J＝1.3Hz,1H),7.70(dd,J＝9.0,4.2Hz,1H),7.58-7.48(m,4H),7.34(td,J＝9.2,2.8Hz,1H),4.42-4.26(m,2H),4.16-4.05(m,1H),1.26(d,J＝7.1Hz,3H).

实施例191：(2S)-2-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]-N-[[6-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-4-基]甲基]丙酰胺(191)的合成

[化学式272]

向B-16(29mg，0.10mmol)、D-40(29mg，0.10mmol)、WSC盐酸盐(38mg，0.20mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(27mg，0.20mmol)中添加三乙胺(42μL，0.30mmol)、二氯甲烷(1mL)，于室温搅拌2小时。对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(22mg，0.042mmol，42％)。

MS(ESI)m/z 524(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.45(d,J＝2.1Hz,1H),9.26(d,J＝1.3Hz,1H),8.97(d,J＝7.8Hz,1H),8.83-8.73(m,2H),8.12(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.70(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),7.34(td,J＝9.2,2.8Hz,1H),4.46-4.30(m,2H),4.17-4.06(m,1H),1.27(d,J＝7.1Hz,3H).

实施例192：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[4-[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-2-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(192)的合成

[化学式273]

向B-1(30mg，0.10mmol)、D-33(29mg，0.10mmol)、WSC盐酸盐(27mg，0.12mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(14mg，0.10mmol)中添加三乙胺(21μL，0.15mmol)、二氯甲烷(1mL)，于室温搅拌2小时。对反应液进行减压浓缩，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(36mg，0.056mmol，56％)。

MS(ESI)m/z 532(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.44(d,J＝0.9Hz,2H),8.89(t,J＝6.0Hz,1H),8.77(dd,J＝5.1,0.8Hz,1H),8.27(brs,1H),8.20(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.82(ddd,J＝7.8,1.3,0.7Hz,1H),7.76(ddd,J＝8.5,1.3,0.9Hz,1H),7.73(d,J＝0.9Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.5,7.3,1.3Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),4.53(d,J＝6.0Hz,2H),4.42-4.36(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.46-3.37(m,1H),2.00-1.91(m,3H),1.76-1.63(m,1H).

实施例193：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[4-羟基-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(193)的合成

[化学式274]

向B-1(30mg，0.10mmol)、D-48(31mg，0.10mmol)、WSC盐酸盐(27mg，0.12mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(14mg，0.10mmol)中添加三乙胺(21μL，0.15mmol)、二氯甲烷(1mL)，于室温搅拌2小时。对反应液进行减压浓缩，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)对得到的残渣进行纯化，从而得到标题化合物(37mg，0.068mmol，68％)。

MS(ESI)m/z 546(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.06(s,1H),8.66(t,J＝6.0Hz,1H),8.38-8.35(m,2H),7.96(d,J＝2.1Hz,1H),7.86-7.80(m,1H),7.77-7.71(m,2H),7.55(ddd,J＝8.5,7.2,1.3Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.30(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),4.41-4.24(m,3H),3.64-3.56(m,1H),3.47-3.41(m,1H),1.97-1.83(m,3H),1.69-1.59(m,1H).

表27中记载的实施例194～实施例276是使用参考例中记载的化合物和相应的市售试剂并利用与实施例37的同样的操作而合成的。

[表27-1]

[表27-2]

[表27-3]

[表27-4]

[表27-5]

[表27-6]

[表27-7]

[表27-8]

[表27-9]

[表27-10]

[表27-11]

[表27-12]

表28中记载的实施例277～实施例286是使用参考例中记载的化合物和相应的市售试剂并利用与实施例112同样的操作而合成的。

[表28-1]

[表28-2]

实施例287：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[(1S)-1-[3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(287)的合成

[化学式275]

(工序1)(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]吡咯烷-2-甲酰胺的合成

向B-1(30mg，0.10mmol)、(1S)-1-(3-溴苯基)乙胺(0.015mL，0.10mmol)、WSC盐酸盐(27mg，0.12mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(14mg，0.15mmol)中添加二氯甲烷(1mL)，于室温搅拌30分钟。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液，使其分层，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，馏去溶剂，从而得到标题化合物(42mg，0.088mmol，88％)。

MS(ESI)m/z 477(M+H)⁺

(工序2)(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[(1S)-1-[3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(287)的合成

使用由工序1得到的化合物和[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸来代替C-4和苯基硼酸，利用与实施例112同样的操作，得到标题化合物(收率57％)。

MS(ESI)m/z 544(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.10(d,J＝2.2Hz,1H),8.57(d,J＝8.2Hz,1H),8.37(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(ddd,J＝7.8,1.4,0.9Hz,1H),7.78(dd,J＝1.8,1.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.73(d,J＝0.9Hz,1H),7.69(ddd,J＝7.6,1.8,1.8Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.5,7.2,1.4Hz,1H),7.51(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),5.04(dq,J＝8.2,7.0Hz,1H),4.32(dd,J＝8.3,3.8Hz,1H),3.65-3.56(m,1H),3.41-3.35(m,1H),1.98-1.76(m,3H),1.67-1.58(m,1H),1.46(d,J＝7.0Hz,3H).

实施例288：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(288)的合成

(工序1)4-[2-苄氧基-4-(三氟甲基)苯基]-6-氨基嘧啶的合成

向2-苄氧基-4-三氟甲基苯基硼酸(0.25g，0.84mmol)、4,6-二氯嘧啶(0.13g，0.84mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(62mg，0.084mmol)中添加1,4-二噁烷(5mL)和1mol/L碳酸钠水溶液(5mL)，使用微波反应器于100℃加热搅拌20分钟。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂并馏去溶剂，向得到的残渣中添加二甲基亚砜(2mL)、水(0.6mL)、氰化钠(0.12g，2.5mmol)和1,8-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(19mg，0.17mmol)，于60℃搅拌1小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂并馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(0.18g，0.52mmol，61％)。

MS(ESI)m/z 356(M+H)⁺

(工序2)(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[{6-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(288)的合成

向由工序1得到的化合物(50mg，0.14mmol)中添加乙醇(2mL)和四氢呋喃(1mL)使其溶解，然后添加10％钯/碳(15mg)，在常压的氢气氛下于室温搅拌3小时。滤除催化剂后，进行减压浓缩，向得到的残渣中添加B-1(47mg，0.16mmol)、WSC盐酸盐(37mg，0.19mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(22mg，0.16mmol)和二氯甲烷(2mL)，于室温搅拌10分钟。对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(41mg，0.075mmol，53％)。

MS(ESI)m/z 547(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.90(s,1H),9.24(d,J＝1.3Hz,1H),8.96(dd,J＝6.1,5.8Hz,1H),8.25(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(d,J＝1.3Hz,1H),7.84(ddd,J＝7.9,1.3,0.9Hz,1H),7.80-7.72(m,2H),7.57(ddd,J＝8.5,7.2,1.3Hz,1H),7.43(ddd,J＝7.9,7.2,0.9Hz,1H),7.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.28(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),4.53(dd,J＝17.3,6.1Hz,1H),4.46(dd,J＝17.3,5.8Hz,1H),4.37(dd,J＝8.0,3.9Hz,1H),3.67-3.59(m,1H),3.45-3.41(m,1H),2.05-1.90(m,3H),1.73-1.63(m,1H).

表29中记载的实施例289～实施例290是使用参考例中记载的化合物并利用与实施例288同样的操作而合成的。

[表29]

实施例291：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲氧基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(291)的合成

[化学式276]

(工序1)[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲醇的合成

将5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(0.19g，1.0mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至0℃，添加三乙胺(0.18mL，1.3mmol)和氯甲酸乙酯(0.11mL，1.1mmol)，搅拌10分钟。将反应混合物过滤，向滤液中添加硼氢化钠(49mg，1.3mmol)和碎冰，于0℃搅拌1小时。向反应混合物中添加氢氧化钠水溶液并搅拌30分钟后，添加二氯甲烷并进行萃取。用水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂。馏去溶剂，从而得到标题化合物的粗纯化物(0.12g)。

MS(ESI)m/z 178(M+H)⁺

(工序2)(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]甲氧基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(291)的合成

向由工序1得到的粗纯化物(20mg)和C-1(40mg，0.10mmol)中添加二氯甲烷(2mL)使其溶解，添加三苯基膦(39mg，0.15mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.032mL，0.15mmol)，于室温搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(11mg，0.019mmol，19％)。

MS(ESI)m/z 560(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.97(brs,1H),8.65(t,J＝6.1Hz,1H),8.25(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.77-7.70(m,3H),7.56(ddd,J＝8.5,7.2,1.4Hz,1H),7.45-7.39(m,1H),7.26(t,J＝7.9Hz,1H),6.99(brs,1H),6.93-6.88(m,2H),5.30(s,2H),4.37-4.22(m,3H),3.62-3.55(m,1H),3.42-3.35(m,1H),1.94-1.80(m,3H),1.68-1.59(m,1H).

实施例292：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-[2-(二甲氨基)苯基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(292)的合成

[化学式277]

(工序1)(2S)-N-[[2-(2-氨基苯基)-4-吡啶基]甲基]-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)吡咯烷-2-甲酰胺的合成

向C-4(84mg，0.20mmol)、[2-(叔丁氧羰基)苯基]硼酸(47mg，0.20mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(15mg，0.020mmol)中添加1,4-二噁烷(1.4mL)和1mol/L碳酸钠水溶液(1.4mL)，使用微波反应器于100℃加热搅拌10分钟。向反应混合物中添加三氟乙酸并进行中和后，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化。向得到的化合物中添加二氯甲烷(1mL)使其溶解，添加三氟乙酸(1mL)并于室温搅拌30分钟后，进行减压浓缩，从而得到标题化合物的二(三氟乙酸)盐(42mg，0.088mmol，44％)。

MS(ESI)m/z 477(M+H)⁺

(工序2)(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-[2-(二甲氨基)苯基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(292)的合成

向由工序1得到的化合物(15mg，0.031mmol)的乙腈(1mL)溶液中添加碳酸钾(4.3mg，0.031mmol)和碘甲烷(0.014mL，0.031mmol)，于室温搅拌过夜。滤除不溶物，进行减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物的二(三氟乙酸)盐(2.5mg，0.0041mmol，13％)。

MS(ESI)m/z 491(M+H)⁺

实施例293：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-(4-氰基苯基)-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-硫代甲酰胺(293)的合成

[化学式278]

向(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-(4-氰基苯基)-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(117)(50mg，0.10mmol)和劳森试剂(50mg，0.12mmol)中添加四氢呋喃(2mL)，于50℃搅拌过夜。对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(4.3mg，0.0070mmol，7.0％)。

MS(ESI)m/z 503(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.75(dd,J＝6.5,5.9Hz,1H),8.68(d,J＝5.1Hz,1H),8.31-8.24(m,2H),8.03-7.94(m,3H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),7.37(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),5.15(dd,J＝16.0,6.5Hz,1H),4.89-4.78(m,2H),3.95-3.83(m,1H),3.76-3.69(m,1H),1.93-1.51(m,4H).

实施例294：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(294)的合成

[化学式279]

向C-4(42mg，0.10mmol)、[2-四氢吡喃-2-基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]硼酸(53mg，0.20mmol)、磷酸钾(64mg，0.30mmol)和四(三苯基膦)钯(5.7mg，0.005mmol)中添加甲苯(3mL)。使用微波反应器依次于100℃加热搅拌20分钟、于130℃加热搅拌10分钟、于130℃加热搅拌30分钟后，将反应混合物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/二氯甲烷)进行纯化。向得到的化合物中添加二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(0.10mL)，于室温搅拌30分钟后，添加水和乙腈，进行冷冻干燥，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(5.0mg，0.0078mmol，8％)。

MS(ESI)m/z 520(M+H)⁺

实施例295：5-氟苯并呋喃-2-磺酸[3-[[[(2S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基吡咯烷-2-羰基]氨基]甲基]苯基]酯(295)的合成

[化学式280]

向C-2(21mg，0.050mmol)的乙腈(1mL)溶液中添加A-3(14mg，0.060mmol)和三乙胺(0.010mL，0.075mmol)，于室温搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(28mg，0.045mmol，90％)。

MS(ESI)m/z 617(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.71(dd,J＝6.2,5.9Hz,1H),7.92(dd,J＝9.2,4.1Hz,1H),7.89(d,J＝0.9Hz,1H),7.81(dd,J＝9.1,4.2Hz,1H),7.67(d,J＝0.9Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.52(ddd,J＝9.2,9.2,2.7Hz,1H),7.43(ddd,J＝9.3,9.1,2.8Hz,1H),7.36(dd,J＝8.2,7.8Hz,1H),7.27(ddd,J＝7.8,1.4,1.2Hz,1H),7.14(dd,J＝2.6,1.4Hz,1H),6.95(ddd,J＝8.2,2.6,1.2Hz,1H),4.31(dd,J＝15.7,6.2Hz,1H),4.28-4.20(m,2H),3.57(ddd,J＝9.5,6.8,4.8Hz,1H),3.41-3.35(m,1H),1.95-1.75(m,3H),1.69-1.57(m,1H).

实施例296：(2S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基-N-[[3-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(296)的合成

[化学式281]

向C-10(47mg，0.089mmol)、4-氨基三氟甲苯(0.017mL，0.13mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(2.0mg，0.0022mmol)、二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(4.2mg，0.0089mmol)和叔丁醇钠(0.17g，0.18mmol)中添加甲苯(1.0mL)，于100℃搅拌24小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(26mg，0.047mmol，53％)。

MS(ESI)m/z 562(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.68(s,1H),8.65(dd,J＝6.1,6.1Hz,1H),7.79(dd,J＝9.0,4.0Hz,1H),7.66(d,J＝0.9Hz,1H),7.63(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.49-7.36(m,1H),7.26(t,J＝7.8Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),7.11(s,1H),7.04-6.99(m,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),4.36-4.19(m,3H),3.67-3.54(m,1H),3.45-3.35(m,1H),2.00-1.78(m,3H),1.71-1.58(m,1H).

实施例297：(2S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基-N-[[3-[(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(297)的合成

[化学式282]

向C-10(86mg，0.16mmol)、4-(三氟甲基)苯乙烯(56mg，0.33mmol)，乙酸钯(3.7mg，0.016mmol)、三苯基膦(8.6mg，0.033mmol)和三乙胺(0.11mL，0.82mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(1.6mL)。于100℃搅拌24小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(18mg，0.031mmol，19％)。

MS(ESI)m/z 573(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.72(dd,J＝6.2,6.1Hz,1H),7.84-7.77(m,3H),7.74-7.70(m,3H),7.64(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.60(s,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.44(dd,J＝9.3,2.6Hz,1H),7.41-7.33(m,3H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),4.40(dd,J＝15.5,6.2Hz,1H),4.36-4.29(m,2H),3.66-3.58(m,1H),3.46-3.37(m,1H),2.05-1.83(m,3H),1.74-1.60(m,1H).

实施例298：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(298)的合成

(工序1)3-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]苄腈的合成

向3-氨基苄醇(0.050mL，0.45mmol)、偶氮二甲酸二异丙酯(0.13mL，0.68mmol)、三苯基膦(0.18g，0.68mmol)、4-羟基三氟甲苯(0.088g，0.54mmol)中添加四氢呋喃(4.5mL)，于室温下搅拌24小时。对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(53mg，0.19mmol，42％)。

MS(ESI)m/z 278(M+H)⁺

(工序2)(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(298)的合成

向由工序1得到的化合物(53mg，0.19mmol)中添加四氢呋喃(1.9mL)使其溶解，添加0.95mol/L硼烷(四氢呋喃溶液，0.30mL，0.29mmol)，于室温搅拌4小时。向反应混合物中添加1mol/L盐酸，直到pH为1，搅拌10分钟后，添加1mol/L氢氧化钠水溶液。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂，馏去溶剂。向得到的残渣、B-1(56mg，0.19mmol)、三乙胺(0.040mL，0.29mmol)、WSC盐酸盐(55mg，0.29mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(13mg，0.095mmol)中添加二氯甲烷(1.9mL)，于室温搅拌1小时。对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(34mg，0.060mmol，32％)。

MS(ESI)m/z 559(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.69(dd,J＝6.1,6.1Hz,1H),7.83(ddd,J＝7.7,1.3,0.9Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.71(d,J＝0.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.55(ddd,J＝8.4,7.3,1.3Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.38(s,1H),7.37-7.31(m,2H),7.29-7.23(m,1H),7.19(d,J＝8.6Hz,2H),5.18(s,2H),4.37(dd,J＝15.4,6.1Hz,1H),4.33-4.25(m,2H),3.68-3.50(m,1H),3.43-3.34(m,1H),1.94-1.80(m,3H),1.69-1.55(m,1H).

表30中记载的实施例299是使用参考例中记载的化合物和相应的市售试剂并利用与实施例298同样的操作而合成的。

[表30]

实施例300：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(300)的合成

[化学式283]

向3-氨基苄腈(0.050g，0.42mmol)、4-三氟甲基苯甲酰氯(0.075g，0.51mmol)和三乙胺(0.088mL，0.64mmol)中添加二氯甲烷(4.2mL)，于室温搅拌5小时。向反应混合物中添加水，用二氯甲烷进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂并馏去溶剂。向得到的残渣中添加乙酸(2.1mL)和甲醇(2.1mL)使其溶解，添加10％钯/碳(25mg)，在常压的氢气氛下于室温搅拌5小时。滤除催化剂后，进行减压浓缩，向得到的残渣(0.34g)、B-1(76mg，0.26mmol)、三乙胺(0.054mL，0.39mmol)、WSC盐酸盐(74mg，0.39mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(18mg，0.13mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(2.6mL)，于室温搅拌3小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，馏去溶剂。将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(0.13g，0.23mmol，55％)。

MS(ESI)m/z 572(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.47(s,1H),8.68(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),8.14(d,J＝8.1Hz,2H),7.92(d,J＝8.1Hz,2H),7.83(ddd,J＝8.0,1.3,0.9Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.73-7.72(m,1H),7.71(d,J＝0.9Hz,1H),7.64-7.60(m,1H),7.56(ddd,J＝8.4,7.2,1.3Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.0,7.2,0.9Hz,1H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),7.06(d,J＝7.8Hz,1H),4.39-4.24(m,3H),3.65-3.57(m,1H),3.45-3.35(m,1H),1.99-1.84(m,3H),1.72-1.60(m,1H).

表31中记载的实施例301～实施例306是使用参考例中记载的化合物和相应的市售试剂并利用与实施例37同样的操作而合成的。

[表31]

实施例307：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[4-氟-3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(307)的合成

(工序1)(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[(3-溴-4-氟苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的合成

向B-1(0.30g，1.0mmol)、3-溴-4-氟苄胺(0.24g，1.0mmol)、WSC盐酸盐(0.38g，2.0mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.27g，2.0mmol)中添加二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.54mL，3.0mmol)，于室温搅拌30分钟。向反应混合物中添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，使其分层，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，并馏去溶剂，从而得到标题化合物的粗纯化物(0.54g)。

MS(ESI)m/z 481(M+H)⁺

(工序2)(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[4-氟-3-[4-(三氟甲基)苯基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(307)的合成

向由工序1得到的粗纯化物(48mg)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(19mg，0.10mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(7.3mg，0.010mmol)中添加1,4-二噁烷(0.7mL)和1mol/L碳酸钠水溶液(0.7mL)，使用微波反应器并于100℃加热搅拌10分钟。向反应混合物中添加三氟乙酸而进行中和后，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(21mg，0.039mmol，39％)。

MS(ESI)m/z 547(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.75(t,J＝6.1Hz,1H),7.87-7.81(m,3H),7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.74(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.72(d,J＝0.9Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.5,7.2,1.3Hz,1H),7.52(dd,J＝7.7,2.2Hz,1H),7.44-7.40(m,1H),7.40-7.29(m,2H),4.41(dd,J＝15.4,6.2Hz,1H),4.35(dd,J＝15.4,6.0Hz,1H),4.30(dd,J＝8.2,3.7Hz,1H),3.64-3.56(m,1H),3.42-3.35(m,1H),1.98-1.82(m,3H),1.68-1.59(m,1H).

表32中记载的实施例308是使用参考例中记载的化合物和相应的市售试剂并利用与实施例307同样的操作而合成的。

[表32]

实施例309：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[4-氟-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(309)的合成

[化学式284]

使用由实施例307工序1得到的化合物来代替C-5，利用与实施例178同样的操作，得到标题化合物(收率3％)。

MS(ESI)m/z 548(M+H)⁺

实施例310：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-甲氧基-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(310)的合成

[化学式285]

(工序1)3-甲氧基-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苄腈的合成

向3-溴-5-甲氧基苄腈(0.11g，0.50mmol)、[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(95mg，0.50mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(37mg，0.050mmol)中添加1,4-二噁烷(5mL)和1mol/L碳酸钠水溶液(5mL)，使用微波反应器于100℃加热搅拌20分钟。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，并馏去溶剂，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(84mg，0.030mmol，61％)。

MS(ESI)m/z 279(M+H)⁺

(工序2)[3-甲氧基-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]甲胺的合成

向由工序1得到的化合物(0.28g，1.0mmol)的乙酸(5mL)溶液中添加10％钯/碳(240mg)，在氢气氛下于室温搅拌3小时。滤除催化剂，并对滤液进行减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(0.10g，0.26mmol，26％)。

MS(ESI)m/z 283(M+H)⁺

(工序3)(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-甲氧基-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(310)的合成

使用由工序2得到的化合物来代替D-1，进行与实施例37同样的操作，得到标题化合物(收率16％)。

MS(ESI)m/z 560(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.09(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(dd,J＝6.3,5.8Hz,1H),8.36(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),7.79-7.71(m,2H),7.56(ddd,J＝8.3,7.2,1.3Hz,1H),7.42(ddd,J＝7.5,7.2,0.8Hz,1H),7.31(dd,J＝1.7,1.4Hz,1H),7.26(dd,J＝2.2,1.7Hz,1H),7.00(dd,J＝2.2,1.4Hz,1H),4.45(dd,J＝15.7,6.3Hz,1H),4.41-4.28(m,2H),3.85(s,3H),3.67-3.56(m,1H),3.42-3.36(m,1H),2.01-1.83(m,3H),1.70-1.58(m,1H).

实施例311：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-异丁氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(311)的合成

[化学式286]

(工序1)N-[[2-苄硫基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向N-丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(5.0g，32mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中添加4-三氟甲基苯甲酰氯(4.3mL，29mmol)，二氯双(三苯基膦)钯(0.25g，0.36mmol)和碘化亚铜(0.25g，1.3mmol)，于室温搅拌5分钟后，添加三乙胺(5.5mL，39mmol)并搅拌30分钟。使用少量的硅胶来滤除不溶物，将滤液减压浓缩，向得到的残渣中添加乙腈(300mL)使其溶解，然后添加S-苄基异硫脲盐酸盐(7.5g，37mmol)和碳酸钾(6.0g，43mmol)。将反应混合物于70℃搅拌过夜后，添加二氯甲烷并用水洗涤。用硫酸钠对有机层进行干燥，滤除干燥剂后，馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(4.0g，8.4mmol，26％)。

MS(ESI)m/z 476(M+H)⁺

(工序2)((2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-苄硫基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的合成

向由工序1得到的化合物(0.48g，1.0mmol)中添加4mol/L盐酸(1,4-二噁烷溶液，5mL，20mmol)，于室温搅拌1.5小时。对反应混合物进行减压浓缩，向得到的残渣、B-1(0.30g，1.0mmol)、WSC盐酸盐(0.29g，1.5mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.14g，1.0mmol)中添加二氯甲烷(5mL)和三乙胺(0.20mL，1.4mmol)，于室温搅拌1.5小时。对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(0.13g，0.20mmol，20％)。

MS(ESI)m/z 653(M+H)⁺

(工序3)(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-苄基磺酰基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺

于0℃向由工序2得到的化合物(0.16g，0.25mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(0.42g，2.5mmol)，于室温搅拌3小时。向反应混合物中添加1mol/L氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷进行萃取。用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，馏去溶剂，从而得到标题化合物(0.15g，0.23mmol，92％)。

MS(ESI)m/z 685(M+H)⁺

(工序4)(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-异丁氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(311)的合成

向2-甲基-1-丙醇(0.20mL)中添加氢化钠(60％油性，4.8mg，0.12mmol)并搅拌5分钟后，添加由工序3得到的化合物(50mg，0.073mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，使用微波反应器于100℃加热搅拌10分钟。将反应混合物减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(4.8mg，0.0080mmol，11％)。

MS(ESI)m/z 603(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.92(dd,J＝6.2,5.7Hz,1H),8.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.84(ddd,J＝7.7,1.3,0.9Hz,1H),7.79(d,J＝0.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.69(s,1H),7.57(ddd,J＝8.4,7.3,1.3Hz,1H),7.43(ddd,J＝7.7,7.3,0.9Hz,1H),4.46(dd,J＝17.3,6.2Hz,1H),4.40-4.31(m,2H),4.21(d,J＝6.6Hz,2H),3.67-3.59(m,1H),3.49-3.40(m,1H),2.18-2.03(m,1H),2.05-1.88(m,3H),1.73-1.62(m,1H),1.02(d,J＝6.7Hz,6H).

实施例312：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-(二甲氨基)-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(312)的合成

[化学式287]

向由实施例311工序3得到的化合物(68mg，0.10mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液中添加2mol/L二甲胺(四氢呋喃溶液，0.30mL，0.60mmol)，使用微波反应器于100℃加热搅拌10分钟。将反应混合物减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(10mg，0.015mmol，15％)。

MS(ESI)m/z 574(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.80(dd,J＝6.1,5.7Hz,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,2H),7.90-7.81(m,3H),7.78(d,J＝0.9Hz,1H),7.76(dd,J＝8.4,0.8Hz,H),7.57(ddd,J＝8.4,7.3,1.3Hz,1H),7.47-7.38(m,1H),7.20(s,1H),4.42-4.31(m,2H),4.25(dd,J＝17.1,5.7Hz,1H),3.68-3.57(m,1H),3.42-3.36(m,1H),3.23(s,6H),2.03-1.85(m,3H),1.72-1.60(m,1H).

实施例313：(2S)-2-[丁-2-炔基-(5-氟-苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]-N-[[2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]丙酰胺(313)的合成

[化学式288]

向(2S)-2-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]-N-[[2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]丙酰胺(236)(30mg，0.058mmol)、碳酸钾(24mg，0.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(0.6mL)溶液中，添加1-溴-2-丁炔(7.6μL，0.086mmol)，于室温搅拌3小时。使用乙腈对不溶物进行过滤，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(33mg，0.048mmol，83％)。

MS(ESI)m/z 575(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.41(s,1H),8.76(t,J＝5.9Hz,1H),8.71-8.65(m,2H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(s,1H),7.74(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),7.66(s,1H),7.61(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.44-7.34(m,1H),7.31(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),4.74(q,J＝7.2Hz,1H),4.43-4.33(m,2H),4.33-4.24(m,2H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H),1.48-1.40(m,3H).

实施例314：(2S)-2-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基丙-2-炔基氨基]-N-[[2-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]丙酰胺(314)的合成

[化学式289]

使用溴丙炔来代替1-溴-2-丁炔，进行和实施例313同样的操作，得到标题化合物的三氟乙酸盐(收率50％)。

MS(ESI)m/z 561(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.40(s,1H),8.78(t,J＝5.9Hz,1H),8.71-8.64(m,2H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.70(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.58(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.38(td,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.29(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),4.75(q,J＝7.2Hz,1H),4.44-4.29(m,4H),3.18-3.12(m,1H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H).

实施例315：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲硫基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(315)的合成

[化学式290]

向3-氟苄腈(73mg，0.19mmol)、[4-(三氟甲基)苯基]甲硫醇(0.15g，0.79mmol)和叔丁醇钾(0.21g，1.8mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(1.6mL)，使用微波反应器于100℃加热搅拌10分钟。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂，并馏去溶剂。向得到的残渣中添加四氢呋喃(3.0mL)使其溶解，然后添加0.95mol/L硼烷-四氢呋喃溶液(3.2mL，3.0mmol)，于室温搅拌5.5小时。向反应混合物中添加1mol/L盐酸，直到pH为1，搅拌10分钟后，添加1mol/L氢氧化钠水溶液。用乙酸乙酯萃取反应混合物，用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂，并馏去溶剂。向得到的残渣、B-1(59mg，0.20mmol)、三乙胺(0.17mL，1.2mmol)、WSC盐酸盐(58mg，0.30mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(14mg，0.10mmol)中添加乙腈(2.0mL)，于室温搅拌1小时。对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(48mg，0.083mmol，14％)。

MS(ESI)m/z 575(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.66(dd,J＝6.0,5.9Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(d,J＝1.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.57-7.53(m,1H),7.46-7.39(m,1H),7.30(dd,J＝1.6,1.6Hz,1H),7.28-7.17(m,2H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),4.34(s,2H),4.32-4.28(m,2H),4.24(dd,J＝15.5,5.9Hz,1H),3.63-3.55(m,1H),3.48-3.37(m,1H),1.96-1.80(m,3H),1.68-1.59(m,1H).

实施例316：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基亚硫酰基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(316)的合成

[化学式291]

向(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲硫基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(315)(43mg，0.075mmol)和3-氯过氧苯甲酸(30mg，0.11mmol)中添加二氯甲烷(1.5mL)，于0℃搅拌5小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，并馏去溶剂。将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(2.3mg，0.0040mmol，5％)。

MS(ESI)m/z 591(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.77(dd,J＝6.0,6.0Hz,1H),7.85-7.82(m,1H),7.77-7.73(m,2H),7.63(d,J＝7.8Hz,2H),7.56(ddd,J＝8.2,7.2,1.1Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.48-7.40(m,3H),7.35(dt,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.30(d,J＝7.4Hz,2H),4.44-4.33(m,3H),4.33-4.28(m,1H),4.13(dd,J＝12.7,3.8Hz,1H),3.66-3.55(m,1H),3.49-3.36(m,1H),1.99-1.81(m,3H),1.71-1.57(m,1H).

实施例317：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(317)的合成

[化学式292]

(工序1)(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[(3-碘苯基)甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的合成

向B-1(0.30g，1.0mmol)、3-碘苄胺盐酸盐(0.33mg，1.2mmol)、三乙胺(0.43mL，3.1mmol)、WSC盐酸盐(0.29g，1.5mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(69mg，0.51mmol)中添加二氯甲烷(10mL)，于室温搅拌24小时。向反应混合物中添加水，用二氯甲烷进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，并馏去溶剂。将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(0.29g，0.56mmol，55％)。

MS(ESI)m/z 511(M+H)⁺

(工序2)(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(317)的合成

向由工序1得到的化合物(96mg，0.19mmol)、4-(三氟甲基)苯乙烯(65mg，0.38mmol)、乙酸钯(4.2mg，0.019mmol)、三苯基膦(9.9mg，0.038mmol)和三乙胺(0.13mL，0.94mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(1.9mL)，于100℃搅拌22小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，并馏去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(30mg，0.055mmol，29％)。

MS(ESI)m/z 555(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.72(dd,J＝6.1,6.0Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.77-7.70(m,4H),7.61(t,J＝1.7Hz,1H),7.56(ddd,J＝8.6,7.3,1.3Hz,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.46-7.33(m,4H),7.23(d,J＝7.7Hz,1H),4.41(dd,J＝15.5,6.1Hz,1H),4.36-4.29(m,2H),3.68-3.57(m,1H),3.47-3.35(m,1H),1.99-1.85(m,3H),1.71-1.60(m,1H).

实施例318：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(318)的合成

[化学式293]

向(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[(E)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(317)(28mg，0.050mmol)中添加甲醇(1.0mL)使其溶解，然后添加10％钯/碳(15mg)，在常压的氢气氛下于室温搅拌5小时。滤除催化剂后，进行减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(20mg，0.036mmol，72％)。

MS(ESI)m/z 557(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.64(dd,J＝6.0,5.9Hz,1H),7.83(ddd,J＝8.0,1.0,1.2Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.4,1.0,0.9Hz,1H),7.72(d,J＝1.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(ddd,J＝8.4,7.3,1.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(ddd,J＝8.0,7.3,1.0Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),7.10(dd,J＝7.7,1.7Hz,2H),4.38-4.29(m,2H),4.25(dd,J＝15.4,5.9Hz,1H),3.64-3.54(m,1H),3.43-3.34(m,1H),3.01-2.93(m,2H),2.93-2.85(m,2H),1.93-1.76(m,3H),1.69-1.54(m,1H).

实施例319：(2S)-N-[(3-苄基苯基)甲基]-1-(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基吡咯烷-2-甲酰胺(319)的合成

[化学式294]

向C-10(37mg，0.071mmol)、2-苄基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(0.22mL，0.099mmol)、四(三苯基膦)钯(8.2mg，0.0071mmol)、三苯基膦(8.0mg，0.0304mmol)、氧化银(26mg，0.11mmol)和碳酸钾(15mg，0.11mmol)中添加1,2-二甲氧基乙烷(1.0mL)，于80℃搅拌20小时。滤除催化剂后，进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(8.8mg，0.018mmol，25％)。

MS(ESI)m/z 493(M+H)⁺

实施例320：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]甲基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(320)的合成

[化学式295]

(工序1)3-[[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]甲基]苄腈的合成

向3-氨基苄醇(0.13g，0.95mmol)、甲磺酰氯(0.088mL，1.1mmol)和吡啶(0.12mL，1.4mmol)中添加二氯甲烷(4.5mL)，于室温下搅拌6小时。向反应混合物中添加水，用二氯甲烷进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，并馏去溶剂。向得到的残渣、2-氨基-5-(三氟甲基)吡啶(0.18g，1.1mmol)、四正丁基碘化铵(0.21g，0.56mmol)和碳酸钾(0.23g，1.7mmol)中添加乙腈(5.5mL)，于80℃搅拌21小时。滤除不溶物后，进行减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱色谱(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，从而得到标题化合物(38mg，0.014mmol，15％)。

MS(ESI)m/z 278(M+H)⁺

(工序2)(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[[[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]氨基]甲基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(320)的合成

向氢化铝锂(12mg，0.28mmol)中添加四氢呋喃(1.4mL)和由工序1得到的化合物(38mg，0.14mmol)，于室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中添加1.0mol/L氢氧化钠水溶液，滤除不溶物后，进行减压浓缩。向得到的残渣、B-1(41mg，0.14mmol)、三乙胺(0.058mL，0.41mmol)、WSC盐酸盐(40mg，0.21mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(9.4mg，0.069mmol)中添加二氯甲烷(1.4mL)，于室温搅拌1小时。对反应液进行减压浓缩，将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(12mg，0.021mmol，15％)。

MS(ESI)m/z 559(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.63(dd,J＝6.1,6.1Hz,1H),8.28-8.26(m,1H),7.87-7.80(m,2H),7.74(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),7.70(d,J＝0.9Hz,1H),7.63(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.4,7.3,1.3Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.0,7.3,0.9Hz,1H),7.27(t,J＝7.5Hz,1H),7.22(s,1H),7.20-7.13(m,2H),6.62(d,J＝8.9Hz,1H),4.52(d,J＝5.9Hz,2H),4.37-4.20(m,3H),3.60-3.53(m,1H),3.41-3.34(m,1H),1.91-1.75(m,3H),1.65-1.56(m,1H).

实施例321：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[4-(三氟甲基)苯基]硫基苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(321)的合成

[化学式296]

向由实施例317工序1得到的化合物(0.19g，0.37mmol)、4-(三氟甲基)苯硫酚(0.054mL，0.41mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(8.5mg，0.0093mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(11mg，0.019mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.13mL，0.74mmol)中添加1,4-二噁烷(3.7mL)，于80℃加热搅拌12小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂，并馏去溶剂。将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(0.13g，0.24mmol，64％)。

MS(ESI)m/z 561(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.71(dd,J＝6.2,6.1Hz,1H),7.82(ddd,J＝7.8,1.3,0.9Hz,1H),7.74(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),7.70(d,J＝0.9Hz,1H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.56(ddd,J＝8.5,7.2,1.3Hz,1H),7.47-7.41(m,3H),7.41-7.39(m,1H),7.39-7.33(m,3H),4.37(dd,J＝15.6,6.2Hz,1H),4.31(dd,J＝15.6,6.1Hz,1H),4.27(dd,J＝8.3,3.4Hz,1H),3.61-3.51(m,1H),3.41-3.35(m,1H),1.95-1.72(m,3H),1.66-1.53(m,1H).

实施例322：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(322)的合成

[化学式297]

向(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[4-(三氟甲基)苯基]硫基苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(321)(0.13g，0.24mmol)和3-氯过氧苯甲酸(94mg，0.35mmol)中添加二氯甲烷(2.4mL)，于0℃搅拌5小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，并馏去溶剂。将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(70mg，0.12mmol，50％)。

MS(ESI)m/z 593(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.80(dd,J＝6.1,6.1Hz,1H),8.17(d,J＝8.3Hz,2H),7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.93-7.89(m,2H),7.83(ddd,J＝8.0,1.3,0.7Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.64-7.60(m,2H),7.56(ddd,J＝8.6,7.3,1.3Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.0,7.3,0.9Hz,1H),4.46-4.33(m,2H),4.27(dd,J＝8.4,3.5Hz,1H),3.62-3.53(m,1H),3.44-3.34(m,1H),1.96-1.74(m,3H),1.70-1.56(m,1H).

实施例323：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[4-(三氟甲基)苯基]亚磺酰基苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(323)的合成

[化学式298]

向(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[4-(三氟甲基)苯基]硫基苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(321)(0.13g，0.24mmol)和3-氯过氧苯甲酸(94mg，0.35mmol)中添加二氯甲烷(2.4mL)，于0℃搅拌5小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，并馏去溶剂。将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(1.7mg，0.0030mmol，1％)。

MS(ESI)m/z 577(M+H)⁺

实施例324：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲基磺酰基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(324)的合成

[化学式299]

向((2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[[4-(三氟甲基)苯基]甲硫基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(315)(43mg，0.075mmol)和3-氯过氧苯甲酸(30mg，0.11mmol)中添加二氯甲烷(1.5mL)，于0℃搅拌5小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，并馏去溶剂。将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(24mg，0.040mmol，53％)。

MS(ESI)m/z 607(M+H)⁺

实施例325：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[[4-(三氟甲基)苯基]亚磺酰基甲基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(325)的合成

[化学式300]

向(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-[[4-(三氟甲基)苯基]硫基甲基]苯基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(299)(0.10g，0.18mmol)和3-氯过氧苯甲酸(46mg，0.27mmol)中添加二氯甲烷(1.8mL)，于室温下搅拌5小时。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷进行萃取，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，并馏去溶剂。将得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物(17mg，0.028mmol，16％)。

MS(ESI)m/z 591(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.65(dd,J＝6.1,6.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,2H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.79-7.70(m,4H),7.59-7.53(m,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),7.08(s,1H),6.97(ddt,J＝6.1,4.1,2.1Hz,1H),4.38-4.17(m,4H),4.09(dd,J＝12.8,2.9Hz,1H),3.66-3.55(m,1H),3.46-3.37(m,1H),1.95-1.82(m,3H),1.70-1.58(m,1H).

表33中记载的实施例326、实施例328～实施例330是使用由实施例311工序3得到的化合物和相应的市售试剂并利用与实施例312同样的操作而合成的。

[表33]

实施例327：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-苄氧基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(327)的合成

[化学式301]

使用苯甲醇来代替2-甲基-1-丙醇，利用与实施例311的工序4同样的操作，得到标题化合物(9.9mg，0.016mmol，收率16％)。

MS(ESI)m/z 637(M+H)⁺

实施例331：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(331)的合成

[化学式302]

(工序1)(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-[6-(羟基甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺的合成

向C-4(82mg，0.20mmol)、[6-(羟基甲基)-3-吡啶基]硼酸(30.6mg，0.20mmol)和[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(14mg，0.019mmol)中添加1,4-二噁烷(0.7mL)和1mol/L碳酸钠水溶液(0.7mL)，使用微波反应器于100℃加热搅拌10分钟。向反应液中添加三氟乙酸，进行中和后，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化。添加饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷进行萃取后，用硫酸钠对有机层进行干燥。滤除干燥剂，并馏去溶剂，从而得到标题化合物(42mg，0.085mmol，43％)。

MS(ESI)m/z 493(M+H)⁺

(工序2)(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙氧基甲基)-3-吡啶基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(331)的合成

于0℃向由工序1得到的化合物(38mg，0.077mmol)的四氢呋喃溶液(13.3mL)中添加氢化钠(55％油性，4.0mg，0.092mmol)和三氟甲磺酸-2,2,2-三氟乙酯(13μL，0.092mmol)，于室温搅拌数小时后，向反应液中添加水和三氟乙酸，进行中和后，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(2.4mg，0.0034mmol，4.5％)。

MS(ESI)m/z 575(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.23(d,J＝2.2Hz,1H),8.89(dd,J＝6.1,6.1Hz,1H),8.66(d,J＝5.1Hz,1H),8.50(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.84(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.78-7.74(m,2H),7.60-7.53(m,2H),7.43(ddd,J＝7.9,7.5,0.8Hz,1H),7.35(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),4.82(s,2H),4.50(dd,J＝16.6,6.1Hz,1H),4.41(dd,J＝16.6,6.1Hz,1H),4.34(dd,J＝8.3,3.8Hz,1H),4.25(q,J＝9.3Hz,2H),3.66-3.61(m,1H),3.45-3.38(m,1H),2.06-1.85(m,3H),1.72-1.59(m,1H).

表34中记载的实施例332～实施例333是使用参考例中记载的化合物和相应的市售试剂并利用与实施例112同样的操作而合成的。

[表34]

表35中记载的实施例334～实施例411是使用参考例中记载的化合物和相应的市售试剂并利用与实施例37同样的操作而合成的。

[表35-1]

[表35-2]

[表35-3]

[表35-4]

[表35-5]

[表35-6]

[表35-7]

[表35-8]

[表35-9]

[表35-10]

[表35-11]

表36中记载的实施例412～实施例414是使用参考例中记载的化合物和相应的市售试剂并利用与实施例288同样的操作而合成的。

[表36]

实施例415：(2S)-3-叔丁氧基-2-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]-N-[[6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-4-基]甲基]丙酰胺(415)的合成

[化学式303]

使用由实施例189的工序1得到的化合物和D-16来代替B-1和D-1，利用与实施例37同样的操作，得到标题化合物(收率31％)。

MS(ESI)m/z 595(M+H)⁺

实施例416：(2S)-2-[乙基-(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]-N-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]丙酰胺(416)的合成

[化学式304]

向(2S)-2-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]-N-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]丙酰胺(240)(52mg，0.10mmol)、碳酸钾(28mg，0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中添加碘乙烷(16μL，0.20mmol)，于60℃搅拌3小时。使用乙腈将不溶物过滤，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(4.5mg，0.0068mmol，6.8％)。

MS(ESI)m/z 551(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.13-9.10(m,1H),8.73-8.68(m,2H),8.41(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.04(dd,J＝5.3,1.7Hz,1H),8.00(d,J＝1.7Hz,1H),7.66(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),7.55(d,J＝0.9Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.32(ddd,J＝9.2,9.1,2.8Hz,1H),4.67(q,J＝7.2Hz,1H),4.44-4.33(m,2H),3.55-3.40(m,2H),1.38(d,J＝7.2Hz,3H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H).

表37中记载的实施例417～实施例422是使用相应的实施例240、实施例345、实施例109的化合物和相应的市售试剂并利用与实施例416同样的操作而合成的。

[表37]

实施例423：2-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基(4-哌啶基甲基)氨基]-N-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]乙酰胺(423)的合成

[化学式305]

(工序1)4-[[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基[2-氧代-2-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基氨基]乙基]氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成

使用B-47来代替B-1，使用D-31来代替D-1，利用与实施例37同样的操作，得到标题化合物(0.043mmol，收率20％)。

MS(ESI)m/z 706(M+H)⁺

(工序2)2-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基(4-哌啶基甲基)氨基]-N-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]乙酰胺(423)的合成

向由工序1得到的化合物的二氯甲烷溶液(1mL)中添加三氟乙酸(200μL)，于室温搅拌30分钟，馏去溶剂，从而得到标题化合物的二(三氟乙酸)盐(34.3mg，0.041mmol，95％)。

MS(ESI)m/z 606(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.13(d,J＝2.3Hz,1H),8.75(t,J＝5.8Hz,1H),8.71(d,J＝5.1Hz,1H),8.55-8.45(m,1H),8.42(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),8.32(d,J＝8.4Hz,1H),8.24-8.12(m,1H),8.05-7.99(m,2H),7.70(dd,J＝9.1,4.0Hz,1H),7.58(d,J＝0.8Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.36(ddd,J＝9.2,9.1,2.8Hz,1H),4.42(d,J＝5.8Hz,2H),4.09(s,2H),3.33-3.21(m,4H),2.86-2.71(m,2H),2.02-1.82(m,3H),1.36-1.20(m,2H).

表38中记载的实施例424～实施例425是使用参考例中记载的化合物并利用与实施例423同样的操作而合成的。

[表38]

实施例426：(2S)-2-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基甲基氨基]-N-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]丙酰胺(426)的合成

[化学式306]

向N-(叔丁氧羰基)-N-甲基-L-丙氨酸(20.3mg，0.10mmol)、D-31(28.9mg，0.10mmol)、WSC盐酸盐(38mg，0.20mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(27mg，0.20mmol)中添加二氯甲烷(1mL)和三乙胺(54μL，0.40mmol)，于室温搅拌30分钟。向反应液中添加水，用二氯甲烷进行萃取。用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂，并馏去溶剂，向得到的残渣中添加4mol/L盐酸/1,4-二噁烷溶液(3mL)，于室温搅拌30分钟。馏去溶剂，使其溶解于四氢呋喃(2mL)中，添加2mol/L氢氧化钠水溶液(20mL)、A-3(23.4mg，0.10mmol)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中添加水，用二氯甲烷进行萃取。用硫酸钠对有机层进行干燥，并滤除干燥剂。将馏去溶剂得到的残渣用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(3.61mg，0.0055mmol，5.5％)。

MS(ESI)m/z 537(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.12(d,J＝2.3Hz,1H),8.77(dd,J＝5.9,5.8Hz,1H),8.70(d,J＝5.2Hz,1H),8.41(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),8.30(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(dd,J＝5.2,1.7Hz,1H),8.01(d,J＝1.7Hz,1H),7.69(dd,J＝9.2,4.1Hz,1H),7.59(d,J＝0.9Hz,1H),7.52(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),7.35(ddd,J＝9.2,9.2,2.7Hz,1H),4.70(q,J＝7.1Hz,1H),4.44(dd,J＝16.3,5.8Hz,1H),4.39(dd,J＝16.3,5.9Hz,1H),2.99(s,3H),1.28(d,J＝7.1Hz,3H).

实施例427：3-氟-2-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]-N-[[4-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-吡啶基]甲基]丙酰胺(427)的合成

[化学式307]

向3-氨基-2-氟丙酸(21mg，0.20mmol)中添加二碳酸二叔丁酯(42mg，0.20mmol)、三乙胺(40μL)、乙腈(2mL)，于室温搅拌2小时。向馏去溶剂得到的残渣、D-31(56mg，0.20mmol)、WSC盐酸盐(76mg，0.40mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(54mg，0.40mmol)中添加二氯甲烷(2mL)和三乙胺(110μL，0.80mmol)，于室温搅拌30分钟。向反应液中添加水，用二氯甲烷进行萃取。用硫酸钠对有机层进行干燥后，滤除干燥剂，并馏去溶剂，向得到的残渣中添加4mol/L盐酸/1,4-二噁烷溶液(2mL)和1,4-二噁烷(2mL)，于室温搅拌1小时。将馏去溶剂得到的化合物(37mg，0.10mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，添加三乙胺(20μL，0.15mmol)、A-3(23mg，0.10mmol)，于室温搅拌2小时。向反应液中添加水和三氟乙酸，进行中和后，用高效液相色谱(水-乙腈，分别加入0.1％三氟乙酸)进行纯化，从而得到标题化合物的三氟乙酸盐(3.96mg，0.0061mmol，6.1％)。

MS(ESI)m/z 541(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.27(d,J＝8.6Hz,1H),9.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.92(dd,J＝5.8,5.8Hz,1H),8.68(d,J＝5.2Hz,1H),8.41(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),8.27(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(dd,J＝5.2,1.7Hz,1H),7.95(d,J＝1.7Hz,1H),7.65(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.31(ddd,J＝9.2,9.1,2.8Hz,1H),4.66-4.58(m,1H),4.53-4.34(m,4H).

表39中，记载了各实施例化合物的物性数据(MS，NMR)。

[表39-1]

[表39-2]

[表39-3]

[表39-4]

[表39-5]

[表39-6]

[表39-7]

[表39-8]

[表39-9]

[表39-10]

[表39-11]

[表39-12]

[表39-13]

[表39-14]

[表39-15]

[表39-16]

[表39-17]

[表39-18]

[表39-19]

[表39-20]

[表39-21]

[表39-22]

[表39-23]

[表39-24]

[表39-25]

[表39-26]

[表39-27]

[表39-28]

[表39-29]

[表39-30]

[表39-31]

[表39-32]

[表39-33]

[表39-34]

[表39-35]

[表39-36]

[表39-37]

[表39-38]

[表39-39]

[表39-40]

[表39-41]

[表39-42]

[表39-43]

[表39-44]

[表39-45]

[表39-46]

[表39-47]

[表39-48]

[表39-49]

[表39-50]

[表39-51]

[表39-52]

[表39-53]

[表39-54]

[表39-55]

[表39-55]

[表39-56]

试验例1-1：TRPA1拮抗剂活性的测定(1)

人TRPA1表达质粒

编码人TRPA1(GenBank登录号为NM_0078332)的cDNA是购买的市售品(KazuSa DNA研究所制，克隆编号：pFN21AB7348，商品编号：FHC07217)。通过以所述cDNA为模板的使用了DNA聚合酶(StratageNe公司制，商品名：PfuUltra High-Fidelity DNA Polymerase)的反应，利用下述所示的引物序列扩增了人TRPA1基因全长。

[化学式308]

引物1：5’-AACTTTAGTAAGCTTCGATCGCCATGAAG-3’(序列号1)

引物2：5’-GTACCGATCTAGAATTCGTTTACTAAGGCTCAAG-3’(序列号2)

在5’侧添加限制性酶HindIII的识别位点(下划线)，在3’侧添加XbaI位点(下划线)，并且，将模板序列的GTT变更为终止密码子TAG(加粗字体)。对得到的双链DNA用HindIII、XbaI进行酶消化，并导入至表达质粒pcDNA3.1/zeo(+)(Invitrogen制)的多克隆位点，得到人TRPA1表达质粒。

细胞制备

用含有10％的胎牛血清、10单位的青霉素、10μg的链霉素的达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s modified Eagle Medium)来培养人胚肾来源的293T细胞。于测试前一天，将其以每培养皿3×10⁶个细胞接种至直径为10cm的培养皿，并在CO₂恒温箱中培养24小时。将600μL的减少了血清使用量的培养基(Invitrogen公司制，商品名：OPTI-MEM)、18μL的基因插入试剂(Mirus Bio制，商品名：Mirus Transit-293)及6μg人TRPA1表达质粒进行混合，并以全部量添加至培养皿上的细胞，进行基因导入。约8小时后回收细胞，以12,000个/孔接种于黑色透明底聚D-赖氨酸包被的384孔板上，培养一夜。

细胞内钙上升的测定

回收384孔板，除去培养基，添加溶解于测试缓冲液(1×HBSS，20mM HEPES，pH7.2)中的钙结合荧光指示剂(Molecular Device制，商品名：Calcium4ASSay Kit)38μL，于CO₂恒温箱中进行1小时染色。于室温取出并静置15分钟以上，然后使用配有384通道分注器的酶标仪(platereader)FDSS7000(浜松PhotoNicS)，添加10μL被检物质，10分钟后再添加12μL终浓度为20μM的异硫氰酸烯丙酯，在从添加被检物质前到添加异硫氰酸烯丙酯后的5分钟内，对相对荧光强度变化进行5分钟测定。

被检物质制备

将被检物质溶解于二甲基亚砜中，用含有0.1％的牛血清白蛋白的测试缓冲液(1×HBSS，20mM HEPES，pH7.2)对其进行梯度稀释，至成为评价浓度的4.8倍浓度。用二甲基亚砜将异硫氰酸烯丙酯(其为已知的TRPA1活化剂)溶解至100mM，再与被检物质同样地稀释至终浓度的5倍(100μM)。

拮抗剂活性的计算

在未添加被检物质的条件下，将异硫氰酸烯丙酯刺激前后的最大荧光强度变化幅度定义为活性率100％，将缓冲液刺激前后的变化幅度定义为活性率0％。求出添加被检物质时的活性率，将从100减去活性率而得到的数值定义为抑制率。利用电子表格软件Excel拟合，从Sigmoid近似曲线算出IC50(抑制率达到50％时的被检物质浓度)。

结果示于表40。结果表明，本发明的化合物显示出优异的TRPA1拮抗剂活性。

[表40-1]

[表40-2]

[表40-3]

[表40-4]

[表40-5]

[表40-6]

[表40-7]

试验例1-2：TRPA1拮抗剂活性的测定(2)

除了人TRAP1表达质粒的批次(lot)不同以外，利用与试验例1-1同样的方法测定被检物质的TRPA1拮抗剂活性。

结果示于表41。结果表明，本发明的化合物显示出优异的TRPA1拮抗剂活性。

[表41-1]

[表41-2]

[表41-3]

试验例2：AITC诱发的疼痛行为评价试验

以评价被检物质在体内的有效性为目的，实施了异硫氰酸烯丙酯(AITC)诱发的疼痛行为评价试验，试验中使用小鼠。

AITC是TRPA1通道的选择性激动剂，其被动物给予后，通过TRPA1的活化而引起疼痛行为。因此，通过测定AITC给药后的疼痛行为，可以评价被检物质在机体内的TRPA1拮抗剂作用的强度。

1.被检物质对动物的给与

使用的动物是6-8周龄的雄性ICR小鼠。试验前一天对小鼠进行禁食。通过腹腔内给予或者口服给予对被检物质进行评价。腹腔内给予时，在给予AITC的30分钟前给予被检物质。口服给予时，在给与AITC的60分钟前给予被检物质。

2.AITC诱发的疼痛行为评价

将AITC(0.1％)以皮下给予方式给予至小鼠左足的足底，对给予AITC后立刻起算的5分钟内进行的舔舐足底的行为的时间(Licking time)加以测定。

3.抑制率的计算

以各试验的溶剂给予组的Licking time作为100％，求出给予各被检物质时的活性率(给予被检物质时的Licking time/给予溶剂组的Licking time×100)，计算出从100减去活性率而得到的数值，将其作为抑制率。

通过上述方法，得以确认本发明的化合物具有优异的TRPA1拮抗剂活性，体内动力学优异，在动物模型中显示出优异的药效。

根据上述评价试验，证实了本发明化合物的有效性。

序列表自由文本

序列号1：引物

序列号2：引物

产业上的可利用性

本发明化合物具有优异的TRPA1拮抗剂活性，因此，可用于预防及/或治疗与TRPA1相关的疾病(例如，疼痛相关疾病、消化系统疾病、肺疾病、膀胱疾病、炎症性疾病、皮肤疾病及神经性疾病)。

就该目的而言，本发明化合物在口服给药时的血药浓度或生物利用度高，并且，血药浓度的持续性优异，作为口服制剂是有用的。

另外，本发明化合物在酸性或者碱性溶液中的稳定性优异，是有用的，例如可适用于各种剂型。

进而，本发明化合物特异性地抑制TPRA1。即，本发明化合物对分子靶标的选择性高，无药物间相互作用之虞，安全性优异，是有用的。

本申请基于日本申请的日本特愿2014-013729(申请日2014年1月28日)和日本特愿2014-160250(申请日2014年8月6日)，并将它们的内容全部包含在说明书中。