本发明涉及具有赖氨酸特异性脱甲基酶-1(lysine-specific demethylase-1)(本说明书中有时简写为LSD1)抑制作用的环丙胺化合物，并且可用作药物，例如用作癌症、精神分裂症、发育障碍，特别是具有智力残疾的疾病(例如，自闭症谱系障碍、Rett综合征、唐氏综合征、Kabuki综合征、脆性X综合征、Kleefstra综合征、1型神经纤维瘤病、Noonan综合征、结节性硬化症)、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓小脑变性(例如，齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩(dentatorubural pallidoluysian atrophy))和亨廷顿病)、癫痫(例如，Dravet综合征)或药物依赖等的预防或治疗剂。
发明背景
LSD1是组蛋白的脱甲基化酶，其催化组蛋白H3的第4个赖氨酸残基(H3K4me1/2)的一甲基化产物和二甲基化产物的脱甲基化反应，并且形成副产物甲醛。另外，LSD1与作为一种辅酶的黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)形成复合物，并且FAD通过作为氧化还原介质的酶来促进赖氨酸残基的氧化。
当将具有LSD1抑制活性的化合物应用于神经元细胞时，通过抑制LSD1的组蛋白去甲基化活性(后述的实验例3)，增加组蛋白H3甲基化，特别是GAD1基因启动子周围的H3K4甲基化。有许多出版物具有基因表达水平与组蛋白H3K4甲基化状态之间的关系的分析，其结论是在基因启动子上促进组蛋白H3K4甲基化导致基因的激活转录(Becker，Nature 2006，442：31-32；Ruthenburg等人，Nature Reviews Molecular Cell Biology 2007，8：983-994)。因此，假定给药具有LSD1抑制活性的化合物在脑神经元中累积组蛋白H3K4甲基化，其进而导致脑中的GAD1mRNA表达。众所周知，脑中GAD1mRNA表达的诱导对于治疗中枢神经系统疾病是有效的。例如，已知向帕金森病患者脑内注射GAD1基因表达载体可诱导GAD1mRNA表达并改善帕金森病患者的症状(LeWitt等人，Lancet Neurol.2011，10：309-319；Carlson，Physiology of Behavior 11th edition 2013)。根据上述，认为给予LSD1抑制剂增加组蛋白H3K4甲基化并导致脑中GAD1表达水平的增加，其可有效治疗中枢神经系统疾病。
另一方面，LSD1还催化组蛋白H3的第9个赖氨酸残基的甲基化产物(H3K9me)的去甲基化反应。已经报道了一些疾病的动物模型，例如可卡因依赖和Kleefstra综合征的动物模型中H3K9的甲基化的减少(Science 8Jan.2010，327，213-216，Genes Dev.Apr.2005，19，815-826)。已知H3K9甲基化的减少引起一些基因的异常增强的表达。因此，假定给予具有LSD1抑制活性的化合物加速脑神经元中的组蛋白H3K9甲基化，其进而降低脑中异常表达的基因的表达。根据上述，认为LSD1抑制剂可能有效地治疗一些具有甲基化的H3K9减少的疾病。
WO 2010/084160(专利文献1)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1-R5为H、卤素等；R6为H或烷基；R7为H、烷基或环烷基；R8为-L-杂环基或-L-芳基，其中L为-(CH2)n-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)n-或-(CH2)nS(CH2)n-，并且n为0、1、2或3。
WO 2010/043721(专利文献2)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1-R5为H、卤素等；R6为H或烷基；R7为H、烷基或环烷基；R8为-C(＝O)NRxRy或-C(＝O)Rz，其中Rx和Ry各自独立地为H、烷基等，并且Rz为H、烷氧基等。
WO 2011/035941(专利文献3)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其药学上可接受的盐：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-(D)
I
其中，(A’)为芳基、芳基烷氧基、杂环基等；(A)为杂芳基或芳基；X为0、1、2或3；(B)为环丙基环；(Z)为-NH-；(L)为-CH2CH2-等；(D)为-N(-R1)-R2、-O-R3或-S-R3，其中R1和R2各自独立地为H、烷基等；并且R3为H、烷基等。
WO 2011/042217(专利文献4)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其药学上可接受的盐：
(A’)X-(A)-(B)-(Z)-(L)-C(＝O)NH2
(I)
其中，(A’)为芳基、芳基烷氧基、芳基烷基、、杂环基等；(A)为杂芳基或芳基；X为0、1、2或3；(B)为环丙基环；(Z)为-NH-；(L)为-(CH2)mCR1R2-，其中m为0、1、2、3、4、5或6；并且R1和R2各自独立地为H或C1-6烷基。
US 2010/0324147(专利文献5)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其盐：
其中X为键、O、S或NH；并且RA、RB、RC、RD和RE各自独立地为H、C1-7烷基等。
WO 2010/143582(专利文献6)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其药学上可接受的盐：
其中，R1为H、任选具有附加于其上的取代基的烷基等；R2为任选具有附加于其上的取代基的亚烷基；R3为任选具有附加于其上的取代基的烷基、任选具有附加于其上的取代基的苯基等；R4为任选具有附加于其上的取代基的烷基、任选具有附加于其上的取代基的苯基等；并且X为O、NH2、NHCO、CONH、S或CH2。
J.Am.Chem.Soc.2010，132，6827-6833(非专利文献1)公开了作为LSD 1/2抑制剂的下式化合物：
WO 2012/156531(专利文献7)公开了LSD1抑制剂用于预防或治疗炎性疾病的用途。
WO 2012/156537(专利文献8)公开了LSD1抑制剂用于预防或治疗血栓、血栓形成或循环系统疾病的用途。
WO 2012/135113(专利文献9)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1选自C1-6烷基、-NSO2Me、-NSO2Ph、芳基烷氧基、C3-7环烷基、-NC(O)Ra、1-甲基-1H-吡唑-4-基、羟基、C1-4烷氧基、卤素、酰胺、氨基、取代的氨基和-C(O)ORa；
R2为H或COOH；
每个R3独立地选自芳基、杂芳基、H、C1-6烷基、-SO2Ra、-NC(O)Ra、-CH2C(O)ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、取代的氨基、氨基、脲、酰胺、磺酰胺、芳基烷基和杂芳基烷基；
每个Ra独立地为H、苯基、苯基甲基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基、C3-7环烷基、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-3烷基氨基或-NHPh；
Rb为H或C1-3烷基，或当连接同一个原子时，
Ra和Rb一起形成5或6元杂环烷基环；
R4为C1-4烷基、酰基、-C(O)CF3或H；
W为-(CH2)1-4或-CH(Rc)(CH2)0-3，其中Rc为CN或C1-4烷基；
Y为N或C；
X为N或C；
Z为O或(CH2)q，其中q为0-2，并且当q为0时，Z为键；
M为0-3，n为0-3；
条件是当Z为O时，Y为N且X为C；
此外，条件是当X为C时，与X连接的至少一个R3基团不为H。
WO 2013/022047(专利文献10)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其盐。
其中
A为任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基；
R为氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基；或
A和R任选彼此键合以形成任选具有取代基的环；
Q1、Q2、Q3和Q4各自独立地为氢原子或取代基；Q1和Q2，以及Q3和Q4各自任选彼此键合以形成任选具有取代基的环；
X为氢原子、任选具有取代基的非环状烃基或任选具有取代基的饱和环状基团；
Y1、Y2和Y3各自独立地为氢原子、任选具有取代基的烃基或任选具有取代基的杂环基；
X和Y1，以及Y1和Y2各自任选彼此键合以形成任选具有取代基(一个或多个的环；和
Z1、Z2和Z3各自独立地为氢原子或取代基。
WO 2012/013727(专利文献11)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其盐。
其中每个符号如专利文献11中所定义。
WO 2013/057322(专利文献12)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其盐。
其中每个符号如专利文献12中所定义。
WO 2013/057320(专利文献13)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其盐。
其中每个符号如专利文献13中所定义。
WO 2014/058071(专利文献14)公开了作为LSD1抑制剂的下式化合物或其盐。
其中每个符号如专利文献14中所定义。
The Journal of Neuroscience，October 17，2007，27(42)：11254-11262(非专利文献2)公开了在精神分裂症患者的脑中观察到组蛋白H3K4甲基化的减少和Gad1mRNA表达的降低。另外，Nature Neuroscience，Feb.2015，18，199-209(非专利文献3)公开了H3K4甲基化途径与精神疾病例如精神分裂症等深度相关。
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY，Aug.2011，31(16)，3298-3311(非专利文献4)公开了LSD1是调节β珠蛋白转录并且可能参与β珠蛋白转录抑制的蛋白复合物的组分。已知β珠蛋白转录的活化可用于治疗镰状细胞性贫血和β地中海贫血，据此假定LSD1抑制导致β珠蛋白转录的解除抑制，并提供治疗效果。
文献列表
专利文献
专利文献1：WO 2010/084160
专利文献2：WO 2010/043721
专利文献3：WO 2011/035941
专利文献4：WO 2011/042217
专利文献5：US 2010/0324147
专利文献6：WO 2010/143582
专利文献7：WO 2012/156531
专利文献8：WO 2012/156537
专利文献9：WO 2012/135113
专利文献10：WO 2013/022047
专利文献11：WO 2012/013727
专利文献12：WO 2013/057322
专利文献13：WO 2013/057320
专利文献14：WO 2014/058071
非专利文献
非专利文献1：J.Am.Chem.Soc.2010，132，6827-6833
非专利文献2：The Journal of Neuroscience，October 17，2007，27(42):11254-11262
非专利文献3：Nature Neuroscience，Feb.2015，18，199-209
非专利文献4：MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY，Aug.2011，31(16)，3298-3311
发明概述
本发明要解决的问题
本发明的目的是提供具有优异的LSD1抑制作用和高的LSD1选择性的环丙胺化合物，并且可用作药物，例如用作癌症、精神分裂症、发育障碍，特别是具有智力残疾的疾病(例如，自闭症谱系障碍、Rett综合征、唐氏综合征、Kabuki综合征、脆性X综合征、Kleefstra综合征、1型神经纤维瘤病、Noonan综合征、结节性硬化症)、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓小脑变性(例如，齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩)和亨廷顿病(亨廷顿舞蹈症))、癫痫(例如，Dravet综合征)或药物依赖例如可卡因依赖等的预防或治疗剂。
解决问题的方法
本发明人为了解决上述问题进行了深入研究，发现由下式(I)表示的化合物具有优异的LSD1抑制作用和高的LSD1选择性，从而完成了本发明。
因此，本发明涉及以下。
[1]由下式表示的化合物
其中
A为任选取代的杂环基或任选取代的烃基；
B为选自以下的环
(1)任选与任选取代的5或6元环稠合的5或6元芳族杂环，和
(2)与任选取代的5或6元环稠合的苯环，
其中由B表示的环任选被取代，并通过其之间有一个原子的两个邻近的碳原子结合到由下式表示的基团
和
由下式表示的基团
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环基；
A和R1任选彼此键合以与相邻氮原子一起形成任选取代的环状基团；和
R2和R3任选彼此键合以与相邻氮原子一起形成任选取代的环状基团，
或其盐(在下文中也称为化合物(I))。
[2][1]的化合物，其中A为
(1)任选取代的杂环基，或
(2)任选取代的C3-10环烷基，
或其盐。
[3][1]或[2]的化合物，其中B为选自以下的环
(1)5或6元芳族杂环，和
(2)与任选取代的5或6元环稠合的苯环，
其中由B表示的环任选被取代，并通过其之间有一个原子的两个邻近的碳原子结合到由式(II)表示的基团和由式(III)表示的基团，
或其盐。
[4][1]、[2]或[3]的化合物，其中，在下式中
B为选自以下的环
其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为碳原子或氮原子；
X1、X2、X3和X4中的至少一个为氮原子；
Y1、Y2和Y3各自独立地为碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；
Y1、Y2和Y3中的至少一个为氮原子、氧原子或硫原子；和
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为碳原子或氮原子，该环任选被取代，或其盐。
[5][1]、[2]、[3]或[4]的化合物，其中R1、R2和R4各自独立地为氢原子或任选取代的C1-6烷基，
或其盐。
[6][1]、[2]、[3]、[4]或[5]的化合物，其中R3为
(1)氢原子，
(2)任选取代的C1-6烷基，
(3)任选取代的C3-10环烷基，或
(4)任选取代的杂环基，
或其盐。
[7][1]的化合物，其中，在下式中
A为
(1)(i)5或6元芳族杂环基或(ii)4至6元非芳族杂环基，它们各自任选被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基任选被卤素原子取代，或
(2)任选被卤素原子取代的C3-10环烷基；
B为选自以下的环
其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为碳原子或氮原子；
X1、X2、X3和X4中的至少一个为氮原子；
Y1、Y2和Y3各自独立地为碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；
Y1、Y2和Y3中的至少一个为氮原子、氧原子或硫原子；和
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为碳原子或氮原子，该环任选被C1-6烷基取代；
R1为氢原子；
R2为氢原子；
R3为
(1)氢原子，
(2)任选被选自以下的取代基取代的C1-6烷基
(a)C3-10环烷基，
(b)任选被羧基取代的C6-14芳基，
(c)任选被C1-6烷基和C6-14芳基取代的4至6元非芳族杂环基，所述C1-6烷基任选被选自羧基的取代基取代，所述C6-14芳基任选被羧基取代，和
(d)任选被氨基取代的5或6元芳族杂环基，
(3)任选被选自氨基和卤素原子的取代基取代的C3-10环烷基或
(4)任选被选自以下的取代基取代的4至6元非芳族杂环基
(a)任选被卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)C3-10环烷基，
(c)C1-6烷基-羰基，和
(d)C3-10环烷基-羰基；和
R4为氢原子，
或其盐。
[7A][1]的化合物，其中A为
(1)(i)5或6元芳族杂环基或(ii)4至6元非芳族杂环基，它们各自任选被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基任选被卤素原子取代，或
(2)任选被卤素原子取代的C3-10环烷基；
B为选自以下的环
噻吩、噻唑、吡唑、吡啶、萘和2,3-二氢苯并呋喃，其中所述环任选被C1-6烷基取代；
R1为氢原子；
R2为氢原子；
R3为
(1)氢原子，
(2)任选被选自以下的取代基取代的C1-6烷基
(a)C3-10环烷基，
(b)任选被羧基取代的C6-14芳基，
(c)任选被C1-6烷基和C6-14芳基取代的4至6元非芳族杂环基，所述C1-6烷基任选被选自羧基的取代基取代，所述C6-14芳基任选被羧基取代，和
(d)任选被氨基取代的5或6元芳族杂环基，
(3)任选被选自氨基和卤素原子的取代基取代的C3-10环烷基，或
(4)任选被选自以下的取代基取代的4至6元非芳族杂环基
(a)任选被卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)C3-10环烷基，
(c)C1-6烷基-羰基，和
(d)C3-10环烷基-羰基；和
R4为氢原子，
或其盐。
[8][1]的化合物，其中A为
(1)哌啶基、异噁唑基、吡唑基、噻二唑基、噻唑基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基或噁唑基，它们各自任选被C1-6烷基取代，所述C1-6烷基任选被卤素原子取代，或
(2)任选被卤素原子取代的C3-10环烷基；
B为选自以下的环
噻吩、噻唑、吡唑、吡啶、萘和2,3-二氢苯并呋喃，其中所述环任选被C1-6烷基取代；
R1为氢原子；
R2为氢原子；
R3为
(1)氢原子，
(2)任选被选自以下的取代基取代的C1-6烷基
(a)C3-10环烷基，
(b)任选被羧基取代的C6-14芳基，
(c)各自任选被C1-6烷基和C6-14芳基取代的四氢吡喃基或哌啶基，所述C1-6烷基任选被选自羧基的取代基取代，所述C6-14芳基任选被羧基取代，和
(d)任选被氨基取代的噁二唑基，
(3)任选被选自氨基和卤素原子的取代基取代的C3-10环烷基，或
(4)四氢吡喃基或哌啶基，其各自任选被选自以下的取代基取代
(a)任选被卤素原子取代的C1-6烷基，
(b)C3-10环烷基，
(c)C1-6烷基-羰基，和
(d)C3-10环烷基-羰基；和
R4为氢原子，
或其盐。
[8A][1]的化合物，其中A为
(1)哌啶基、异噁唑基、吡唑基、噻二唑基、噻唑基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基或噁唑基，它们各自任选被C1-6烷基(优选，1或2个C1-6烷基)取代，所述C1-6烷基任选被卤素原子(优选，1至3个卤素原子)取代，或
(2)环丙基、环丁基、环戊基或环己基，它们各自任选被卤素原子(优选，1或2个卤素原子)取代；
B为选自以下的环
噻吩、噻唑、吡唑、吡啶、萘和2,3-二氢苯并呋喃，其中所述环任选被C1-6烷基(优选，一个C1-6烷基)取代；
R1为氢原子；
R2为氢原子；
R3为
(1)氢原子，
(2)任选被选自以下的取代基(优选，一个取代基)取代的C1-6烷基
(a)环丙基或环丁基，
(b)任选被羧基(优选，一个羧基)取代的苯基，
(c)各自任选被C1-6烷基(优选，一个C1-6烷基)和任选被羧基(优选，一个羧基)取代的苯基取代的四氢吡喃基或哌啶基，所述C1-6烷基任选被选自羧基的取代基(优选，一个取代基)取代，和
(d)任选被氨基(一个氨基)取代的噁二唑基，
(3)各自任选被选自氨基和卤素原子的取代基(优选，1或2个取代基)取代的环丁基或环己基，或
(4)各自任选被选自以下的取代基(优选，一个取代基)取代的四氢吡喃基或哌啶基
(a)任选被卤素原子(优选，1至3个卤素原子)取代的C1-6烷基，
(b)环丙基，
(c)C1-6烷基-羰基，和
(d)环丙基-羰基；和
R4为氢原子，
或其盐。
[9][1]的化合物，其中A为
(1)吡唑基、噻二唑基或四氢吡喃基，各自任选被C1-6烷基(优选，1或2个C1-6烷基)取代，或
(2)任选被卤素原子(优选，1或2个卤素原子)取代的环己基；
B为噻吩环，该环任选被C1-6烷基(优选，一个C1-6烷基)取代；
R1为氢原子；
R2为氢原子；
R3为环丙基甲基、四氢吡喃基甲基、环丁基甲基、环丁基或四氢吡喃基；和
R4为氢原子，
或其盐。
[9A][1]的化合物，其中A为
吡唑基、噻二唑基或四氢吡喃基，各自任选被C1-6烷基(优选，一个C1-6烷基)取代，
B为噻吩环，该环任选被C1-6烷基(优选，一个C1-6烷基)取代；
R1为氢原子；
R2为氢原子；
R3为环丙基甲基、四氢吡喃基甲基或环丁基；和
R4为氢原子,
或其盐。
[10][1]的化合物，其中A为
吡唑基、噻二唑基或四氢吡喃基，各自任选被C1-6烷基(优选，一个C1-6烷基)取代，
B为噻吩环，该环任选被C1-6烷基(优选，一个C1-6烷基)取代；
R1为氢原子；
R2为氢原子；
R3为环丙基甲基或环丁基；和
R4为氢原子，
或其盐。
[11]5-((1R,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺或其盐。
[12]4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺或其盐。
[13]4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺或其盐。
[14]一种药物，其包含[1]至[13]、[7A]、[8A]和[9A]中任一项的化合物或其盐。
[15][14]的药物，其为LSD1抑制剂。
[15A][14]的药物，其为精神分裂症、阿尔茨海默病、帕金森病或亨廷顿病(亨廷顿舞蹈症)的预防或治疗剂。
[16][14]的药物，其为精神分裂症、发育障碍、自闭症谱系障碍、Rett综合征、唐氏综合征、Kabuki综合征、脆性X综合征、Kleefstra综合征、I型神经纤维瘤病、Noonan综合征、结节性硬化、阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓小脑变性、亨廷顿病、癫痫或药物依赖的预防或治疗剂。
[17][1]至[13]、[7A]、[8A]和[9A]中任一项的化合物或其盐，其用于预防或治疗精神分裂症、发育障碍、自闭症谱系障碍、Rett综合征、唐氏综合征、Kabuki综合征、脆性X综合征、Kleefstra综合征、1型神经纤维瘤病、Noonan综合征、结节性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓小脑变性、亨廷顿病、癫痫或药物依赖。
[18]一种抑制哺乳动物中LSD1的方法，包括向所述哺乳动物给予有效量的[1]至[13]、[7A]、[8A]和[9A]中任一项的化合物或其盐。
[19]一种用于预防或治疗哺乳动物的精神分裂症、发育障碍、自闭症谱系障碍、Rett综合征、唐氏综合征、Kabuki综合征、脆性X综合征、Kleefstra综合征、1型神经纤维瘤病、Noonan综合征、结节性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓小脑变性、亨廷顿病、癫痫或药物依赖的方法，包括向所述哺乳动物给予有效量的[1]至[13]、[7A]、[8A]和[9A]中任一项的化合物或其盐。
[20][1]至[13]、[7A]、[8A]和[9A]中任一项的化合物或其盐在制备精神分裂症、发育障碍、自闭症谱系障碍、Rett综合征、唐氏综合征、Kabuki综合征、脆性X综合征、Kleefstra综合征、1型神经纤维瘤病、Noonan综合征、结节性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓小脑变性、亨廷顿病、癫痫或药物依赖的预防或治疗剂中的用途。
[7B][4]的化合物，其中B为由下式表示的环
其中
Y1、Y2和Y3各自独立地为碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；和
Y1、Y2和Y3中的至少一个为氮原子、氧原子或硫原子，该环任选被取代，或其盐。
[8B][1]的化合物，其中B为选自噻吩和噻唑的环，并且该环任选被取代，或其盐。
[9B][1]、[7B]或[8B]的化合物，其中R2为氢原子和R3为环丙基甲基，或其盐。
[10B][1]、[7B]或[8B]的化合物，其中R2为氢原子和R3为环丁基，或其盐。
[11B][1]、[7B]或[8B]的化合物，其中R2为氢原子和R3为四氢吡喃基，或其盐。
[12B][1]、[7B]或[8B]的化合物，其中R2为氢原子和R3为四氢吡喃基甲基，或其盐。
[13B][1]、[7B]或[8B]的化合物，其中R2为氢原子和R3为任选取代的哌啶基(优选，任选被一个C1-6烷基取代的哌啶基，所述C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代)，或其盐。
[14B][1]和[7B]至[13B]中任一项的化合物，其中R1为氢原子，或其盐。
[15B][1]和[7B]至[14B]中任一项的化合物，其中A为
(1)哌啶基、异噁唑基、吡唑基、噻二唑基、噻唑基或四氢吡喃基，各自任选被C1-6烷基(优选，一个C1-6烷基)取代，所述C1-6烷基任选被卤素原子(优选，1至3个卤素原子)取代，或
(2)环戊基或环己基，各自任选被卤素原子(优选，1或2个卤素原子)取代，或其盐。
在本说明书中使用的各取代基的定义在下面详细描述。除非另有说明，每个取代基具有以下定义。
在本说明书中，“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基”的实例包括任选具有1至7，优选1至5个卤素原子的C1-6烷基。其具体实例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基和6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“C2-6烯基”的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基和5-己烯基。
在本说明书中，“C2-6炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基和4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“C3-10环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基和金刚烷基。
在本说明书中，“任选卤代的C3-10环烷基”的实例包括任选具有1至7，优选1至5个卤素原子的C3-10环烷基。其具体实例包括环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
在本说明书中，“C3-10环烯基”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。
在本说明书中，“C6-14芳基”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基和9-蒽基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基”的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基和苯基丙基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷氧基”的实例包括任选具有1至7，优选1至5个卤素原子的C1-6烷氧基。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基和己氧基。
在本说明书中，“C3-10环烷氧基”的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基和环辛氧基。
在本说明书中，“C1-6烷硫基”的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷硫基”的实例包括任选具有1至7，优选1至5个卤素原子的C1-6烷硫基。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基和己硫基。
在本说明书中，“C1-6烷基-羰基”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基和庚酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基-羰基”的实例包括任选具有1至7个，优选1至5个卤素原子的C1-6烷基-羰基。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和己酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基和己氧基羰基。
在本说明书中，“C6-14芳基-羰基”的实例包括苯甲酰基、1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
在本说明书中，“C7-16芳烷基-羰基”的实例包括苯基乙酰基和苯基丙酰基。
在本说明书中，“5至14元芳族杂环基羰基”的实例包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基和糠酰基。
在本说明书中，“3至14元非芳族杂环基羰基”的实例包括吗啉基羰基、哌啶基羰基和吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基”的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基和N-乙基-N-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基”的实例包括苄基氨基甲酰基和苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基。
在本说明书中，“任选卤代的C1-6烷基磺酰基”的实例包括任选具有1至7，优选1至5个卤素原子的C1-6烷基磺酰基。其具体实例包括甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、4,4,4-三氟丁基磺酰基、戊基磺酰基和己基磺酰基。
在本说明书中，“C6-14芳基磺酰基”的实例包括苯基磺酰基、1-萘基磺酰基和2-萘基磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的实例包括卤素原子、氰基、硝基、任选取代的烃基、任选取代的杂环基、酰基、任选取代的氨基、任选取代的氨基甲酰基、任选取代的硫代氨基甲酰基、任选取代的氨基磺酰基、任选取代的羟基、任选取代的硫烷基(SH)和任选取代的甲硅烷基。
在本说明书中，“烃基”(包括“任选取代的烃基”的“烃基”)的实例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基和C7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选取代的烃基”的实例包括任选具有选自以下取代基组A的取代基的烃基。
[取代基组A]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代基，
(5)羟基，
(6)任选卤代的C1-6烷氧基，
(7)C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)，
(8)C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基)，
(9)5至14元芳族杂环氧基(例如，吡啶基氧基)，
(10)3至14元非芳族杂环氧基(例如，吗啉基氧基、哌啶基氧基)，
(11)C1-6烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲酰氧基、1-萘甲酰氧基、2-萘甲酰氧基)，
(13)C1-6烷氧基-羰氧基(例如，甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，
(14)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基)，
(15)C6-14芳基-氨基甲酰氧基(例如，苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基)，
(16)5至14元芳族杂环基羰氧基(例如，烟酰基氧基)，
(17)3至14元非芳族杂环基羰氧基(例如，吗啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，
(18)任选卤代的C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选卤代的C1-6烷硫基，
(21)5至14元芳族杂环基，
(22)3至14元非芳族杂环基，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选卤代的C1-6烷基-羰基，
(26)C6-14芳基-羰基，
(27)5至14元芳族杂环基羰基，
(28)3至14元非芳族杂环基羰基，
(29)C1-6烷氧基-羰基，
(30)C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧羰基、1-萘氧羰基、2-萘氧羰基)，
(31)C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧羰基、苯乙氧羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨基甲酰基，
(34)单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)，
(36)5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3至14元非芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选卤代的C1-6烷基磺酰基，
(39)C6-14芳基磺酰基，
(40)5至14元芳族杂环基磺酰基(例如，吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选卤代的C1-6烷基亚磺酰基，
(42)C6-14芳基亚磺酰基(例如，苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，
(43)5至14元芳族杂环基亚磺酰基(例如，吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单-或二-C1-6烷基氨基(例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基)，
(46)单-或二-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)，
(47)5至14元芳族杂环基氨基(例如，吡啶基氨基)，
(48)C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基)，
(49)甲酰氨基，
(50)C1-6烷基-羰基氨基(例如，乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基)，
(51)(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)，
(52)C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，
(54)C7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如，苄氧基羰基氨基)，
(55)C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)，
(56)任选被C1-6烷基取代的C6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基)，
(57)任选卤代的C1-6烷基，
(58)C2-6烯基，
(59)C2-6炔基，
(60)C3-10环烷基，
(61)C3-10环烯基和
(62)C6-14芳基。
“任选取代的烃基”中的上述取代基的数目例如为1至5，优选为1至3。当取代基的数目为两个或更多时，各取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基”(包括“任选取代的杂环基”的“杂环基”)的实例包括(i)芳族杂环基、(ii)非芳族杂环基和(iii)7至10元桥接的杂环基，除碳原子外每个还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子。
在本说明书中，“芳族杂环基”(包括“5至14元芳族杂环基”)的实例包括除碳原子外还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子的5至14元(优选5至10元)芳族杂环基。
“芳族杂环基”的优选实例包括5或6元单环芳族杂环基，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等；和
8至14元稠合多环(优选二环或三环)芳族杂环基，例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、氧硫杂蒽基(phenoxathiinyl)、吲哚基、异吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
在本说明书中，“非芳族杂环基”(包括“3至14元非芳族杂环基”)的实例包括除碳原子外还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子的3至14元(优选4至10元)非芳族杂环基。
“非芳族杂环基”的优选实例包括3至8元单环非芳族杂环基，例如氮丙啶基(aziridinyl)、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙烷基(thiiranyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)、氮杂环庚三烯基(azepinyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、氮杂环辛烷基(azocanyl)、二氮杂环辛烷基(diazocanyl)等；和
9至14元稠合多环(优选二环或三环)非芳族杂环基，例如二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4H-喹嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂环庚三烯基(tetrahydrobenzazepinyl)、四氢喹喔啉基、四氢菲啶基、六氢吩噻嗪基、六氢吩噁嗪基、四氢酞嗪基、四氢萘啶基、四氢喹唑啉基、四氢噌啉基、四氢咔唑基、四氢-β-咔啉基、四氢吖啶基、四氢吩嗪基、四氢噻吨基、八氢异喹啉基等。
在本说明书中，“7至10元桥接杂环基”的优选实例包括奎宁环基和7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基。
在本说明书中，“含氮杂环基”的实例包括含有至少一个氮原子作为环构成原子的“杂环基”。
在本说明书中，“任选取代的杂环基”的实例包括任选具有选自上述取代基组A的取代基的杂环基。
“任选取代的杂环基”中的取代基的数目例如为1至3。当取代基的数目为两个或更多时，各取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的实例包括甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、亚磺基、磺基、氨磺酰基和膦酰基，各自任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、5至14元芳族杂环基和3至14元非芳族杂环基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自卤素原子、任选卤代的C1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基和氨基甲酰基的取代基”。
“酰基”的实例还包括烃-磺酰基、杂环基磺酰基、烃-亚磺酰基和杂环基亚磺酰基。
在本文中，烃-磺酰基是指烃基键合的磺酰基，杂环基磺酰基是指杂环基键合的磺酰基，烃-亚磺酰基是指烃基键合的亚磺酰基，杂环基亚磺酰基是指杂环基键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选实例包括甲酰基、羧基、C1-6烷基-羰基、C2-6烯基-羰基(例如，巴豆酰基)、C3-10环烷基-羰基(例如，环丁烷羰基、环戊烷羰基、环己烷羰基、环庚烷羰基)、C3-10环烯基-羰基(例如，2-环己烯羰基)、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、C6-14芳氧基-羰基(例如，苯氧基羰基、萘氧基羰基)、C7-16芳烷氧基-羰基(例如，苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如，环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如，苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、5至14元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚磺基、C1-6烷基亚磺酰基(例如，甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺基、C1-6烷基磺酰基、C6-14芳基磺酰基、膦酰基和单-或二-C1-6烷基膦酰基(例如，二甲基膦酰基、二乙基膦酰基、二异丙基膦酰基、二丁基膦酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基”的实例包括任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨基。
任选取代的氨基的优选实例包括氨基、单-或二-(任选卤代的C1-6烷基)氨基(例如，甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丁基氨基)、单-或二-C2-6烯基氨基(例如，二烯丙基氨基)、单-或二-C3-10环烷基氨基(例如，环丙基氨基、环己基氨基)、单-或二-C6-14芳基氨基(例如，苯基氨基)、单-或二-C7-16芳烷基氨基(例如，苄基氨基、二苄基氨基)、单-或二-(任选卤代的C1-6烷基)-羰基氨基(例如，乙酰基氨基、丙酰基氨基)、单-或二-C6-14芳基-羰基氨基(例如，苯甲酰基氨基)、单-或二-C7-16芳烷基-羰基氨基(例如，苄基羰基氨基)、单-或二-5至14元芳族杂环基羰基氨基(例如，烟酰基氨基、异烟酰基氨基)、单-或二-3至14元非芳族杂环基羰基氨基(例如，哌啶基羰基氨基)、单-或二-C1-6烷氧基-羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基)、5至14元芳族杂环基氨基(例如，吡啶基氨基)、氨基甲酰基氨基、(单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，甲基氨基甲酰基氨基)、(单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如，苄基氨基甲酰基氨基)、C1-6烷基磺酰基氨基(例如，甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)、C6-14芳基磺酰基氨基(例如，苯基磺酰基氨基)、(C1-6烷基)(C1-6烷基-羰基)氨基(例如，N-乙酰基-N-甲基氨基)和(C1-6烷基)(C6-14芳基-羰基)氨基(例如，N-苯甲酰基-N-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选取代的氨基甲酰基”的实例包括任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨基甲酰基。
任选取代的氨基甲酰基的优选实例包括氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C2-6烯基-氨基甲酰基(例如，二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨基甲酰基(例如，环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨基甲酰基(例如，苯基氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如，乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如，苯甲酰基氨基甲酰基)和5至14元芳族杂环基氨基甲酰基(例如，吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的硫代氨基甲酰基”的实例包括任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的硫代氨基甲酰基。
任选取代的硫代氨基甲酰基的优选实例包括硫代氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如，甲基硫代氨基甲酰基、乙基硫代氨基甲酰基、二甲基硫代氨基甲酰基、二乙基硫代氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如，二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如，环丙基硫代氨基甲酰基、环己基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如，苯基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如，苄基硫代氨基甲酰基、苯乙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C1-6烷基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如，乙酰基硫代氨基甲酰基、丙酰基硫代氨基甲酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如，苯甲酰基硫代氨基甲酰基)和5至14元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如，吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选取代的氨磺酰基”的实例包括任选具有“1或2个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基和单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的氨磺酰基。
任选取代的氨磺酰基的优选实例包括氨磺酰基、单-或二-C1-6烷基-氨磺酰基(例如，甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、N-乙基-N-甲基氨磺酰基)、单-或二-C2-6烯基-氨磺酰基(例如，二烯丙基氨磺酰基)、单-或二-C3-10环烷基-氨磺酰基(例如，环丙基氨磺酰基、环己基氨磺酰基)、单-或二-C6-14芳基-氨磺酰基(例如，苯基氨磺酰基)、单-或二-C7-16芳烷基-氨磺酰基(例如，苄基氨磺酰基、苯乙基氨磺酰基)、单-或二-C1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如，乙酰基氨磺酰基、丙酰基氨磺酰基)、单-或二-C6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如，苯甲酰基氨磺酰基)和5至14元芳族杂环基氨磺酰基(例如，吡啶基氨磺酰基)。
在本说明书中，“任选取代的羟基”的实例包括任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基、C7-16芳烷基-羰基、5至14元芳族杂环基羰基、3至14元非芳族杂环基羰基、C1-6烷氧基-羰基、5至14元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-C1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-C7-16芳烷基-氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基和C6-14芳基磺酰基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的羟基。
任选取代的羟基的优选实例包括羟基、C1-6烷氧基、C2-6烯氧基(例如，烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、C3-10环烷氧基(例如，环己氧基)、C6-14芳氧基(例如，苯氧基、萘氧基)、C7-16芳烷氧基(例如，苄氧基、苯乙氧基)、C1-6烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、新戊酰氧基)、C6-14芳基-羰氧基(例如，苯甲酰氧基)、C7-16芳烷基-羰氧基(例如，苄基羰氧基)、5至14元芳族杂环基羰氧基(例如，烟酰氧基)、3至14元非芳族杂环基羰氧基(例如，哌啶基羰氧基)、C1-6烷氧基-羰氧基(例如，叔丁氧基羰氧基)、5至14元芳族杂环氧基(例如，吡啶基氧基)、氨基甲酰氧基、C1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如，甲基氨基甲酰氧基)、C7-16芳烷基-氨基甲酰氧基(例如，苄基氨基甲酰氧基)、C1-6烷基磺酰氧基(例如，甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基)和C6-14芳基磺酰氧基(例如，苯基磺酰氧基)。
在本说明书中，“任选取代的硫烷基”的实例包括任选具有“选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基、C7-16芳烷基、C1-6烷基-羰基、C6-14芳基-羰基和5至14元芳族杂环基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的硫烷基和卤代硫烷基。
任选取代的硫烷基的优选实例包括硫烷基(-SH)、C1-6烷硫基、C2-6烯硫基(例如，烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、C3-10环烷硫基(例如，环己硫基)、C6-14芳硫基(例如，苯硫基、萘硫基)、C7-16芳烷硫基(例如，苄硫基、苯乙硫基)、C1-6烷基-羰硫基(例如，乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基、新戊酰硫基)、C6-14芳基-羰硫基(例如，苯甲酰硫基)、5至14元芳族杂环硫基(例如，吡啶硫基)和卤代硫基(例如，五氟硫基)。
在本说明书中，“任选取代的甲硅烷基”的实例包括任选具有“1至3个选自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-10环烷基、C6-14芳基和C7-16芳烷基的取代基，它们各自任选具有1至3个选自取代基组A的取代基”的甲硅烷基。
任选取代的甲硅烷基的优选实例包括三-C1-6烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基(二甲基)甲硅烷基)。
在本说明书中，“5或6元芳族杂环”的实例包括除碳原子外还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子的5或6元芳族杂环。“5或6元芳族杂环”的优选实例包括例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、三嗪等的5或6元芳族杂环。
A为任选取代的杂环基或任选取代的烃基。
A优选为
(1)任选取代的杂环基，或
(2)任选取代的C3-10环烷基。
A更优选为
(1)任选被C1-6烷基(优选，1或2个C1-6烷基)取代的杂环基(优选，(i)5或6元芳族杂环基或(ii)4至6元非芳族杂环基，除碳原子外每个还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子)(例如，哌啶基，异噁唑基，吡唑基，噻二唑基，噻唑基，四氢吡喃基，氧杂环丁烷基，噁二唑基，噻吩基，吡啶基，噁唑基)，所述C1-6烷基任选被卤素原子(优选，1至3个卤素原子)取代，或
(2)任选被卤素原子(优选，1或2个卤素原子)取代的C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。
A更优选为
(1)哌啶基、异噁唑基、吡唑基、噻二唑基、噻唑基或四氢吡喃基，各自任选被C1-6烷基(优选，一个C1-6烷基)取代，所述C1-6烷基任选被卤素原子(优选，1至3个卤素原子)取代，或
(2)环戊基或环己基，各自任选被卤素原子(优选，1或2个卤素原子)取代。
A特别优选为
(1)吡唑基、噻二唑基或四氢吡喃基，各自任选被C1-6烷基(优选，一个C1-6烷基)取代，或
(2)环戊基或环己基，各自任选被卤素原子(优选，1或2个卤素原子)取代。
B为选自以下的环
(1)任选与任选取代的5或6元环稠合的5或6元芳族杂环，和
(2)与任选取代的5或6元环稠合的苯环，
并且由B表示的环任选被取代，并通过其之间有一个原子的两个邻近的碳原子(via two adjacent carbon atoms with one atom in between)结合到由下式表示的基团
和由下式表示的基团
“任选取代的5或6元环”的实例包括任选具有选自上述取代基组A的取代基的5或6元环。
“任选取代的5或6元环”的取代基的数目例如为1至3。当取代基的数目为两个或更多时，各个取代基可以相同或不同。
B任选具有的取代基例如为选自上述取代基组A的取代基。
B任选具有的取代基的数目例如为1至3，优选为1或2，更优选为1。当取代基的数目为两个或更多时，各取代基可以相同或不同。
B优选为选自以下的环
(1)5或6元芳族杂环，和
(2)与任选取代的5或6元环稠合的苯环，
并且由B表示的环任选被取代，并通过其之间有一个原子的两个邻近的碳原子结合到由式(II)表示的基团和由式(III)表示的基团。
在下式中
B更优选为选自以下的环
其中
X1、X2、X3和X4各自独立地为碳原子或氮原子；
X1、X2、X3和X4中的至少一个为氮原子；
Y1、Y2和Y3各自独立地为碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；
Y1、Y2和Y3中的至少一个为氮原子、氧原子或硫原子；和
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地为碳原子或氮原子，该环任选被取代。
B的优选实例包括选自以下的环
所述环任选被1或2个(优选1个)C1-6烷基取代。
B更优选为由下式表示的环
其中
Y1、Y2和Y3各自独立地为碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；和
Y1、Y2和Y3中的至少一个为氮原子、氧原子或硫原子，并且所述环任选被取代。
B特别优选为选自噻吩和噻唑的环，并且所述环任选被取代。
B的另一优选实施方案为各自任选被1或2个(优选1个)C1-6烷基取代的噻吩或噻唑。
B的又一优选实施方案为任选被一个C1-6烷基取代的噻吩。
B的再一优选实施方案为
其中R7为氢原子或C1-6烷基。
R1、R2、R3和R4各自独立地为氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环基。
R1优选为氢原子或任选取代的C1-6烷基，更优选为氢原子或C1-6烷基，特别优选为氢原子。
A和R1任选彼此键合以与相邻氮原子一起形成任选取代的环状基团。
与相邻氮原子一起通过A和R1彼此键合形成的“任选取代的环状基团”的“环状基团”的实例包括除碳原子外还含有一个氮原子作为环构成原子，并且任选进一步含有一个选自氮原子、硫原子和氧原子等的杂原子的4至10元杂环基。“4至10元杂环基”的实例包括氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯啉-1-基、吡唑啉-1-基、咪唑啉-1-基、噻唑烷-3-基、噁唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、异噁唑烷-2-基、噻唑啉-3-基、噁唑啉-3-基、异噻唑啉-2-基、异噁唑啉-2-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷-1-基、二氮杂环庚烷-1-基、1,4-氧氮杂环庚烷-4-基、1,4-硫氮杂环庚烷-4-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基等。
与相邻氮原子一起通过A和R1彼此键合形成的“任选取代的环状基团”的取代基的实例包括选自上述取代基组A的取代基。
与相邻氮原子一起通过A和R1彼此键合形成的“任选取代的环状基团”中的取代基的数目例如为1至3。当取代基的数目为两个或更多时，各取代基可以相同或不同。
与相邻氮原子一起通过A和R1彼此键合形成的“任选取代的环状基团”的优选实例包括除碳原子外还含有一个氮原子作为环构成原子，并且任选进一步含有一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的4至10元杂环基(例如，氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基)，并且所述杂环基任选被1至3个选自羟基和氰基的取代基取代。
关于-N(R1)(A)部分，
R1优选为氢原子。
A优选为
(1)各自任选被C1-6烷基(优选，一个C1-6烷基)取代的哌啶基、异噁唑基、吡唑基、噻二唑基、噻唑基或四氢吡喃基，所述C1-6烷基任选被卤素原子(优选，1至3个卤素原子)取代，或
(2)各自任选被卤素原子(优选，1或2个卤素原子)取代的环戊基或环己基。
R2优选为氢原子或任选取代的C1-6烷基，更优选为氢原子或C1-6烷基，特别优选为氢原子。
R3优选为
(1)氢原子，
(2)任选取代的C1-6烷基，
(3)任选取代的C3-10环烷基，或
(4)任选取代的杂环基。
R3更优选为
(1)氢原子，
(2)被一个C3-10环烷基(例如，环丙基甲基)取代的C1-6烷基，
(3)被一个4至6元非芳族杂环基(优选，除碳原子外还含有1或2个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子的4至6元非芳族杂环基)取代的C1-6烷基(例如，四氢吡喃基甲基)，
(4)任选被一个氨基取代的C3-10环烷基(例如，环丁基、环己基)，或
(5)4至6元非芳族杂环基(优选，除碳原子外还含有1或2个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子的4至6元非芳族杂环基)(例如，四氢吡喃基、哌啶基)，并且杂环基任选被一个选自以下的取代基取代
(a)任选被卤素原子(优选，1至3个卤素原子)取代的C1-6烷基，和
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)。
R3更优选为氢原子、环丙基甲基、四氢吡喃基甲基、环丁基或四氢吡喃基。
R3特别优选为环丙基甲基、四氢吡喃基甲基、环丁基或四氢吡喃基。
R2和R3任选彼此键合以与相邻氮原子一起形成任选取代的环状基团。
与相邻氮原子一起通过R2和R3彼此键合形成的“任选取代的环状基团”的“环状基团”的实例包括除碳原子外还含有一个氮原子作为环构成原子，并且任选进一步含有一个选自氮原子、硫原子和氧原子等的杂原子的4至10元杂环基。“4至10元杂环基”的实例包括氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吡咯啉-1-基、吡唑啉-1-基、咪唑啉-1-基、噻唑烷-3-基、噁唑烷-3-基、异噻唑烷-2-基、异噁唑烷-2-基、噻唑啉-3-基、噁唑啉-3-基、异噻唑啉-2-基、异噁唑啉-2-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷-1-基、二氮杂环庚烷-1-基、1,4-氧氮杂环庚烷-4-基、1,4-硫氮杂环庚烷-4-基、5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基等。
与相邻氮原子一起通过R2和R3彼此键合形成的“任选取代的环状基团”的取代基的实例包括选自上述取代基组A的取代基。
与相邻氮原子一起通过R2和R3彼此键合形成的“任选取代的环状基团”中的取代基的数目例如为1至3。当取代基的数目为两个或更多时，各取代基可以相同或不同。
与相邻氮原子一起通过R2和R3彼此键合形成的“任选取代的环状基团”的优选实例包括除碳原子外还含有一个氮原子作为环构成原子，并且任选进一步含有一个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的4至10元杂环基(例如，吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基)，并且所述杂环基任选被1至3个氧代基取代。
R2和R3的优选组合为
氢原子和环丙基甲基，
氢原子和环丁基，
氢原子和四氢吡喃基，
氢原子和四氢吡喃基甲基，或
氢原子和任选取代的哌啶基(优选，任选被一个C1-6烷基取代的哌啶基，所述C1-6烷基任选被1至3个卤素原子取代)。
R4优选为氢原子或任选取代的C1-6烷基，更优选，氢原子或C1-6烷基，特别优选氢原子。
在式(I)中，环丙烷环上由式(R1)(A)N-CO-B-表示的取代基和由式-N(R2)(R3)表示的取代基的相对构型为顺式或反式，优选反式。
具有优选的相对构型的式(I)化合物由下式(IA)表示。
相对构型
其中A、B、R1、R2、R3和R4如上文所定义。
化合物(I)包括具有由下式(IB)或(IC)表示的绝对构型的化合物及其任意比例的混合物。
绝对构型
其中A、B、R1、R2、R3和R4如上文所定义。
化合物(I)的优选实例包括以下化合物。
[化合物A]
化合物(I)，其中
B为选自噻吩、噻唑、吡唑、吡啶、萘和2,3-二氢苯并呋喃的环，并且所述环任选被C1-6烷基(优选，一个C1-6烷基)取代；
A为
(1)任选被C1-6烷基(优选，1或2个C1-6烷基)取代的杂环基(优选，(i)5或6元芳族杂环基或(ii)4至6元非芳族杂环基，除碳原子外每个还含有1至4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子)(例如，哌啶基、异噁唑基、吡唑基、噻二唑基、噻唑基、四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、噁二唑基、噻吩基、吡啶基、噁唑基)，所述C1-6烷基任选被卤素原子(优选，1至3个卤素原子)取代，或
(2)任选被卤素原子(优选，1或2个卤素原子)取代的C3-10环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基)。
R1为氢原子；
R2为氢原子；
R3为
(1)氢原子，
(2)被一个C3-10环烷基取代的C1-6烷基(例如，环丙基甲基)，
(3)被一个4至6元非芳族杂环基(优选，除碳原子外还含有1或2个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子的4至6元非芳族杂环基)取代的C1-6烷基(例如，四氢吡喃基甲基)，
(4)任选被一个氨基取代的C3-10环烷基(例如，环丁基，环己基)，或
(5)任选被一个选自以下的取代基取代的4至6元非芳族杂环基(优选，除碳原子外还含有1或2个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子作为环构成原子的4至6元非芳族杂环基)
(a)任选被卤素原子(优选，1至3个卤素原子)取代的C1-6烷基，和
(b)C3-10环烷基(例如，环丙基)；和
R4为氢原子。
[化合物B]
化合物(I)，其中
B为选自以下的环
噻吩、噻唑、吡唑、吡啶、萘和2,3-二氢苯并呋喃，其中所述环任选被C1-6烷基(优选，一个C1-6烷基)取代；
A为
(1)吡唑基、噻二唑基或四氢吡喃基，各自任选被C1-6烷基(优选，一个C1-6烷基)取代，或
(2)环戊基或环己基，各自任选被卤素原子(优选，1或2个卤素原子)取代；
R1为氢原子；
R2为氢原子；
R3为氢原子、环丙基甲基、四氢吡喃基甲基、环丁基或四氢吡喃基；和
R4为氢原子。
[化合物C]
化合物(I)其中
B为选自噻吩和噻唑的环，并且所述环任选被C1-6烷基(优选，一个C1-6烷基)取代；
A为
(1)吡唑基、噻二唑基或四氢吡喃基，各自任选被C1-6烷基(优选，一个C1-6烷基)取代，或
(2)环戊基或环己基，各自任选被卤素原子(优选，1或2个卤素原子)取代；
R1为氢原子；
R2为氢原子；
R3为环丙基甲基、四氢吡喃基甲基、环丁基或四氢吡喃基；和
R4为氢原子.
[化合物D]
由式(IA)表示的化合物
其中A、B、R1、R2、R3和R4如对化合物A所定义，并且空间构型显示相对构型，或其盐。
[化合物E]
由式(IA)表示的化合物
其中A、B、R1、R2、R3和R4如对化合物B所定义，并且空间构型显示相对构型，或其盐。
[化合物F]
由式(IA)表示的化合物
其中A、B、R1、R2、R3和R4如对化合物C所定义，并且空间构型显示相对构型，或其盐。
化合物(I)的盐优选为药理学上可接受的盐。这种盐的实例包括与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐，以及与碱性或酸性氨基酸形成的盐。
与无机碱形成的盐的优选实例包括碱金属盐，例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐，例如钙盐、镁盐等；铝盐；和铵盐。
与有机碱形成的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N,N-二苄基乙二胺等形成的盐。
与无机酸形成的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。
与有机酸形成的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。
与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
化合物(I)的盐优选为与无机酸(优选，盐酸)或有机酸(优选，三氟乙酸)形成的盐。
化合物(I)也可以用作前药。化合物(I)的前药是指由于在生物体内的生理条件下由于酶、胃酸等的反应而转化为化合物(I)的化合物，即，根据酶进行氧化、还原、水解等而转化为化合物(I)的化合物；通过由于胃酸的水解而转化为化合物(I)的化合物等。化合物(I)的前药可以为通过使化合物(I)中的氨基进行酰化、烷基化或磷酸化获得的化合物(例如，通过使化合物(I)中的氨基进行二十烷酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基甲基化、新戊酰氧基甲基化和叔丁基化等获得的化合物)；通过使化合物(I)中的羟基进行酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化获得的化合物(例如，通过使化合物(I)中的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化和二甲基氨基甲基羰基化)获得的化合物；通过使化合物(I)中的羧基进行酯化或酰胺化获得的化合物(例如，通过使化合物(I)中的羧基进行乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基氨基甲基酯化、新戊酰氧基甲基酯化、乙氧羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基乙基酯化和甲基酰胺化获得的化合物)等。任何这些化合物可以通过本身已知的方法由化合物(I)制备。
化合物(I)的前药可以为在如Development of Pharmaceutical Products，vol.7，Molecular Design，163-198，Hirokawa Shoten(1990)中所述的生理条件下转化成化合物(I)的化合物。
化合物(I)可以用同位素(例如，2H、3H、14C、35S、125I、11C、18F)等标记。
用同位素标记或被同位素取代的化合物(I)可以用作例如用于正电子发射断层扫描术(PET)的示踪剂(PET示踪剂)，并且可用于医学诊断等领域。
化合物(I)可以是无水物或水合物。化合物(I)可以是溶剂化物或非溶剂化物。此外，化合物(I)可以是氘代化合物。
化合物(I)可以是晶体，并且单晶和晶体混合物都包括在化合物(I)中。晶体可以根据本身已知的结晶方法通过结晶来制备。
此外，化合物(I)可以是药学上可接受的共晶体或共晶体盐。本文中，共晶体或共晶体盐是指由两种或更多种在室温下为固体的特定物质组成的结晶物质，其各自具有不同的物理性质(例如，结构、熔点、熔融热、吸湿性和稳定性)。共结晶和共结晶盐可以通过本身已知的共结晶方法制备。
当化合物(I)包括异构体例如光学异构体、立体异构体、区域异构体、旋转异构体、几何异构体时，异构体和混合物之一也包括在化合物(I)中。
化合物(I)或其前药(在下文中有时简称为本发明化合物)具有低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、致癌性)，并且可以直接使用或者在与药理学上可接受的载体等混合后以药物组合物(在本说明书中，有时缩写为“本发明的药物”)的形式作为用于预防或治疗下述各种疾病的药剂用于哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴)。
作为本文的药学上可接受的载体，常用的有机或无机载体物质用作制剂原料。在固体制剂中加入载体作为赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂；以及在液体制剂中作为溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、安抚剂等。如果需要，可以使用制剂添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。
赋形剂的优选实例如下：乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、淀粉、α-淀粉、糊精、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、支链淀粉、轻质无水硅酸、合成硅酸铝和偏硅酸铝镁。
润滑剂的优选实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
粘合剂的优选实例如下：α-淀粉、蔗糖、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、结晶纤维素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、支链淀粉、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
崩解剂的优选实例如下：乳糖、蔗糖、淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、轻质无水硅酸和低取代羟丙基纤维素。
溶剂的优选实例如下：注射用水、生理盐水、林格溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄榄油和棉籽油。
增溶剂的优选实例如下：聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠和乙酸钠。
悬浮剂的优选实例包括表面活性剂，例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、甘油单硬脂酸酯等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；聚山梨醇酯和聚氧乙烯氢化蓖麻油。
等渗剂的优选实例包括氯化钠、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇和葡萄糖。
缓冲剂的优选实例包括缓冲溶液，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐和柠檬酸盐。
安抚剂的优选实例包括苄醇。
防腐剂的优选实例包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、脱氢乙酸和山梨酸。
抗氧化剂的优选实例包括亚硫酸盐和抗坏血酸盐。
着色剂的优选实例包括水溶性食用焦油染料(例如，食用红色2号和3号，食用黄色4号和5号，食用蓝色1号和2号等食用染料)；水不溶性色淀染料(例如，上述水溶性食用焦油染料的铝盐)和天然染料(例如，β-胡萝卜素、叶绿素、氧化铁红)。
甜味剂的优选实例包括糖精钠、甘草酸二钾、阿斯巴甜和甜菊糖。
本发明药物的剂型的实例包括口服制剂，例如片剂(包括舌下片、口腔崩解片)、胶囊(包括软胶囊、微胶囊)、颗粒、粉末、锭剂、糖浆、乳剂、悬浮剂等；和肠胃外药剂，例如注射剂(例如，皮下注射剂、静脉内注射剂、肌内注射剂、腹膜内注射剂、滴注剂)，外用制剂(例如，皮肤制剂、软膏)，栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)、丸剂、鼻制剂、肺部制剂(吸入剂)、滴眼剂等，其可分别安全地口服或肠胃外给药。
这些制剂可以是释放控制制剂(例如，持续释放微胶囊)，例如速释制剂、缓释制剂等。
本发明的药物可以通过制剂技术领域中的常用方法制备，例如日本药典中列出的方法等。
本发明化合物在本发明的药物中的含量基于剂型、本发明化合物的剂量等而变化。例如，其为大约0.1至100wt％。
本发明化合物具有优异的LSD1抑制作用，并且可以用作哺乳动物(例如，人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴)中的各种疾病的预防或治疗剂。此外，由于本发明化合物显示低的单胺氧化酶A(MAO-A)和单胺氧化酶B(MAO-B)抑制活性和高的LSD1选择性，所以其引起较少的副作用。
另外，本发明化合物预期在转移到脑中后显示抑制组蛋白H3K4甲基化的减少和抑制Gad1mRNA表达的降低，其来自LSD1的抑制。因此，其还可用作基于优良作用例如神经元功能、增强神经可塑性、促进神经发生和促进BDNF产生的药物。
此外，本发明化合物在转移到脑中后，来自LSD1的抑制，可以抑制组蛋白H3K9甲基化的减少。结果，其有效治疗与H3K9的甲基化减少相关的一些疾病。
本发明化合物可以用作癌症的预防或治疗剂。癌症的实例包括乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、结肠直肠癌、直肠癌、食管癌、十二指肠癌、舌癌、咽癌、脑肿瘤、神经鞘瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫体癌、子宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑素瘤、甲状腺癌、骨肿瘤、血管纤维瘤、视网膜母细胞瘤、阴茎癌、儿童实体癌、卡波西肉瘤、AIDS相关的卡波西肉瘤、上颌窦肿瘤、纤维组织细胞瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤和白血病。其中，所述化合物可以优选用于前列腺癌、白血病和恶性淋巴瘤。
已知作为LSD1的底物的H3K4me2的水平和记忆改善相关(Nature 2007，Vol.447，page 175)，具有优异的LSD1抑制作用的本发明化合物也可以用作神经变性疾病的预防或治疗剂。
本发明化合物可以用作贫血的治疗剂。贫血的实例包括镰状细胞性贫血和β地中海贫血。
本发明化合物可以用作中枢神经系统疾病的预防或治疗剂。它作为疾病的预防或治疗剂是有用的，例如
(1)精神疾病[例如，抑郁症、重性抑郁症、双相抑郁症、心境恶劣障碍、情绪障碍(季节性情感障碍等)、复发性抑郁症、产后抑郁症、应激障碍、抑郁症状、躁狂症、焦虑症、广泛性焦虑症、焦虑综合征、心境障碍、惊恐障碍、恐怖症、社交恐怖症、社交焦虑症、强迫症、创伤后应激综合征、创伤后应激障碍、Tourette综合征、调节障碍、双相障碍、神经症、精神分裂症(例如，阳性症状、阴性症状、认知损伤)、慢性疲劳综合征、焦虑性神经症、强迫性神经官能症、恐慌症、焦虑症、焦虑性精神状态、情绪异常、循环情绪、神经性抽搐、晕厥、成瘾、性欲低下、注意缺陷多动障碍(ADHD)、精神病性重性抑郁症、难治性重性抑郁症、难治性抑郁症]，
(2)神经变性疾病[例如，阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年性痴呆、帕金森病、亨廷顿病(亨廷顿舞蹈症)、多梗死性痴呆、额颞痴呆、额颞痴呆伴帕金森综合征、进行性核上性麻痹、Pick综合征、尼曼-匹克综合征、皮质基底节变性、血管性痴呆、脑炎后帕金森综合征、路易体痴呆、HIV痴呆、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、运动神经发生疾病(MND)、克雅氏病或朊病毒病、脑瘫、进行性核上性麻痹、多发性硬化、脊髓小脑变性(例如，齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩)]，
(3)发育障碍，特别是智力障碍疾病(例如，自闭症谱系障碍、Rett综合征、唐氏综合征、Kabuki综合征、脆性X综合征、Kleefstra综合征、1型神经纤维瘤病、Noonan综合征、结节性硬化)，
(4)年龄相关的认知和记忆障碍[例如，年龄相关的记忆障碍、老年性痴呆]，
(5)睡眠障碍[例如，内在睡眠障碍(例如，心理生理失眠等)、外在睡眠障碍、昼夜节律障碍(例如，时区改变综合征(时差)、轮班工作睡眠障碍、不规则睡眠-觉醒模式、迟发性睡眠期综合征、晚期睡眠期综合征、非24小时睡眠-觉醒障碍等)、异常睡眠、与内部医学或精神病学障碍相关的睡眠障碍(例如，慢性阻塞性肺病、阿尔茨海默病、帕金森病、脑血管性痴呆、精神分裂症、抑郁症、焦虑性神经症)、压力性失眠、失眠、失眠性神经症、睡眠呼吸暂停综合征]，
(6)由麻醉剂、创伤性疾病或神经变性疾病等引起的呼吸抑制，
(7)癫痫(例如，Dravet综合征)、创伤性脑损伤、脑中风、神经性食物缺乏(neurotic anorexia)、进食障碍、神经性厌食症(anorexia nervosa)、食欲过盛、其它饮食障碍、酒精依赖、酒精滥用、酒精性遗忘、酒精偏执狂、酒精偏好、酒精戒断、酒精性精神错乱、酒精中毒、酒精性嫉妒、酒精性躁狂症、酒精依赖性精神障碍、酒精精神错乱、药物依赖、药物中毒、嗜药癖、药物恐怖、药物癖、药物戒断、偏头痛、应激性头痛(stress headache)、紧张性头痛(catatonic headache)、糖尿病性神经病、肥胖症、糖尿病、肌肉痉挛、梅尼埃病、自律性共济失调、秃头症、青光眼、听力损失、高血压、心脏病、心动过速、充血性心力衰竭、过度换气、支气管哮喘、呼吸暂停、婴儿猝死综合征、炎性疾病、过敏性疾病、阳痿、更年期障碍、不育、癌症、HIV感染引起的免疫缺陷综合征、应激引起的免疫缺陷综合征、脑脊髓膜炎、肢端肥大症、失禁、代谢综合征、骨质疏松症、消化性溃疡、肠易激综合征、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、应激性胃肠道紊乱、压力呕吐、应激性溃疡、腹泻、便秘、术后肠梗阻等。
本发明化合物特别可用作预防或治疗疾病例如精神分裂症、发育障碍，特别是具有智力残疾的疾病(例如，自闭症谱系障碍、Rett综合征、唐氏综合征、Kabuki综合征、脆性X综合征、Kleefstra综合征、1型神经纤维瘤病、Noonan综合征、结节性硬化症)、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓小脑变性(例如，齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩)和亨廷顿病(亨廷顿舞蹈症))、癫痫(例如，Dravet综合征)或药物依赖等的药剂。
由于本发明化合物具有优异的LSD1抑制活性，因此预期对上述疾病显示出优异的治疗效果。
本发明化合物的剂量根据给药对象、给药途径、靶疾病、症状等而变化。例如，对于患有癌症的成人患者的口服给药，通常单次剂量为约0.01至100mg/kg体重，优选0.1至50mg/kg体重，更优选0.5至20mg/kg体重，并且该剂量优选每日给予1至3次。
本发明化合物可以与药物例如化疗剂、免疫治疗剂、细胞生长因子及其受体的药物抑制作用(在下文中简称为并用药物)组合使用。
通过将本发明化合物和并用药物组合，可以获得优异的效果，例如
(1)与单次给予本发明化合物或并用药物相比，可以减少剂量，
(2)与本发明化合物组合的药物可以根据患者的状况(轻度病例、严重病例等)进行选择，
(3)通过选择与本发明化合物具有不同作用和机理的并用药物，可以将治疗时间设定得更长，
(4)通过选择具有与本发明化合物不同的作用和机理的并用药物，可以设计持续的治疗效果，
(5)通过联合使用本发明化合物和并用药物等可以实现协同效应。
在下文中，将本发明化合物和组合使用的并用药物称为“本发明的组合药剂”。
当使用本发明的组合药剂时，本发明化合物和并用药物的给药时间没有限制，本发明化合物或其药物组合物和并用药物或其药物组合物可以同时给予给药受试者，或可以在不同时间给予。并用药物的剂量可以根据临床使用的剂量来确定，并且可以根据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当地选择。
本发明的组合药剂的给药方式没有特别限制，在给药中将本发明化合物和并用药物组合即可。这种给药方式的实例包括以下方法：
(1)通过同时处理本发明化合物和并用药物获得的单一制剂的给药，(2)通过相同的给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(3)通过相同的给药途径以交错的方式给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(4)通过不同的给药途径同时给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂，(5)通过不同的给药途径以交错的方式(例如，以本发明化合物和并用药物的顺序给予，或以相反的顺序)给予分别制备的本发明化合物和并用药物的两种制剂等。
并用药物的剂量可以基于在临床情况下使用的剂量适当地确定。本发明化合物和并用药物的混合比例可以根据给药对象、给药途径、靶疾病、症状、组合等适当确定。
例如，本发明的组合药剂中的本发明化合物的含量根据制剂的形式而不同，基于制剂，通常为约0.01至约100wt％，优选约0.1至约50wt％，进一步优选约0.5至约20wt％。
本发明的组合药剂中的并用药物的含量根据制剂的形式而不同，基于制剂，通常为约0.01至约100wt％，优选约0.1至约50wt％，进一步优选约0.5至约20wt％。
本发明的组合药剂中的添加剂例如载体等的含量根据制剂的形式而不同，基于制剂，通常为约1至约99.99wt％，优选约10至约90wt％。
当本发明化合物和并用药物分别配制成制剂时，其含量与上述相似。
化学治疗剂的实例包括烷化剂(例如，氮芥、氮芥-N-氧化物盐酸盐、苯丁酸氮芥(chlorambutyl)、环磷酰胺、异环磷酰胺、硫替派、卡波醌、甲苯磺酸英丙舒凡(Improsulfan)、白消安、盐酸尼莫司汀、二溴甘露醇、美法仑、达卡巴嗪、雷莫司汀、雌莫司汀磷酸钠、三亚乙基蜜胺、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、替勃溴铵、依托泊明、卡铂、顺铂、米托铂、奈达铂、奥沙利铂、六甲蜜胺、安巴莫司汀、盐酸地布洛芬、福莫司汀、泼尼莫司汀、嘌嘧替派、苯达莫司汀(ribomustin)、替莫唑胺、曲奥舒凡(treosulphan)、氯乙环磷酰胺、净司他丁斯酯、阿多来新、半胱胺亚硝脲(cystemustine)、比折来新)、代谢拮抗剂(例如，巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖核苷、硫肌苷、氨甲喋呤、培美曲唑(pemetrexed)、依诺他滨、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、安西他滨盐酸盐、5-FU药物(例如，氟尿嘧啶、替加氟、UFT、去氧氟尿苷、卡莫氟、gallocitabine、乙嘧替氟、卡培他滨)、氨喋呤、奈拉滨(nelzarabine)、亚叶酸钙、tabloid、甘氨硫嘌呤(butocine)、亚叶酸钙、左旋亚叶酸钙、克拉屈滨、乙嘧替氟、氟达拉滨、吉西他滨、羟基脲、喷司他丁、吡曲克辛、碘苷、丙脒腙、噻唑呋啉(tiazofurin)、氨莫司汀、苯达莫司汀)、抗肿瘤抗生素(例如，放线菌素D、放线菌素C、丝裂霉素C、色霉素A3、盐酸博来霉素、硫酸博来霉素、硫酸培洛霉素、盐酸柔红霉素、盐酸多柔比星、盐酸阿柔比星、盐酸吡柔比星、盐酸表柔比星、新制癌菌素、光神霉素、肉瘤霉素、嗜癌霉素、米托坦、盐酸佐柔比星、盐酸米托蒽醌、盐酸伊达比星)和植物衍生的抗肿瘤剂(例如，依托泊苷、磷酸依托泊苷、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、硫酸长春地辛、表鬼臼毒噻吩糖苷、紫杉醇、多西他赛、长春瑞宾)。
免疫治疗剂的实例包括溶链菌制剂(picibanil)、云芝多糖K(krestin)、裂裥菌素、香菇多糖、乌苯美司、干扰素、白细胞介素、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素、淋巴细胞毒素、BCG疫苗、短小棒状杆菌、左旋咪唑、多糖K、苯咪唑丙酸(procodazole)和抗CTLA4抗体。
“细胞生长因子及其受体的药物抑制作用”的实例包括抗VEGF抗体(例如，贝伐单抗)、抗HER2抗体(例如，曲妥珠单抗(Trastuzumab)、帕妥珠单抗(Pertuzumab))、抗EGFR抗体(例如，西妥昔单抗、帕尼单抗(panitumumab)、马妥珠单抗(Matuzumab)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab))、抗VEGFR抗体、抗HGF抗体、甲磺酸伊马替尼、埃洛替尼、吉非替尼、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、达沙替尼、拉帕替尼(Lapatinib)、瓦他拉尼(Vatalanib)、4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]喹唑啉(AZD-2171)、来他替尼(Lestaurtinib)、帕唑帕尼(Pazopanib)、卡拉替尼(Canertinib)、坦度替尼(Tandutinib)、3-(4-溴-2,6-二氟苄氧基)-5-[3-[4-(1-吡咯烷基)丁基]脲基]异噻唑-4-甲酰胺(CP-547632)、阿西替尼(Axitinib)、N-(3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)-2-(吡啶-4-基甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺(AMG-706)、尼洛替尼(Nilotinib)、6-[4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯基]-N-[1(R)-苯乙基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(AEE-788)、凡德他尼(Vandetanib)、西罗莫司(Temsirolimus)、依维莫司、Enzastaurin、N-[4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-6-(3-甲基-1H-吡唑-5-基氨基)嘧啶-2-基硫基]苯基]环丙酰胺(VX-680)、2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-氟苯基)氨基甲酰基甲基]-1H-吡唑-3-基氨基]喹唑啉-7-基氧基]丙基]-N-乙基氨基]乙基磷酸酯(AZD-1152)、4-[9-氯-7-(2,6-二氟苯基)-5H-嘧啶并[5,4-d][2]苯并氮杂卓-2-基氨基]苯甲酸(MLN-8054)、N-[2-甲氧基-5-[(E)-2-(2,4,6-三甲氧基苯基)乙烯基磺酰基甲基]苯基]甘氨酸钠(ON-1910Na)、4-[8-环戊基-7(R)-乙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢喋啶-2-基氨基]-3-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(BI-2536)、5-(4-溴-2-氯苯基氨基)-4-氟-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-糠酰异羟肟酸2-羟乙基酯(AZD-6244)、N-[2(R),3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)苯甲酰胺(PD-0325901)和依维莫司(RAD001)。
用于中枢神经系统疾病的并用药物的实例包括以下。
苯并二氮杂卓(氯氮卓、地西泮、氯氮卓钾、劳拉西泮、氯硝西泮、阿普唑仑等)、L型钙通道抑制剂(普加巴林等)、三环或四环抗抑郁剂(盐酸丙咪嗪、盐酸阿米替林、盐酸地昔帕明、盐酸氯米帕明等)、选择性血清素再摄取抑制剂(马来酸氟戊肟胺、盐酸氟西汀、氢溴酸西酞普兰、盐酸舍曲林、盐酸帕罗西汀、草酸艾司西酞普兰等)、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(盐酸文拉法辛、盐酸度洛西汀、盐酸去甲文拉法辛等)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(甲磺酸瑞波西汀(reboxetine)等)、米尔塔扎平(mirtazapine)、盐酸曲唑酮、奈法唑酮盐酸盐、盐酸安非他酮、马来酸司普替林、5-HT1A激动剂、(盐酸丁螺环酮、柠檬酸坦度螺酮、氢氯酸奥莫佐坦(osemozotan)等)、5-HT3拮抗剂(氰美马嗪等)、非心选择性β阻断剂(盐酸普奈洛尔、盐酸心得平等)、组胺H1拮抗剂(盐酸羟嗪等)、精神分裂症的治疗药物(氯丙嗪、氟哌啶醇、舒必利、氯氮平、盐酸三氟拉嗪、盐酸氟奋乃静、奥氮平、富马酸喹硫平、利培酮、阿立哌唑等)、CRF拮抗剂、其它抗焦虑药物(安宁等)、速激肽拮抗剂(MK-869、沙瑞度坦(saredutant)等)、作用于代谢型谷氨酸受体的药物、CCK拮抗剂、β3肾上腺素拮抗剂(盐酸阿米贝隆(amibegron)等)、GAT-1抑制剂(盐酸噻加宾等)、N型钙通道抑制剂、碳酸酐酶II抑制剂、NMDA甘氨酸位点激动剂、NMDA拮抗剂(美金胺(memantine)等)、外周苯并二氮杂卓受体激动剂、升压素拮抗剂、升压素V1b拮抗剂、升压素V1a拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、阿片样物质拮抗剂、阿片样物质激动剂、尿苷、烟酸受体激动剂、甲状腺激素(T3，T4)、TSH、TRH(Hirtonin，Ceredist)、MAO抑制剂(硫酸苯乙基肼、反苯环丙胺硫酸酯、吗氯贝胺等)、5-HT2A拮抗剂、5-HT2A反向激动剂、COMT抑制剂(恩他卡朋等)、双相性精神障碍的治疗药物(碳酸锂、丙戊酸钠、拉莫三嗪、利鲁唑(riluzole)、非氨酯等)、大麻素CB1拮抗剂(利莫那班等)、FAAH抑制剂、钠通道抑制剂、抗ADHD药物(盐酸哌甲酯、盐酸脱氧麻黄碱等)、酒精依赖的治疗药物、孤独症的治疗药物、慢性疲劳综合症的治疗药物、痉挛的治疗药物、肌纤维痛综合征的治疗药物、头痛的治疗药物、失眠的治疗药物(依替唑仑、佐匹克隆、三唑仑、唑吡坦、瑞美替昂(ramelteon)、茚地普隆(indiplon)等)、戒烟的治疗药物、重症肌无力的治疗药物、脑梗塞的治疗药物、躁狂症的治疗药物、嗜睡的治疗药物、疼痛的治疗药物、情绪不良的治疗药物、自发性共济失调的治疗药物、男性和女性性功能障碍的治疗药物、偏头痛的治疗药物、病理性赌博的治疗药物、多动腿综合征的治疗药物、物质依赖的治疗药物(伐尼克兰等)、酒精相关综合征的治疗药物、肠易激综合征的治疗药物、阿尔茨海默病的治疗药物(多奈哌齐、加兰他敏、美金胺(memantine)等)、帕金森病的治疗药物、亨廷顿病(亨廷顿舞蹈症)的治疗药物、ALS的治疗药物(利鲁唑(riluzole)等、神经营养因子等)、抗癫痫药物(苯巴比妥、苯妥英、丙戊酸、氯硝西泮、托吡酯、加巴喷丁、苯巴比妥乙琥胺(phenobarbital ethosuximide)等)、脂质异常的治疗药物，例如降低胆固醇的药物(他汀系列(普伐他汀钠、阿托伐他汀(atrovastatin)、西伐他汀、罗苏伐他汀等)、贝特类(fibrate)(氯贝特等)、角鲨烯合成酶抑制剂)、异常行为的治疗药物或由于痴呆造成的漫游症的抑制剂(镇静剂、抗焦虑药物等)、细胞程序死亡抑制剂、抗肥胖药物、糖尿病的治疗药物、高血压的治疗药物、低血压的治疗药物、风湿病的治疗药物(DMARD)、抗癌症药剂、甲状旁腺的治疗药物(PTH)、钙受体拮抗剂、性激素或其衍生物(黄体酮、雌二醇、苯甲雌二醇等)、神经元分化促进剂、神经再生促进剂、非甾体抗炎药物(美洛昔康、替诺昔康、吲哚美辛、布洛芬、塞来考昔、罗非考昔、阿司匹林、吲哚美辛等)、甾体(地塞米松、醋酸可的松等)、抗细胞因子药物(TNF抑制剂、MAP激酶抑制剂等)、抗体药物、核酸或核酸衍生物、适体药物等。
上述并用药物可以以两种或更多种的组合以适当的比例使用。
当本发明化合物与并用药物组合使用时，考虑到各药物的相反作用，各自的剂量可以在安全范围内降低。结果，可以安全地防止由这些药剂引起的相反作用。
本发明化合物还可以与非药物治疗组合使用。非药物治疗的具体实例包括(1)手术；(2)使用血管紧张素II等的高血压化学疗法；(3)基因治疗；(4)高热治疗；(5)冷冻治疗；(6)激光烧蚀法；(7)放射治疗；和(8)免疫治疗。
[制备方法]
在下文中，对本发明化合物的制备方法在下文中进行说明。本领域普通技术人员可以根据以下制备方法和实施例的每个步骤中所示的方法或与其类似的方法制备化合物(I)。
在以下制备方法的每个步骤中使用的起始材料和试剂以及获得的化合物可各自形成盐。这种盐的实例包括与上述本发明化合物的盐类似的那些盐等。
当在每个步骤中获得的化合物为游离化合物时，可以通过本身已知的方法将其转化成所需的盐。相反，当在每个步骤中获得的化合物为盐时，可以通过本身已知的方法将其转化为游离形式或所需的其它类型的盐。
虽然在每个步骤中获得的化合物可以以反应混合物形式或作为粗产物直接用于下一步反应，但是可以通过分离方法例如浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分级(fractionation)、色谱法等根据常规方法从反应混合物中分离和/或纯化每个步骤中获得的化合物。
当每个步骤的起始原料或试剂的化合物可商购时，可直接使用市售产品。
在每个步骤的反应中，虽然反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，但除非特别指出，通常为1min至72hr，优选10min至8hr。
在每个步骤的反应中，虽然反应温度根据所使用的试剂和溶剂而变化，但除非特别指出，通常为-78℃至300℃，优选-78℃至150℃。
在每个步骤的反应中，虽然压力根据所使用的试剂和溶剂而变化，但除非特别指出，通常为1atm至20atm，优选1atm至3atm。
在每个步骤的反应中，有时使用微波合成器，例如由Biotage制造的Initiator等。虽然反应温度根据所使用的试剂和溶剂而变化，但除非特别指出，通常为室温至300℃，优选50℃至250℃。虽然反应时间根据所使用的试剂和溶剂而变化，但除非特别指出，通常为1min至48hr，优选1min至8hr。
在每个步骤的反应中，除非特别指出，试剂相对于底物以0.5当量至20当量，优选0.8当量至5当量使用。当使用试剂作为催化剂时，试剂相对于底物以0.001当量至1当量，优选0.01当量至0.2当量使用。当还使用试剂作为反应溶剂时，试剂以溶剂量使用。
在每个步骤的反应中，除非特别指出，反应在没有溶剂的情况下进行，或通过将起始材料溶解或悬浮于合适的溶剂中进行。溶剂的具体实例包括实施例中描述的溶剂，以及以下溶剂。
醇：甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇等；
醚：乙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；
芳族烃：氯苯、甲苯、二甲苯等；
饱和烃：环己烷、己烷等；
酰胺：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；
烃类卤化物：二氯甲烷、四氯化碳等；
腈：乙腈等；
亚砜：二甲基亚砜等；
芳族有机碱：吡啶等；
酸酐：乙酸酐等；
有机酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；
无机酸：盐酸、硫酸等；
酯：乙酸乙酯等；
酮：丙酮、甲基乙基酮等；
水。
两种或更多种的上述溶剂可以以适当的比例混合和使用。
当在每个步骤的反应中使用碱时，例如，使用下面所示的碱或实施例中所述的碱。
无机碱：氢氧化钠、氢氧化镁、氢氧化锂等；
碱式盐：碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠等；
有机碱：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶等；
金属醇盐：乙醇钠、叔丁醇钾等；
碱金属氢化物：氢化钠等；
金属氨化物：氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基氨基锂等；
有机锂：正丁基锂等。
当在每个步骤的反应中使用酸或酸性催化剂时，例如，使用下面所示的酸或酸性催化剂或实施例中所述的那些。
无机酸：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；
有机酸：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；
路易斯酸：三氟化硼乙醚络合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。
除非另有说明，每个步骤的反应通过本身已知的方法进行，例如，在Jikken Kagaku Koza(Courses in Experimental Chemistry)，5th Edition，Volumes 13-19(The Chemical Society of Japan ed.)；Shin Jikken Kagaku Koza(New Experimental Chemistry Course)，Volumes 14-15(The Chemical Society of Japan ed.)；Seimitsu Yuki Gosei(Reactions and Syntheses：In the Organic Chemistry Laboratory)，Revised 2nd Edition(L.F.Tietze，Th.Eicher，Nankodo Co.，Ltd.)；Revised Edition Organic Name Reactions；The Reaction Mechanism and Essence(Hideo Togo，Kodansha Ltd.)；ORGANIC SYNTHESES Collective Volumes I-VII(John Wiley&Sons，Inc.)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures(Jie Jack Li，OXFORD UNIVERSITY PRESS)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III，Vol.1-Vol.14(Elsevier Japan KK)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis(translated by Kiyoshi Tomioka，Kagaku-Dojin Publishing Company，INC)；Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.)1989等中所述的方法，或在实施例中所述的方法。
在每个步骤中，官能团的保护或脱保护根据本身已知的方法进行，例如，在Wiley-Interscience，2007，“Protective Groups in Organic Synthesis，4th Ed.”(Theodora W.Greene，Peter G.M.Wuts)；Thieme，2004，“Protecting Groups 3rd Ed.”(P.J.Kocienski)等中所述的方法，或在实施例中所述的方法。
醇等的羟基和酚羟基的保护基的实例包括醚型保护基，例如甲氧基甲基醚、苄基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃基醚等；羧酸酯型保护基，例如乙酸酯等；磺酸酯型保护基，例如甲磺酸酯等；碳酸酯型保护基，例如叔丁基碳酸酯等；等。
醛的羰基保护基的实例包括缩醛型保护基，例如二甲基缩醛等；环状缩醛型保护基，例如环状1,3-二噁烷等；等。
酮的羰基保护基的实例包括缩酮型保护基，例如二甲基缩酮等；环状缩酮型保护基，例如环状1,3-二噁烷等；肟型保护基，例如O-甲基肟等；腙型保护基，例如N,N-二甲基腙等；等。
羧基保护基的实例包括酯型保护基，例如甲酯等；酰胺型保护基，例如N,N-二甲基酰胺等；等。
硫醇的保护基的实例包括醚型保护基，例如苄基硫醚等；酯型保护基，例如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯等；等。
氨基和芳族杂环如咪唑、吡咯、吲哚等的保护基的实例包括氨基甲酸酯型保护基，例如氨基甲酸苄酯、氨基甲酸叔丁酯等；酰胺型保护基，例如乙酰胺等；烷基胺型保护基，例如N-三苯基甲基胺等；磺酰胺型保护基，例如甲磺酰胺等；等。
保护基可以通过本身已知的方法除去，例如使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤化物(例如，三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷)、还原方法等方法除去。
当在每个步骤中进行还原反应时，所用的还原剂包括金属氢化物，例如氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化四甲铵等；硼烷，例如硼烷-四氢呋喃络合物等；雷尼镍；雷尼钴；氢；甲酸等。当还原碳-碳双键或三键时，可以使用利用催化剂如钯-碳、林德拉催化剂等的方法。
当在每个步骤中进行氧化反应时，所用的氧化剂包括过酸，例如间氯过氧苯甲酸(MCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等；高氯酸盐，例如高氯酸四丁基铵等；氯酸盐，例如氯酸钠等；亚氯酸盐，例如亚氯酸钠等；高碘酸，例如高碘酸钠等；高价碘试剂，例如亚碘酰苯等；具有锰的试剂，例如二氧化锰、高锰酸钾等；铅化合物，例如四乙酸铅等；具有铬的试剂，例如氯铬酸吡啶鎓(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、琼斯试剂等；卤素化合物，例如N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶络合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)等。
当在每个步骤中进行自由基环化反应时，所用的自由基引发剂包括偶氮化合物，例如偶氮二异丁腈(AIBN)等；水溶性自由基引发剂，例如4,4’-偶氮双-4-氰基戊酸(ACPA)等；在空气或氧气存在下的三乙基硼；过氧化苯甲酰等。所用的自由基反应试剂包括三丁基锡烷、三(三甲基甲硅烷基)硅烷、1,1,2,2-四苯基二硅烷、二苯基硅烷、碘化钐等。
当在每个步骤中进行Wittig反应时，所用的Wittig试剂包括亚烷基膦(alkylidene phosphorane)等。亚烷基膦可以通过本身已知的方法制备，例如，通过使鏻盐与强碱反应制备。
当在每个步骤中进行Horner-Emmons反应时，所用的试剂包括膦酰基乙酸酯，例如二甲基膦酰基乙酸甲酯、二乙基膦酰基乙酸乙酯、二乙基膦酰基乙酸叔丁酯等；碱，例如碱金属氢化物、有机锂、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等；氯化锂、碘化钠等。
当在每个步骤中进行Friedel-Crafts反应时，所用的试剂包括路易斯酸和酰氯或烷基化剂(例如，烷基卤化物、醇、烯烃等)。或者，也可以使用有机酸和无机酸代替路易斯酸，并且也可以使用酸酐如乙酸酐等代替酰氯。
当在每个步骤中进行芳族亲核取代反应时，使用亲核试剂(例如，胺、咪唑等)和碱(例如，碱性盐、有机碱等)作为试剂。
在每个步骤中进行通过亲核试剂的亲核加成反应、通过碳负离子的亲核加成反应、通过碳负离子的亲核1,4-加成反应(Michael加成)或通过碳负离子的亲核取代反应时，用于产生碳负离子的碱包括有机锂、金属醇盐、无机碱、有机碱等。
当在每个步骤中进行Grignard反应时，Grignard试剂包括芳基卤化镁，例如苯基溴化镁等；烷基卤化镁，例如甲基溴化镁等。Grignard试剂可以通过本身已知的方法制备，例如，通过使烷基卤化物或芳基卤化物与金属镁在作为溶剂的醚或四氢呋喃中反应制备。
当在每个步骤中进行Knoevenagel缩合时，使用夹在两个吸电子基团之间的活性亚甲基化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈等)和碱(例如，有机碱、金属醇盐、无机碱)作为试剂。
当在每个步骤中进行Vilsmeier-Haack反应时，使用磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺等)作为试剂。
当在每个步骤中进行醇、烷基卤化物或磺酸盐的叠氮化反应时，所用的叠氮化剂包括二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、三甲基甲硅烷基叠氮化物、叠氮化钠等。例如，当将醇叠氮化时，可以使用利用二苯基磷酰基叠氮化物和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的方法、利用三甲基甲硅烷基叠氮化物和路易斯酸的方法等。
当在每个步骤中进行还原胺化反应时，所用的还原剂包括三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢气、甲酸、硼氢化钠、2-甲基吡啶-硼烷络合物等。当底物为胺化合物时，所用的羰基化合物包括多聚甲醛，醛如乙醛等，和酮如环己酮等。当底物为羰基化合物时，所用的胺包括伯胺如氨、甲胺等；仲胺如二甲胺等，等。可以向反应中加入添加剂如原甲酸三甲酯等。
当在每个步骤中进行Mitsunobu反应时，使用偶氮二甲酸酯(例如，偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)等)和三苯基膦作为试剂。
当在每个步骤中进行酯化反应、酰胺化反应或脲化反应时，所用的试剂包括酰基卤，例如酰氯、酰溴等；和活性羧酸，例如酸酐，活性酯形式，硫酸酯形式等。羧酸的活化剂包括碳二亚胺型缩合剂，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)等；三嗪型缩合剂，例如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物-n-水合物(DMT-MM)等；碳酸酯型缩合剂，例如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基鏻盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂)；亚硫酰氯；卤代甲酸低级烷基酯，例如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)；硫酸；或这些的组合等。当使用碳二亚胺型缩合剂时，可以向反应中进一步加入添加剂，例如1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等。
当在每个步骤中进行偶联反应时，所用的金属催化剂包括钯化合物，例如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、乙酸钯(II)等；镍化合物，例如四(三苯基膦)镍(0)等；铑化合物，例如三(三苯基膦)氯化铑(III)等；钴化合物；铜化合物，例如氧化铜、碘化铜(I)等；铂化合物等。此外，可以向反应中加入碱，并且这种碱的实例包括无机碱、碱式盐等。
当在每个步骤中进行硫代羰基化反应时，通常使用五硫化二磷作为硫代羰基化剂。然而，除五硫化二磷外，还可以使用具有1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂，例如2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(Lawesson试剂)等。
当在每个步骤中进行Wohl-Ziegler反应时，所用的卤化剂包括N-碘代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、溴、磺酰氯等。此外，通过向反应中加入自由基引发剂，例如热、光、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等可以加速反应。
当在每个步骤中进行羟基的卤化时，所用的卤化剂包括氢卤酸和无机酸的酰卤，具体地，用于氯化的盐酸、亚硫酰氯、磷酰氯等，和用于溴化的48％氢溴酸等。此外，可以使用通过三苯基膦与四氯化碳或四溴化碳等的反应由醇获得烷基卤化物的方法。或者，可以使用通过两步反应合成烷基卤化物的方法，包括将醇转化成磺酸盐并使其与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应。
当在每个步骤中进行Arbuzov反应时，所用的试剂包括烷基卤化物，例如溴乙酸乙酯等；和亚磷酸酯，例如亚磷酸三乙酯、亚磷酸三(异丙基)酯等。
当在每个步骤中进行磺酰化反应时，所用的磺酰化剂包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐等。
当在每个步骤中进行水解时，使用酸或碱作为试剂。当进行叔丁酯的酸水解时，有时加入甲酸、三乙基硅烷等以还原收集副产物叔丁基阳离子。
当在每个步骤中进行脱水反应时，所用的脱水剂包括硫酸、五氧化二磷、磷酰氯、N,N’-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多磷酸等。
当在每个步骤中进行Corey-Chaykovsky环丙烷化反应时，所用的试剂包括三甲基碘化亚砜、叔丁醇钾、氢化钠等。
当在每个步骤中进行一氧化碳插入反应和随后的通过醇的亲核取代反应时，所用的金属催化剂包括钯化合物，例如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、乙酸钯(II)等；并且膦配体的实例包括三苯基膦、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯、2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯、2-(二环己基膦基)-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三叔丁基膦、三环己基膦、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)等。
醇的实例包括甲醇、乙醇、2-丙醇、苄醇等。
该反应根据需要使用膦配体通常在一氧化碳气氛下在常压至约10atm下在惰性溶剂中进行。
当在每个步骤中进行Curtius重排反应时，所用的试剂包括二苯基磷酰基叠氮化物和叔丁醇等。作为试剂，也可以使用氯甲酸乙酯、碱、叠氮化钠、叔丁醇等。
当在每个步骤中进行非对映体盐拆分方法时，所用的光学活性有机碱包括例如，((1R,4aS,10aR)-7-异丙基-1,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,9,10,10a-八氢菲-1-基)甲胺、(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇等。
在每个步骤中获得的化合物可以在通过已知手段例如手性柱色谱、光学分级结晶、非对映异构体衍生化等光学拆分之后使用。
在流程图中，R5和R6为烷基，例如甲基、乙基、叔丁基等，并且其它符号各自如上文所定义。在上述化合物(I)中包括化合物(Ia)至化合物(Ik)、化合物(Iaa)和化合物(Iga)，并且它们各自表示其中R3＝H的化合物(I)的化合物组。噻吩环、吡唑环、萘环、二氢苯并呋喃环、吡啶环和噻唑环各自在环上任选具有取代基。
<反应流程图1>
化合物(Ia)可以通过以下方法由化合物(1)制备。
<反应流程图2>
化合物(Ib)可以通过以下方法由化合物(10)制备。
化合物(11)可以通过使化合物(10)与N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)和碱反应来制备。碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。
化合物(12)可以通过使化合物(11)与丙烯酸酯反应来制备。该反应使用碱和钯催化剂进行，并且必要时，也可以使用膦配体。所用的丙烯酸酯包括丙烯酸叔丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯等。所用的钯催化剂包括乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、乙酸钯(II)等。膦配体的实例包括三苯基膦、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯、2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯、2-(二环己基膦基)-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三叔丁基膦、三环己基膦、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)、三(邻甲苯基)膦等。碱的实例包括氢氧化钠、Heck氢反应氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。在该步骤中，例如，也可以使用微波合成器，例如由Biotage制造的Initiator等。
<反应流程图3>
化合物(Ic)可以通过以下方法由化合物(19)制备。
<反应流程图4>
化合物(Id)可以通过以下方法由化合物(31)制备。
化合物(32)可以通过使化合物(31)与丙烯酸酯反应来制备。该反应使用碱和钯催化剂进行，并且必要时也可以使用膦配体。所用的丙烯酸酯包括丙烯酸叔丁酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯等。所用的钯催化剂包括乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙基膦)钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)、乙酸钯(II)等。膦配体的实例包括三苯基膦、2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯、2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯、2-(二环己基膦基)-2’-(N,N-二甲基氨基)联苯、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、三叔丁基膦、三环己基膦、(9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)、三(邻甲苯基)膦等。碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸三钾、甲醇钠、乙醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。在该步骤中，例如，也可以使用微波合成器，例如由Biotage制造的Initiator等。
<反应流程图5>
化合物(Ie)可以通过以下方法由化合物(40)制备。
<反应流程图6>
化合物(If)可以通过以下方法由化合物(49)制备。
<反应流程图7>
化合物(Ig)可以通过以下方法由化合物(58)制备。
<反应流程图8>
化合物(Ih)可以通过以下方法由化合物(71)制备。
<反应流程图9>
化合物(Ii)可以通过以下方法由化合物(81)制备。
<反应流程图10>
化合物(Ij)可以通过以下方法由化合物(70)制备。
<反应流程图11>
化合物(Ik)可以通过以下方法由化合物(89)制备。
<反应流程图12>
化合物(Iaa)可以通过以下方法由化合物(6)或化合物(4)制备。
<反应流程图13>
化合物(Iga)可以通过以下方法由化合物(61)或化合物(63)制备。
实施例
以下通过参考实施例、实验例和制剂实施例详细解释本发明。然而，实施例不限制本发明，并且可以在本发明的范围内修改本发明。
以下实施例中的“室温”通常为约10℃至约35℃。除非另有说明，混合溶剂的比例为体积混合比和％是指wt％，除非另有说明。
在硅胶柱色谱中，NH的表示是指使用氨基丙基硅烷键合的硅胶。在HPLC(高效液相色谱)中，C18的表示是指使用十八烷基键合的硅胶。除非另有说明，洗脱溶剂的比例为体积混合比。
在以下实施例中，使用以下缩写。
mp：熔点
MS：质谱
[M+H]+，[M-H]-：分子离子峰
M：摩尔浓度
N：当量浓度
CDCl3：氘化氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
1H NMR：质子核磁共振
LC/MS：液相色谱质谱仪
ESI：电喷雾电离
APCI：大气压化学电离
THF：四氢呋喃
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
TFA：三氟乙酸
SFC：超临界流体色谱
TEA：三乙胺
AA：乙酸
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
1H NMR通过傅里叶变换NMR测量。对于分析，使用ACD/SpecManager(商品名)等。没有描述显示羟基、氨基等的非常轻微的质子的峰。
MS通过LC/MS测量。作为电离方法，使用ESI方法或APCI方法。数据表示测量值(实测值)。通常，观察到分子离子峰。然而，当化合物具有叔丁氧羰基时，可以观察到不含叔丁氧羰基或叔丁基的峰作为碎片离子。当化合物具有羟基时，可以观察到不含H2O的峰作为碎片离子。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
旋光度([α]D)中样品浓度(c)的单位为g/100mL。
作为元素分析值(Anal.)，描述了计算值(Calcd)和实测值(Found)。
实施例1
4-(反式-2-氨基环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
A)(E)-3-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)丙烯酸乙酯
在-5℃向叔丁醇钾(4.59g)和无水THF(60mL)的混合物中加入二乙基膦酰基乙酸乙酯(7.5mL)，并将混合物搅拌20min。在-5℃向反应混合物中加入5-溴-2-甲基噻吩-3-甲醛(7.0g)和无水THF(10mL)的混合物，并将混合物搅拌30min。向反应混合物中加入水(100mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次(各100mL)。合并萃取液，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(7.2g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.35(3H，m)，2.45(3H，s)，4.19(2H，q，J＝5.8Hz)，6.40(1H，d，J＝15.7Hz)，7.48(1H，d，J＝15.7Hz)，7.78(1H，s)。
B)反式-2-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)环丙烷甲酸乙酯
向氢化钠(50％在油中，2.26g)在DMSO(50mL)中的悬浮液中加入三甲基碘化亚砜(10.4g)，并将混合物在室温下搅拌1hr。向反应混合物中加入(E)-3-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)丙烯酸乙酯(6.5g)和DMSO(30mL)的混合物，并将混合物在室温下搅拌4hr。向反应混合物中加入冰水(200mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取(100mL，两次)。合并萃取液，用饱和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.5g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.23(3H，t，J＝5.2Hz)，1.24-1.29(1H，m)，1.30-1.40(1H，m)，1.86-1.90(1H，m)，2.23-2.28(1H，m)，2.33(3H，s)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，6.82(1H，s)。
C)反式-2-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)环丙烷甲酸
将反式-2-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)环丙烷甲酸乙酯(500mg)溶于甲醇(8mL)中，在0℃加入氢氧化钠(138mg)和水(2mL)的混合物，并将混合物在室温下搅拌2hr。将反应混合物减压浓缩，并在不高于10℃的内部温度下用2mol/L盐酸调节至pH 6。通过过滤收集沉淀的固体，并减压干燥，得到标题化合物(350mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.27(1H，m)，1.31-1.36(1H，m)，1.72-1.76(1H，m)，2.19-2.24(1H，m)，2.34(3H，s)，6.79(1H，s)，12.31(1H，brs)。
D)(反式-2-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向反式-2-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)环丙烷甲酸(1.5g)和叔丁醇(70mL)的混合物中加入三乙胺(8.3mL)和叠氮磷酸二苯酯(3.7mL)，并将混合物在90℃搅拌16hr。将反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。向残余物中加入水(100mL)，并将混合物用乙酸乙酯萃取两次(各200mL)。合并萃取液，用饱和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.75g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.05(2H，m)，1.38(9H，s)，1.72-1.76(1H，m)，2.35(3H，s)，2.52-2.54(1H，m)，6.72(1H，s)，7.20(1H，s)。
E)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯
将(反式-2-(5-溴-2-甲基噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g)，二异丙基乙胺(3.42mL)、二氯(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(0.96g)和甲醇(45mL)的混合物在一氧化碳气氛(10atm)下在80℃加热16hr。冷却至室温后，滤出不溶物，并减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(0.90g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.15(2H，m)，1.36(9H，s)，1.73-1.78(1H，m)，2.47(3H，s)，2.50-2.55(1H，m)，3.76(3H，s)，7.25(1H，brs)，7.34(1H，s)。
F)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸
将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(900mg)溶于甲醇(45mL)中，在0℃加入氢氧化钠(1160mg)和水(15mL)的混合物，并将混合物在室温下搅拌16hr。将反应混合物减压浓缩，并将水(10mL)加入到残余物中。在不大于10℃的内部温度下用2mol/L盐酸将混合物调节至pH 6，并用20％甲醇-二氯甲烷溶液萃取(各100mL)。合并萃取液，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(660mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.07(2H，m)，1.38(9H，s)，1.72-1.76(1H，m)，2.45(3H，s)，2.49-2.54(1H，m)，7.24(2H，s)，12.79(1H，s)。
G)(反式-2-(2-甲基-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸(100mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(44.8mg)和三乙胺(0.187mL)溶于DMF(3.0mL)中，并将混合物冷却至0℃。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(153mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，并减压浓缩。所得残余物用乙酸乙酯-THF稀释，依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(64mg)。
MS：[M+H]+395.2。
H)4-(反式-2-氨基环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
在室温下向(反式-2-(2-甲基-5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(64mg)、乙酸乙酯(5mL)和甲醇(2mL)的混合物中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.811mL)，并将混合物在室温下搅拌3天。通过过滤收集沉淀的固体，并减压干燥，得到标题化合物(45mg)。
实施例2
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
在室温下向4-(反式-2-氨基环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐(42mg)、碳酸氢钠(38.4mg)、THF(0.5mL)和甲醇(0.5mL)的混合物中加入环丙烷甲醛(13μL)。在氮气氛下，将反应混合物在50℃搅拌1.5hr，并在室温下搅拌1hr。在室温下向反应混合物中加入环丙烷甲醛(8.8μL)，将混合物在氮气氛下在50℃搅拌1.5hr，并在室温下搅拌30min。在冰冷却下加入硼氢化钠(8.7mg)，并将反应混合物在氮气氛下搅拌30min。在冰冷却下，向反应混合物中加入乙酸乙酯(5mL)、水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用饱和盐水洗涤，水层用乙酸乙酯和THF的混合物萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。残余物用乙酸乙酯和二异丙醚的混合物洗涤，并溶于甲醇中。加入2mol/L氯化氢/甲醇溶液(2mL)，并将混合物减压浓缩。将残余物从乙醇/二异丙醚中结晶，得到标题化合物(25.9mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.33-0.43(2H，m)，0.55-0.65(2H，m)，1.06-1.14(1H，m)，1.16-1.27(1H，m)，1.53-1.62(1H，m)，2.40-2.47(1H，m)，2.52(3H，s)，2.62(3H，s)，2.85-3.02(3H，m)，7.85(1H，brs)，9.24(2H，brs)，12.66(1H，brs)。
实施例3
5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐
A)1-甲基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
在0℃向5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(2.404g)、二异丙基乙胺(5.38mL)和DMF(24mL)的混合物中加入N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(6.05g)，并将混合物在氮气氛下在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，并减压浓缩，得到标题化合物(3.92g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，6.69(1H，s)。
B)5-((1E)-3-叔丁氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
将1-甲基-5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(890mg)、丙烯酸叔丁酯(1.35mL)、三(邻甲苯基)膦(188mg)、乙酸钯(69.3mg)、三乙胺(1.29mL)和DMF(8mL)的混合物在氮气氛下在80℃搅拌3hr。将反应混合物倒入室温的水中，混合物用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，并减压浓缩，得到标题化合物(144mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.53(9H，s)，3.93(3H，s)，4.02(3H，s)，6.34(1H，d，J＝15.9Hz)，7.07(1H，s)，7.45(1H，d，J＝15.9Hz)。
C)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
通过类似于实施例1步骤B的方法，获得标题化合物。
MS：[M+H]+281.2。
D)2-(3-(甲氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)环丙烷甲酸
在0℃向5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(135mg)中加入三氟乙酸(2mL)，将混合物在室温下搅拌4hr，并减压浓缩。将水加入到残余物中，混合物用乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残余物用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离水层，用2mol/L盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物用甲苯稀释，并减压浓缩，得到标题化合物(100mg)。
MS：[M+H]+225.1。
E)5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐
通过类似于实施例1步骤D、F、G和H以及实施例2的方法，获得标题化合物。
实施例4
5-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺盐酸盐
通过类似于实施例3步骤A、B、C和D以及实施例1步骤D、F、G和H的方法，获得标题化合物。
实施例5
4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-萘甲酰胺二盐酸盐
A)3-溴-N-甲氧基-N-甲基-1-萘甲酰胺
将3-溴-1-萘甲酸(3.00g)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.32g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.80g)和无水1-羟基苯并三唑(1.94g)溶于无水DMF(60.0mL)中，加入三乙胺(4.16mL)，并将混合物在室温下搅拌16hr。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.69g)。
MS：[M+H]+293.9。
B)3-溴-1-萘甲醛
在0℃向3-溴-N-甲氧基-N-甲基-1-萘甲酰胺(2.69g)在THF(50.0mL)中的溶液中缓慢加入1.5mol/L二异丁基氢化铝甲苯溶液(9.15mL)，并将混合物在氮气氛下在0℃搅拌2hr。在0℃向反应混合物中加入1mol/L盐酸，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.52g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57-7.66(1H，m)，7.67-7.74(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.3Hz)，8.06(1H，d，J＝2.3Hz)，8.26(1H，s)，9.16(1H，d，J＝8.7Hz)，10.36(1H，s)。
C)(E)-3-(3-溴萘-1-基)丙烯酸叔丁酯
将氯化锂(0.28g)真空干燥，并加入乙腈(20.0mL)。在0℃向混合物中加入3-溴-1-萘甲醛(1.52g)和二乙基膦酰基乙酸叔丁酯(1.71g)，并将混合物在氮气氛下在0℃搅拌5min。在0℃向反应混合物中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.02mL)，并将混合物在氮气氛下在室温下搅拌18hr。在室温下将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.93g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.57(9H，s)，6.46(1H，d，J＝15.9Hz)，7.51-7.61(2H，m)，7.75-7.82(2H，m)，8.02(1H，d，J＝1.5Hz)，8.10-8.16(1H，m)，8.32(1H，d，J＝15.9Hz)。
D)4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-萘甲酰胺二盐酸盐
通过类似于实施例1步骤B、D、E、F、G和H以及实施例3步骤D的方法，获得标题化合物。
实施例6
N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)-2-萘甲酰胺盐酸盐
A)(反式-2-(3-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)萘-1-基)环丙基)((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-萘甲酰胺二盐酸盐(56.6mg)和碳酸氢钠(35.9mg)溶于THF(5.00mL)/甲醇(5.00mL)中，并加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(19.5mg)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌3hr，并在0℃加入硼氢化钠(10.8mg)。将反应混合物在室温下搅拌2hr，向反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(0.099mL)，并将混合物在室温下搅拌16hr。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(33.5mg)。
MS：[M+H]+523.1。
B)N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)-2-萘甲酰胺盐酸盐
通过类似于实施例1步骤H的方法，获得标题化合物。
C23H26N4O2S HCl的分析计算值：C，60.19；H，5.93；N，12.21。实测值：C，59.52；H，5.87；N，11.88。
实施例7
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-萘甲酰胺二盐酸盐
通过类似于实施例6的方法，获得标题化合物。
C21H22N4OS 2HCl的分析计算值：C，55.88；H，5.36；N，12.41。实测值：C，56.60；H，5.56；N，12.39。
实施例8
N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-4-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
A)(反式-2-(5-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-2-甲基噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸(100mg)、4,4-二氟环己胺盐酸盐(63.5mg)和三乙胺(0.187mL)溶于DMF(1.0mL)中，在室温下加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(153mg)，并将混合物搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并通过过滤收集所得沉淀，得到标题化合物(140mg)。
MS：[M+H]+415.3。
B)4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
在室温下向(反式-2-(5-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-2-甲基噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(140mg)在乙酸乙酯中的溶液(2.0mL)中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(2.0mL)，并将混合物在室温下搅拌3天。通过过滤收集所得沉淀，得到标题化合物(90mg)。
MS：[M-HCl+H]+315.2。
C)N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-4-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
在室温下向4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(48.9mg)、碳酸氢钠(46.8mg)、THF(1mL)和甲醇(1mL)的混合物中加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(19.1mg)。将反应混合物在60℃搅拌1.5hr，在室温下搅拌30min，并在0℃加入硼氢化钠(7.91mg)。在氮气氛下，将反应混合物在室温下搅拌1hr。在冰冷却下向反应混合物中加入乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化。向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液，并将混合物减压浓缩，得到标题化合物(42.3mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.34(3H，m)，1.54-2.12(13H，m)，2.83-3.04(4H，m)，3.21-3.34(2H，m)，3.86(3H，dd，J＝11.3，2.3Hz)，7.40(1H，s)，8.12(1H，d，J＝7.9Hz)，8.56(1H，brs)，9.39(2H，brs)。
实施例9
7-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酰胺二盐酸盐
通过类似于实施例1的方法，获得标题化合物。
实施例10
7-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酰胺二盐酸盐
通过类似于实施例2的方法，获得标题化合物。
实施例11
7-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酰胺盐酸盐
通过类似于实施例1步骤G和H以及实施例2的方法，获得标题化合物。
实施例12
N-(4,4-二氟环己基)-7-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酰胺盐酸盐
通过类似于实施例2的方法，获得标题化合物。
实施例13
5-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-6-甲基烟酰胺二盐酸盐
通过类似于实施例1的方法，获得标题化合物。
实施例14
5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-6-甲基烟酰胺二盐酸盐
通过类似于实施例2的方法，获得标题化合物。
实施例15
3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-萘甲酰胺二盐酸盐
A)(E)-3-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-萘甲酸甲酯
将3-溴-1-萘甲酸甲酯(500mg)、丙烯酸叔丁酯(0.422mL)、三(邻甲苯基)膦(114mg)、乙酸钯(43.2mg)、三乙胺(0.781mL)和无水DMF(3.00mL)的混合物在微波辐射下在100℃加热1hr。将反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，并减压浓缩，得到标题化合物(575mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.56(9H，s)，4.03(3H，s)，6.55(1H，d，J＝15.8Hz)，7.52-7.59(1H，m)，7.60-7.67(1H，m)，7.74(1H，d，J＝15.8Hz)，7.89(1H，d，J＝7.5Hz)，8.07(1H，s)，8.37(1H，d，J＝1.9Hz)，8.87(1H，d，J＝8.7Hz)。
B)3-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-1-萘甲酰胺二盐酸盐
通过类似于实施例1步骤B、D、F、G和H以及实施例3步骤D的方法，获得标题化合物。
C17H16N4OS 2HCl H2O的分析计算值：C，49.16；H，4.85；N，13.49。实测值：C，49.12；H，5.47；N，13.12。
实施例16
N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)-1-萘甲酰胺二盐酸盐
通过类似于实施例6的方法，获得标题化合物。
C23H26N4O2S 2HCl 1.4H2O的分析计算值：C，53.06；H，5.96；N，10.76。实测值：C，52.93；H，5.96；N，10.31。
实施例17
4-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺1/2富马酸盐
在室温下向4-(反式-2-氨基环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐(45mg)、三乙胺(0.034mL)、原甲酸三甲酯(0.027mL)和甲醇(2.0mL)的混合物中加入环丁酮(0.014mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下加入硼氢化钠(9.3mg)，并将反应混合物在0℃搅拌10min。搅拌后，在冰冷却下加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，并减压浓缩。将所得残余物悬浮于乙酸乙酯中，并在室温下加入富马酸(14.2mg)在乙醇中的溶液。将反应混合物搅拌30min，并通过过滤收集所得沉淀，得到标题化合物(23mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.78-0.88(1H，m)，0.91-1.02(1H，m)，1.52-1.83(5H，m)，2.05-2.19(2H，m)，2.20-2.30(2H，m)，2.47(3H，s)，2.61(3H，s)，6.57-6.62(1H，m)，7.70-7.77(1H，m)。
实施例18
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺富马酸盐
通过类似于实施例19的方法，合成标题化合物。
实施例19
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺富马酸盐
A)(反式-2-(2-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸(100mg)、四氢-2H-吡喃-4-胺(37.4mg)和三乙胺(0.187mL)溶于DMF(1.0mL)中，在室温下加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(153mg)，并将混合物搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并通过过滤收集所得沉淀，得到标题化合物(122mg)。
MS：[M+H]+381.2。
B)4-(反式-2-氨基环丙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
在室温下向(反式-2-(2-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(122mg)和乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(1.60mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集所得沉淀，得到标题化合物(95mg)。
MS：[M-HCl+H]+281.2。
C)4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺富马酸盐
在室温下向4-(反式-2-氨基环丙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(45mg)、三乙胺(0.040mL)和甲醇(2.0mL)的混合物中加入环丙烷甲醛(14.9mg)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下加入硼氢化钠(10.8mg)，并将反应混合物在0℃搅拌10min。搅拌后，在冰冷却下加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，并减压浓缩。将所得残余物悬浮于乙酸乙酯中，在室温下加入富马酸(13.5mg)在乙醇中的溶液，并将反应混合物搅拌30min。搅拌后，通过过滤收集所得沉淀，得到标题化合物(40mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.09-0.18(2H，m)，0.38-0.47(2H，m)，0.82-0.98(2H，m)，1.02-1.13(1H，m)，1.41-1.59(2H，m)，1.66-1.77(2H，m)，1.79-1.90(1H，m)，2.36-2.45(4H，m)，2.57(2H，dd，J＝6.82，1.89Hz)，3.28-3.42(2H，m)，3.80-3.96(3H，m)，6.57(2H，s)，7.26(1H，s)，8.04(1H，d，J＝7.57Hz)。
实施例20
5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
通过类似于实施例2的方法，合成标题化合物。
实施例21
N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-4-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺富马酸盐
将4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(49mg)和硼烷-2-甲基吡啶络合物(44.8mg)溶于甲醇(2.0mL)/乙酸(0.20mL)中，加入四氢-4H-吡喃-4-酮(21.0mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下，向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，并减压浓缩。将所得残余物溶于乙酸乙酯中，在室温下加入富马酸(9.32mg)在乙醇中的溶液，并将反应混合物搅拌30min。搅拌后，将混合物减压浓缩，得到标题化合物(12mg)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ1.04-1.15(1H，m)，1.21-1.33(1H，m)，1.41-2.16(14H，m)，2.40(3H，s)，2.64-2.74(1H，m)，3.30-3.42(2H，m)，3.77-3.96(3H，m)，6.58-6.64(2H，m)，7.14-7.17(1H，m)。
实施例22
4-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
在室温下向4-(反式-2-氨基环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐(50mg)、三乙胺(0.040mL)、原甲酸三甲酯(0.032mL)和甲醇(2.0mL)的混合物中加入环丁酮(15.1mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下加入硼氢化钠(10.8mg)，并将反应混合物搅拌10min。在冰冷却下加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化。向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液，并将反应混合物减压浓缩。将所得残余物从乙醇/庚烷中结晶，得到标题化合物(10mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.22(1H，m)，1.47-1.58(1H，m)，1.75-1.91(2H，m)，2.14-2.32(4H，m)，2.35-2.44(1H，m)，2.47-2.49(3H，m)，2.71-2.85(1H，m)，3.80(3H，s)，3.82-3.92(1H，m)，7.47-7.50(1H，m)，7.50-7.53(1H，m)，7.89-7.95(1H，m)，9.47-9.67(2H，m)10.25-10.32(1H，m)。
实施例23
5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐
A)(2E)-3-(4-溴噻吩-2-基)丙烯酸乙酯
将氯化锂(453mg)在高真空下干燥，并加入乙腈(40mL)。在0℃向该混合物中加入4-溴噻吩-2-甲醛(2.00g)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(2.46g)，并将混合物在氮气氛下在0℃搅拌5min。在0℃向反应混合物中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.66mL)，并将混合物在氮气氛下在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.52g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.31(3H，m)，4.18(2H，q，J＝7.07Hz)，6.37(1H，d，J＝15.90Hz)，7.58-7.89(3H，m)。
B)反式-2-(4-溴噻吩-2-基)环丙烷甲酸乙酯
向三甲基碘化亚砜(2.54g)在DMSO(20mL)中的悬浮液中加入氢化钠(60％，在油中，461mg)，并将混合物在室温下搅拌30min。向反应混合物中加入(2E)-3-(4-溴噻吩-2-基)丙烯酸乙酯(2.51g)在DMSO(10mL)中的溶液，并将混合物在氮气氛下在室温下搅拌过夜。在0℃将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.27g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20(3H，t，J＝7.19Hz)，1.35-1.54(2H，m)，1.97(1H，ddd，J＝8.42，5.40，3.98Hz)，2.58-2.67(1H，m)，4.05-4.16(2H，m)，6.98(1H，dd，J＝1.51，0.76Hz)，7.46(1H，d，J＝1.51Hz)。
C)反式-2-(4-溴噻吩-2-基)环丙烷甲酸
将反式-2-(4-溴噻吩-2-基)环丙烷甲酸乙酯(1.27g)溶于THF(5mL)和乙醇(5mL)中，在0℃加入8mol/L氢氧化钠水溶液(1.44mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在0℃用1mol/L盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.11g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29-1.50(2H，m)，1.78-1.87(1H，m)，2.54-2.63(1H，m)，6.97(1H，dd，J＝1.51，0.76Hz)，7.45(1H，d，J＝1.51Hz)，12.49(1H，brs)。
D)(反式-2-(4-溴噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向反式-2-(4-溴噻吩-2-基)环丙烷甲酸(1.10g)和叔丁醇(10mL)的混合物中加入三乙胺(0.745mL)和叠氮磷酸二苯酯(1.15mL)，并将混合物在室温下搅拌2hr，然后在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(930mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.23(2H，m)，1.38(9H，s)，2.07(1H，ddd，J＝9.09，6.06，3.03Hz)，2.61(1H，brs)，6.80(1H，d，J＝0.76Hz)，7.22-7.34(1H，m)，7.38(1H，d，J＝1.51Hz)。
E)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯
将反式-2-(4-溴噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(925mg)、三乙胺(0.810mL)、二氯(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(425mg)和甲醇(100mL)的混合物在一氧化碳气氛(3atm)下在90℃搅拌8hr。滤出不溶物，用甲醇洗涤，并减压浓缩滤液。残余物用乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(813mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.23(2H，m)，1.39(9H，s)，2.08(1H，ddd，J＝9.18，6.34，3.03Hz)，2.60(1H，brs)，3.76(3H，s)，7.08-7.15(1H，m)，7.29(1H，brs)，8.07(1H，d，J＝1.51Hz)。
F)5-(反式-2-氨基环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯盐酸盐
在0℃向5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(450mg)和乙酸乙酯(5mL)的混合物中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(3.78mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，将残余物溶于甲醇中，并加入乙酸乙酯。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(320mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29(1H，dt，J＝7.76，6.15Hz)，1.47(1H，ddd，J＝10.13，5.96，4.73Hz)，2.56(1H，ddd，J＝9.75，6.15，3.79Hz)，2.81-2.94(1H，m)，3.73-3.80(3H，m)，7.23(1H，d，J＝0.76Hz)，8.12-8.18(1H，m)，8.51(3H，brs)。
G)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯
将5-(反式-2-氨基环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯盐酸盐(50.0mg)、碳酸氢钠(44.9mg)、THF(2mL)和甲醇(2mL)的混合物在室温下搅拌30min，并加入环丙烷甲醛(18.0mg)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌2hr，并在0℃加入硼氢化钠(12.1mg)。在氮气氛下，将反应混合物在室温下搅拌1.5hr，并在冰冷却下向反应混合物中加入乙酸乙酯和水。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并将所得残余物溶于THF(3mL)中。加入三乙胺(0.037mL)和二碳酸二叔丁酯(0.077mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(75.7mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.09-0.30(2H，m)，0.34-0.52(2H，m)，0.91-1.01(1H，m)，1.20-1.28(1H，m)，1.28-1.43(10H，m)，2.23-2.38(1H，m)，2.70-2.81(1H，m)，2.92(1H，dd，J＝14.39，7.19Hz)，3.22(1H，dd，J＝14.20，7.00Hz)，3.73-3.80(3H，m)，7.19(1H，dd，J＝1.51，0.76Hz)，8.08(1H，d，J＝1.51Hz)。
H)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(73.0mg)溶于THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中，在0℃加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.260mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1mol/L盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(66.5mg)。
MS：[M+2H-Boc]+238.2。
I)(环丙基甲基)(反式-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸(33.0mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(12.4mg)和三乙胺(0.027mL)溶于DMF(2mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(44.6mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(27.4mg)。
MS：[M+H]+435.3。
J)5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐
在0℃向(环丙基甲基)(反式-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(27.0mg)和乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.310mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩，并将残余物用LC/MS(C18，流动相：水/乙腈(含有0.1％TFA))分级。将获得的级分用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯中，加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液，并将混合物在室温下搅拌2hr。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(22.9mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.35-0.44(2H，m)，0.53-0.64(2H，m)，1.28-1.39(1H，m)，1.63-1.75(1H，m)，2.63(3H，s)，2.80(1H，ddd，J＝9.75，6.15，3.79Hz)，2.90-2.99(2H，m)，7.51(1H，s)，8.45(1H，d，J＝1.51Hz)，9.57(2H，brs)，10.08(1H，brs)，12.36-13.00(1H，m)。
实施例24
N-(4,4-二氟环己基)-5-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
A)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(450mg)溶于甲醇(5mL)和THF(5mL)中，在0℃加入2mol/L氢氧化钠水溶液(1.89mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在0℃用1mol/L盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(385mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.02-1.23(2H，m)，1.39(9H，s)，2.07(1H，ddd，J＝9.09，6.25，3.22Hz)，2.59(1H，brs)，7.07(1H，d，J＝0.76Hz)，7.28(1H，brs)，7.97(1H，d，J＝1.51Hz)，12.61(1H，brs)。
B)N-(4,4-二氟环己基)-5-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
通过类似于实施例1步骤G和H以及实施例2的方法，获得标题化合物。
实施例25
4-(反式-2-氨基环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸(50mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(27mg)和三乙胺(0.094mL)溶于DMF(1.0mL)中，在室温下加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(77mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。在室温下向所得残余物和乙酸乙酯(2.0mL)的混合物中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(2.0mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集所得沉淀，得到标题化合物(55mg)。
MS：[M-2HCl+H]+277.1。
实施例26
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺富马酸盐
向4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐(15mg)和乙酸乙酯的混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。在室温下向所得残余物和乙酸乙酯的混合物中加入富马酸(4.13mg)在乙醇中的溶液，并将反应混合物搅拌30min。通过过滤收集所得沉淀，得到标题化合物(9.0mg)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ0.26-0.36(2H，m)，0.58-0.69(2H，m)，1.01-1.12(1H，m)，1.13-1.22(1H，m)，1.30-1.40(1H，m)，2.10-2.20(1H，m)，2.55(3H，s)，2.67(3H，s)，2.72-2.79(1H，m)，2.83-2.90(2H，m)，6.63-6.72(1H，m)，7.52-7.65(1H，m)。
实施例27
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
A)(E)-3-(5-溴噻吩-3-基)丙烯酸乙酯
在0℃向氯化锂(174mg)和乙腈(15mL)的悬浮液中加入5-溴噻吩-3-甲醛(770mg)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(0.840mL)，并将混合物在0℃搅拌10min。向反应混合物中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.638mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(1.01g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.19-1.29(3H，m)，4.11-4.23(2H，m)，6.48(1H，d，J＝15.90Hz)，7.53(1H，d，J＝15.0Hz)，7.74(1H，d，J＝1.51Hz)，7.98(1H，d，J＝1.51Hz)。
B)反式-2-(5-溴噻吩-3-基)环丙烷甲酸乙酯
在氮气氛下向三甲基碘化亚砜(1.01g)在DMSO(10mL)中的悬浮液中加入氢化钠(60％，在油中，184mg)，并将混合物在室温下搅拌30min。向反应混合物中加入(E)-3-(5-溴噻吩-3-基)丙烯酸乙酯(1.00g)和DMSO(5mL)的混合物，并将混合物在氮气氛下在室温下搅拌过夜。在室温下将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(263mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.24(3H，m)，1.27-1.42(2H，m)，1.92(1H，ddd，J＝8.33，5.30，4.16Hz)，2.44(1H，ddd，J＝9.18，6.72，4.16Hz)，4.03-4.14(2H，m)，7.09(1H，d，J＝1.89Hz)，7.32(1H，d，J＝1.51Hz)。
C)反式-2-(5-溴噻吩-3-基)环丙烷甲酸
将反式-2-(5-溴噻吩-3-基)环丙烷甲酸乙酯(260mg)溶于THF(2mL)和乙醇(2mL)中，在0℃加入2mol/L氢氧化钠水溶液(1.18mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1mol/L盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(215mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.40(2H，m)，1.78(1H，ddd，J＝8.33，5.30，4.16Hz)，2.39(1H，ddd，J＝9.09，6.44，4.16Hz)，7.08(1H，d，J＝1.51Hz)，7.30(1H，d，J＝1.51Hz)，12.35(1H，brs)。
D)(反式-2-(5-溴噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向反式-2-(5-溴噻吩-3-基)环丙烷甲酸(230mg)和叔丁醇(3mL)的混合物中加入三乙胺(0.156mL)和叠氮磷酸二苯酯(0.241mL)，并将混合物在室温下搅拌2hr，然后在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(205mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92-1.10(2H，m)，1.34-1.41(9H，m)，1.87(1H，ddd，J＝9.28，6.25，3.41Hz)，2.53-2.65(1H，m)，7.00(1H，d，J＝1.51Hz)，7.12(1H，d，J＝1.51Hz)，7.20(1H，brs)。
E)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酸甲酯
将(反式-2-(5-溴噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(330mg)、三乙胺(0.289mL)、二氯(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(152mg)和甲醇(30mL)的混合物在一氧化碳气氛(3atm)下在90℃搅拌8hr。滤出不溶物，并减压浓缩滤液。残余物用乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(253mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.12(2H，m)，1.38(9H，s)，1.88-1.98(1H，m)，2.60(1H，brs)，3.80(3H，s)，7.22(1H，brs)，7.50(1H，d，J＝1.51Hz)，7.59(1H，d，J＝1.51Hz)。
F)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酸
将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(250mg)溶于THF(4mL)和甲醇(4mL)中，在0℃加入2mol/L氢氧化钠水溶液(1.05mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃将反应混合物用1mol/L盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(235mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.96-1.12(2H，m)，1.38(9H，s)，1.92(1H，ddd，J＝9.18，6.34，3.03Hz)，2.58(1H，brs)，7.22(1H，brs)，7.39-7.46(1H，m)，7.50(1H，d，J＝1.51Hz)，12.99(1H，brs)。
G)(反式-2-(5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酸(80.0mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(35.8mg)和三乙胺(0.079mL)溶于DMF(3mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(129mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(58.2mg)。
MS：[M+H]+381.2。
H)4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
在0℃向(反式-2-(5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(55.0mg)和乙酸乙酯(3mL)的混合物加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.361mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(26.3mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.23(1H，m)，1.44(1H，ddd，J＝10.03，5.87，4.54Hz)，2.43(1H，ddd，J＝9.75，6.15，3.41Hz)，2.62(3H，s)，2.81(1H，dd，J＝7.76，3.98Hz)，7.73(1H，s)，7.92-8.19(1H，m)，8.54(3H，brs)。
I)4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
在室温下向4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐(24.0mg)、碳酸氢钠(14.3mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入环丙烷甲醛(5.71mg)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌1.5hr，在室温下搅拌30min，并在0℃加入硼氢化钠(3.86mg)。将反应混合物在室温下搅拌1hr，并将乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化。向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(17.6mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.30-0.44(2H，m)，0.50-0.68(2H，m)，1.05-1.17(1H，m)，1.19-1.32(1H，m)，1.52-1.66(1H，m)，2.55-2.67(4H，m)，2.86-3.00(3H，m)，7.75(1H，s)，8.07(1H，brs)，9.37-9.60(2H，m)。
实施例28
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
A)(反式-2-(5-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酸(150mg)、4,4-二氟环己胺盐酸盐(100mg)和三乙胺(0.295mL)溶于DMF(6mL)中，在室温下加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(242mg)，并将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(211mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.92-1.12(2H，m)，1.33-1.42(9H，m)，1.48-1.69(2H，m)，1.79-2.14(7H，m)，2.62(1H，brs)，3.92(1H，d，J＝7.57Hz)，7.22(1H，brs)，7.31(1H，s)，7.55(1H，d，J＝1.14Hz)，8.20(1H，d，J＝7.95Hz)。
B)4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
在0℃向(反式-2-(5-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(210mg)和乙酸乙酯(3mL)的混合物中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(1.31mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(108mg)。
MS：[M-HCl+H]+301.2。
C)4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
在室温下向4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(30.0mg)、碳酸氢钠(18.7mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入环丙烷甲醛(7.49mg)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌1.5hr，在室温下搅拌30min，并在0℃加入硼氢化钠(5.05mg)。将反应混合物在室温下搅拌1hr，并将乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，并向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，通过过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯洗涤，并减压干燥，得到标题化合物(18.1mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.36(2H，brs)，0.59(2H，brs)，0.97-1.34(2H，m)，1.45-1.68(3H，m)，1.80-2.13(6H，m)，2.94(3H，d，J＝7.57Hz)，3.92(2H，brs)，7.44-7.75(2H，m)，8.23(1H，d，J＝8.33Hz)，9.19(1H，brs)。
实施例29
N-(4,4-二氟环己基)-4-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
向4-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(30.0mg)、碳酸氢钠(18.7mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(10.7mg)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌1.5hr，在室温下搅拌30min，并在0℃加入硼氢化钠(5.05mg)。将反应混合物在室温下搅拌1hr，并将乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化，并向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(14.8mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.11-1.33(1H，m)，1.42-2.20(15H，m)，2.93(1H，brs)，3.38-3.55(2H，m)，3.92(3H，d，J＝10.60Hz)，7.43-7.71(2H，m)，8.23(1H，d，J＝6.82Hz)，9.43(1H，brs)。
实施例30
5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
A)(反式-2-(4-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸(100mg)、4,4-二氟环己胺盐酸盐(66.6mg)和三乙胺(0.197mL)溶于DMF(4mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(161mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(92.1mg)。
MS：[M+H]+401.2。
B)5-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
在0℃向(反式-2-(4-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(90.0mg)和乙酸乙酯(3mL)的混合物中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.562mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(76.8mg)。
MS：[M-HCl+H]+301.2。
C)5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
在室温下向5-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐(30.0mg)、碳酸氢钠(18.7mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入环丙烷甲醛(7.49mg)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌1.5hr，在室温下搅拌30min，并在0℃加入硼氢化钠(5.05mg)。在氮气氛下，将反应混合物在室温下搅拌1hr，并将乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，并向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(14.6mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.38(2H，m，J＝3.41Hz)，0.58(2H，d，J＝6.44Hz)，1.07(1H，brs)，1.20-1.38(1H，m)，1.45-1.68(3H，m)，1.86(3H，m)，2.03(3H，m)，2.69(2H，m)，2.95(2H，d，J＝7.19Hz)，3.93(1H，brs)，7.28(1H，s)，7.95(1H，s)，8.05(1H，d，J＝7.95Hz)，9.26(2H，brs)。
实施例31
N-(4,4-二氟环己基)-5-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
在室温下向5-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐(30.0mg)、碳酸氢钠(18.7mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(10.7mg)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌1.5hr，在室温下搅拌30min，并在0℃加入硼氢化钠(5.05mg)。将反应混合物在室温下搅拌1hr，并将乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化，并向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(18.1mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25-1.41(1H，m)，1.62(5H，d，J＝10.60Hz)，1.77-2.15(9H，m)，2.62-2.80(1H，m)，2.89-3.08(1H，m)，3.39-3.59(1H，m)，3.92(3H，d，J＝9.47Hz)，7.28(1H，s)，7.95(1H，s)，8.04(1H，d，J＝7.95Hz)，9.44(2H，brs)。
实施例32
5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
A)(2-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸(50.0mg)、四氢-2H-吡喃-4-胺(19.6mg)和三乙胺(0.049mL)溶于DMF(2mL)中，在室温下加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(81.0mg)，并将混合物搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(61.8mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.99-1.11(1H，m)，1.12-1.21(1H，m)，1.39(9H，s)，1.44-1.62(2H，m)，1.72(2H，dd，J＝12.49，2.27Hz)，2.06(1H，ddd，J＝8.99，5.77，3.41Hz)，2.62(1H，brs)，3.33-3.42(2H，m)，3.80-4.00(3H，m)，7.17(1H，s)，7.28(1H，brs)，7.83(1H，d，J＝1.51Hz)，8.00(1H，d，J＝7.95Hz)。
B)5-(反式-2-氨基环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
在0℃向(2-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(59.0mg)和乙酸乙酯(3mL)的混合物中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.402mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(45.5mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17-1.31(1H，m)，1.40-1.62(3H，m)，1.64-1.79(2H，m)，2.55(1H，td，J＝6.44，3.41Hz)，2.75-2.88(1H，m)，3.29-3.45(2H，m)，3.79-4.01(3H，m)，7.24-7.32(1H，m)，7.94(1H，d，J＝1.51Hz)，8.08(1H，d，J＝7.95Hz)，8.55(3H，d，J＝2.65Hz)。
C)5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
向5-(反式-2-氨基环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐(43.0mg)、碳酸氢钠(29.8mg)、THF(2mL)和甲醇(2mL)的混合物中加入环丙烷甲醛(11.9mg)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌1.5hr，在室温下搅拌30min，并在0℃加入硼氢化钠(8.06mg)。在氮气氛下，将反应混合物在室温下搅拌1hr，并将乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和饱和盐水洗涤。萃取液经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，并在冰冷却下向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液。将反应混合物在室温下搅拌2hr。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(29.8mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.31-0.44(2H，m)，0.51-0.66(2H，m)，0.98-1.15(1H，m)，1.21-1.38(1H，m)，1.42-1.66(3H，m)，1.66-1.81(2H，m)，2.70(1H，ddd，J＝9.66，6.25，3.41Hz)，2.91-3.01(3H，m)，3.33-3.45(2H，m)，3.78-4.04(3H，m)，7.28(1H，s)，7.95(1H，d，J＝1.51Hz)，8.06(1H，d，J＝7.57Hz)，9.30(2H，brs)。
实施例33
5-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐
A)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丁基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯
向5-(反式-2-氨基环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯盐酸盐(100mg)、碳酸氢钠(90.0mg)、THF(4mL)和甲醇(4mL)的混合物中加入环丁酮(36.0mg)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌1.5hr，在室温下搅拌30min，并在0℃加入硼氢化钠(24.3mg)。将反应混合物在室温下搅拌1hr，并将乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得残余物溶于THF(3mL)中，并加入三乙胺(0.090mL)和二碳酸二叔丁酯(0.120mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并将混合物用乙酸乙酯和水萃取。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(98.9mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23-1.33(2H，m)，1.37(9H，s)，1.45-1.68(2H，m)，2.01-2.32(5H，m)，2.62(1H，ddd，J＝7.10，5.02，3.41Hz)，3.77(3H，s)，3.92-4.09(1H，m)，7.14-7.21(1H，m)，8.08(1H，d，J＝1.51Hz)。
B)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丁基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丁基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(95.0mg)溶于THF(2mL)和甲醇(2mL)中，在0℃加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.338mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃将反应混合物用1mol/L盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(90.1mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.32(2H，m)，1.38(9H，s)，1.48-1.67(2H，m)，2.04-2.30(5H，m)，2.61(1H，ddd，J＝7.29，4.45，3.41Hz)，3.94-4.07(1H，m)，7.11-7.15(1H，m)，7.99(1H，d，J＝1.51Hz)，12.60(1H，brs)。
C)(反式-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁基环丁酯
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丁基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸(45.0mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(18.4mg)和三乙胺(0.028mL)溶于DMF(3mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(60.8mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(38.3mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.43(11H，m)，1.48-1.69(2H，m)，2.04-2.34(5H，m)，2.58-2.67(4H，m)，4.03(1H，quin，J＝8.52Hz)，7.47(1H，s)，8.36(1H，d，J＝1.14Hz)，12.64(1H，brs)。
D)5-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐
在0℃向(反式-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁基环丁酯(36.0mg)和乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.207mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(26.5mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.17(1H，t，J＝7.00Hz)，1.26-1.42(1H，m),1.56-1.68(1H，m)，1.74-1.92(2H，m)，2.29(4H，d，J＝13.63)，2.69-3.11(3H，m)，3.60-4.26(2H，m)，7.42(1H，s)，8.45(1H，brs)，9.67-10.18(1H，m)，13.03(1H，brs)。
实施例34
5-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
A)(反式-2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁基环丁酯
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丁基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸(45.0mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(15.5mg)和三乙胺(0.028mL)溶于DMF(3mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(60.8mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(24.0mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.20-1.35(2H，m)，1.36-1.42(9H，m)，1.47-1.70(2H，m)，2.01-2.34(5H，m)，2.57-2.67(1H，m)，3.76-3.85(3H，m)，3.93-4.15(1H，m)，7.30(1H，d，J＝0.76Hz)，7.50(1H，s)，7.93(2H，s)，10.11(1H，s)。
B)5-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
在0℃向(反式-2-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁基环丁酯(22.0mg)和乙酸乙酯(1mL)的混合物中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.132mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(11.2mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.38(1H，m)，1.51-1.66(1H，m)，1.72-1.90(2H，m)，2.12-2.40(4H，m)，2.74(1H，ddd，J＝9.94，6.15，3.22Hz)，2.82-2.96(1H，m)，3.75-3.95(4H，m)，7.29-8.12(4H，m)，9.76(2H，brs)，10.26(1H，s)。
实施例35
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻唑-2-甲酰胺盐酸盐
A)(E)-3-(2-溴噻唑-4-基)丙烯酸乙酯
在0℃向氯化锂(450mg)在乙腈(30mL)中的悬浮液中加入2-溴噻唑-4-甲醛(2.00g)和二乙基膦酰基乙酸乙酯(2.17mL)，并将混合物在氮气氛下在0℃搅拌5min。在0℃向反应混合物中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.65mL)，并将混合物在氮气氛下在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(2.34g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.25(3H，t，J＝7.00Hz)，4.19(2H，q，J＝6.94Hz)，6.54(1H，d，J＝15.52Hz)，7.60(1H，d，J＝15.52Hz)，8.14(1H，s)。
B)反式-2-(2-溴噻唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯
在氮气氛下向三甲基碘化亚砜(2.35g)在DMSO(20mL)中的悬浮液中加入氢化钠(50％，在油中，512mg)，并将混合物在室温下搅拌30min。向反应混合物中加入(E)-3-(2-溴噻唑-4-基)丙烯酸乙酯(2.33g)和DMSO(10mL)的混合物，并将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(912mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.23(3H，m)，1.39-1.48(2H，m)，1.93-2.03(1H，m)，2.56-2.65(1H，m)，4.09(2H，q，J＝6.94Hz)，7.56(1H，s)。
C)反式-2-(2-溴噻唑-4-基)环丙烷甲酸
将反式-2-(2-溴噻唑-4-基)环丙烷甲酸乙酯(905mg)溶于THF(5mL)和乙醇(5mL)中，在0℃加入2mol/L氢氧化钠水溶液(4.10mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1mol/L盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(809mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.32-1.45(2H，m)，1.88(1H，ddd，J＝8.24，5.40，4.16Hz)，2.53-2.60(1H，m)，7.54(1H，s)，12.42(1H，brs)。
D)(反式-2-(2-溴噻唑-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向反式-2-(2-溴噻唑-4-基)环丙烷甲酸(805mg)和叔丁醇(10mL)的混合物中加入三乙胺(0.543mL)和叠氮磷酸二苯酯(0.838mL)，并将混合物在室温下搅拌2hr，然后在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(514mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.14(2H，m)，1.37(9H，s)，2.06(1H，td，J＝7.57，3.03Hz)，2.79(1H，brs)，7.24(1H，brs)，7.36(1H，s)。
E)反式-2-(2-溴噻唑-4-基)环丙胺盐酸盐
在0℃向(反式-2-(2-溴噻唑-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)和乙酸乙酯(3mL)的混合物中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(1.57mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(158mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.24(1H，dt，J＝7.95，6.06Hz)，1.36-1.46(1H，m)，2.56(1H，ddd，J＝9.75，6.15，3.41Hz)，2.81-2.95(1H，m)，7.56(1H，s)，8.54(3H，brs)。
F)反式-2-(2-溴噻唑-4-基)-N-(环丙基甲基)环丙胺
将反式-2-(2-溴噻唑-4-基)环丙胺盐酸盐(100mg)、碳酸氢钠(131mg)、THF(3mL)和甲醇(3mL)的混合物在室温下搅拌30min，并加入环丙烷甲醛(32.9mg)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌2hr，并在0℃加入硼氢化钠(22.2mg)。在氮气氛下，将反应混合物在室温下搅拌1.5hr，并在冰冷却下将乙酸乙酯和水加入到反应混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(NH，己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(84.4mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.02-0.09(2H，m)，0.33-0.41(2H，m)，0.76-0.89(1H，m)，0.90-1.03(2H，m)，1.87-2.02(1H，m)，2.36-2.47(4H，m)，7.27(1H，s)。
G)(反式-2-(2-溴噻唑-4-基)环丙基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
将反式-2-(2-溴噻唑-4-基)-N-(环丙基甲基)环丙胺(81.0mg)溶于THF(4mL)中，并加入三乙胺(0.062mL)和二碳酸二叔丁酯(0.103mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并用乙酸乙酯和水萃取。有机层用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(106mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.06-0.28(2H，m)，0.33-0.53(2H，m)，0.87-1.03(1H，m)，1.24(2H，dd，J＝7.57，6.44Hz)，1.35(9H，s)，2.18-2.33(1H，m)，2.79-2.99(2H，m)，3.21(1H，dd，J＝14.39，6.82Hz)，7.44(1H，s)。
H)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)噻唑-2-甲酸甲酯
将(反式-2-(2-溴噻唑-4-基)环丙基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(80.0mg)、三乙胺(0.060mL)、二氯(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(31.4mg)和甲醇(15mL)的混合物在一氧化碳气氛(3atm)下在90℃搅拌8hr。冷却至室温后，滤出不溶物，并减压浓缩滤液。残余物用乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(76.0mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.05-0.28(2H，m)，0.32-0.53(2H，m)，0.87-1.05(1H，m)，1.27-1.37(11H，m)，2.36(1H，td，J＝7.86，3.22Hz)，2.87-3.03(2H，m)，3.22(1H，dd，J＝14.39，6.82Hz)，3.82-3.93(3H，m)，7.85(1H，s)。
I)4-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)噻唑-2-甲酸
将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)噻唑-2-甲酸甲酯(93.0mg)溶于甲醇(5mL)中，在0℃加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.330mL)，并将混合物在室温下搅拌1hr。在0℃将反应混合物用1mol/L盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(78.9mg)。
MS：[M+H]+339.2。
J)(反式-2-(2-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)噻唑-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁基(环丙基甲基)酯
将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)噻唑-2-甲酸(38.0mg)、4,4-二氟环己胺盐酸盐(21.2mg)和三乙胺(0.063mL)溶于DMF(3mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(51.2mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(17.6mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.07-0.28(2H，m)，0.32-0.54(2H，m)，0.90-1.04(1H，m)，1.23-1.42(11H，m)，1.64-1.95(5H，m)，1.99-2.12(3H，m)，2.29(1H，ddd，J＝9.47，6.25，3.22Hz)，2.94-3.07(2H，m)，3.10-3.25(1H，m)，3.96(1H，d，J＝7.95Hz)，7.66(1H，s)，8.54(1H，d，J＝8.71Hz)。
K)4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻唑-2-甲酰胺盐酸盐
在0℃向(反式-2-(2-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)噻唑-4-基)环丙基)氨基甲酸叔丁基(环丙基甲基)酯(16.0mg)和乙酸乙酯(1.5mL)的混合物中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.088mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(10.1mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.36(2H，d，J＝4.16Hz)，0.57(2H，d，J＝6.44Hz)，1.00-1.18(1H，m)，1.33-1.49(1H，m)，1.55-1.67(1H，m)，1.68-1.87(4H，m)，2.05(3H，brs)，2.76-2.85(1H，m)，2.94(2H，d，J＝6.44Hz)，3.13(1H，brs)，3.97(2H，brs)，7.78(1H，s)，8.59(1H，d，J＝8.71Hz)，9.33-9.67(2H，m)。
实施例36
5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
A)反式-2-(5-溴噻吩-2-基)环丙烷甲酸
在室温下向氢氧化锂一水合物(12.7g)、水(100mL)和甲醇(100mL)的混合物中加入反式-2-(5-溴噻吩-2-基)环丙烷甲酸乙酯(16.7g)。在室温下搅拌24hr后，在减压下蒸发甲醇。水层用二氯甲烷洗涤，用2mol/L盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(14.7g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35-1.40(1H，m)，1.65-1.69(1H，m)，1.90-1.94(1H，m)，2.67-2.72(1H，m)，6.61(1H，d，J＝3.6Hz)，6.87(1H，d，J＝3.6Hz)。
B)(2-(5-溴噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将反式-2-(5-溴噻吩-2-基)环丙烷甲酸(14.7g)溶于丙酮(150mL)中，加入三乙胺(9.03g)，然后在-20℃加入氯甲酸乙酯(9.68g)。在-10℃至-20℃搅拌2hr后，加入叠氮化钠(6.57g)和水(20mL)的混合物，并将混合物在-10℃至-20℃搅拌3hr。通过减压浓缩来蒸发丙酮，并加入水(150mL)和甲苯(150mL)。水层用甲苯萃取两次(100mL)。合并的萃取液经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩至150mL。向所得混合物中加入叔丁醇(25mL)，并将混合物在回流下加热18hr。将混合物减压浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(8.66g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(2H，t，J＝6.8Hz)，1.46(9H，s)，2.08-2.13(1H，m)，2.67-2.74(1H，m)，4.81(1H，s)，6.57(1H，d，J＝3.2Hz)，6.82(1H，d，J＝3.2Hz)。
C)反式-2-(5-溴噻吩-2-基)环丙胺盐酸盐
在0℃向(2-(5-溴噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(200mg)和乙酸乙酯(5mL)的混合物中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(1.57mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(135mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.23(1H，dt，J＝7.95，6.25Hz)，1.36-1.51(1H，m)，2.47-2.54(1H，m)，2.73-2.85(1H，m)，6.75(1H，dd，J＝3.79，1.14Hz)，6.99-7.10(1H，m)，8.50(2H，brs)。
D)(2-反式-(5-溴噻吩-2-基)环丙基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向反式-2-(5-溴噻吩-2-基)环丙胺盐酸盐(130mg)、碳酸氢钠(107mg)、THF(4mL)和甲醇(4mL)的混合物中加入环丙烷甲醛(43.0mg)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌1.5hr，然后在室温下搅拌30min，并在0℃加入硼氢化钠(29.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌1hr，并将乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将所得残余物溶于THF(5mL)中，加入三乙胺(0.094mL)和二碳酸二叔丁酯(0.156mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(160mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.08-0.27(2H，m)，0.35-0.52(2H，m)，0.88-1.06(1H，m)，1.14-1.24(1H，m)，1.25-1.34(1H，m)，1.39(9H，s)，2.20-2.32(1H，m)，2.65-2.77(1H，m)，2.93(1H，dd，J＝14.39，6.82Hz)，3.18(1H，dd，J＝14.39，6.82Hz)，6.71(1H，dd，J＝3.79，0.76Hz)，7.02(1H，d，J＝3.79Hz)。
E)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酸甲酯
将(2-反式-(5-溴噻吩-2-基)环丙基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(155mg)、三乙胺(0.116mL)、二氯(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(60.9mg)和甲醇(15mL)的混合物在一氧化碳气氛(3atm)下在90℃搅拌8hr。冷却至室温后，滤出不溶物，并减压浓缩滤液。残余物用乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(138mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.06-0.30(2H，m)，0.33-0.52(2H，m)，0.84-1.05(1H，m)，1.23-1.33(1H，m)，1.35-1.49(10H，m)，2.39(1H，ddd，J＝9.47，6.25，3.22Hz)，2.76-2.87(1H，m)，2.88-3.02(1H，m)，3.20(1H，dd，J＝14.20，7.00Hz)，3.73-3.82(3H，m)，6.96(1H，d，J＝3.79Hz)，7.63(1H，d，J＝3.79Hz)。
F)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酸
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(130mg)溶于甲醇(5mL)中，在0℃加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.462mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃将反应混合物用1mol/L盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(125mg)。
MS：[M+2H-(Boc)]+238.2。
G)(环丙基甲基)(反式-2-(5-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酸(35.0mg)、4,4-二氟环己胺盐酸盐(19.6mg)和三乙胺(0.058mL)溶于DMF(3mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(47.3mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(42.3mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.08-0.28(2H，m)，0.34-0.52(2H，m)，0.88-1.04(1H，m)，1.18-1.27(1H，m)，1.32-1.42(10H，m)，1.50-1.69(2H，m)，1.77-1.96(3H，m)，1.97-2.13(3H，m)，2.32(1H，m)，2.70-2.80(1H，m)，2.89-3.04(1H，m)，3.10-3.26(1H，m)，3.91(1H，d，J＝7.57Hz)，6.86(1H，d，J＝3.79Hz)，7.58(1H，d，J＝3.79Hz)，8.16(1H，d，J＝7.57Hz)。
H)5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将(反式-2-(5-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁基(环丙基甲基)酯(40.0mg)溶于乙酸乙酯(3mL)中，在0℃加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.220mL)，并将混合物在室温下搅拌4hr。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(22.1mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.31-0.44(2H，m)，0.51-0.64(2H，m)，0.97-1.15(1H，m)，1.23-1.40(1H，m)，1.50-1.72(3H，m)，1.78-2.10(6H，m)，2.74(1H，ddd，J＝9.84，6.25，3.60Hz)，2.87-3.05(3H，m)，3.82-4.00(1H，m)，6.93(1H，d，J＝3.79Hz)，7.63(1H，d，J＝3.79Hz)，8.25(1H，d，J＝7.95Hz)，9.39(2H，brs)。
实施例37
5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
A)(反式-2-(5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁(环丙基甲基)酯
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)(环丙基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酸(35.0mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(13.1mg)和三乙胺(0.029mL)溶于DMF(3mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(47.3mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(23.7mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.08-0.31(2H，m)，0.35-0.53(2H，m)，0.90-1.07(1H，m)，1.20-1.50(11H，m)，2.33-2.45(1H，m)，2.62(3H，s)，2.78-2.88(1H，m)，2.90-3.07(1H，m)，3.19(1H，dd，J＝14.39，6.82Hz)，6.98(1H，d，J＝3.79Hz)，8.08(1H，brs)，12.85(1H，brs)。
B)5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
在0℃向(反式-2-(5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁基(环丙基甲基)酯(22.0mg)和乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.127mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯和甲醇洗涤，得到标题化合物(10.2mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.32-0.44(2H，m)，0.51-0.65(2H，m)，0.97-1.19(1H，m)，1.30-1.45(1H，m)，1.65-1.81(1H，m)，2.62(3H，s)，2.78-2.90(1H，m)，2.96(2H，d，J＝5.68Hz)，3.01-3.11(1H，m)，3.86(2H，s)，7.06(1H，d，J＝3.79Hz)，8.09(1H，s)，9.55(2H，brs)。
实施例38
N-环戊基-5-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]
A)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)
B)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间短)
通过SFC(柱：CHIRALPAK AD，20mmID×250mmL，由Daicel Corporation制造，流动相：二氧化碳/甲醇＝820/180)将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯的外消旋物(16.9g)分级，并将所得级分减压浓缩，得到保留时间短的标题化合物(7.23g)和保留时间长的标题化合物(7.39g)。
5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.07-1.25(2H，m)，1.39(9H，s)，2.08(1H，ddd，J＝9.09，6.25，3.22Hz)，2.60(1H，d，J＝5.30Hz)，3.76(3H，s)，7.08-7.14(1H，m)，7.29(1H，brs)，8.07(1H，d，J＝1.14Hz)。
HPLC保留时间2.859min(柱：CHIRALPAK ADH(商品名)，4.6mmID×150mmL，流动相：二氧化碳/甲醇＝820/180，流速：4.0mL/min，温度：35℃，检测：UV 220nm，浓度：0.5mg/mL，注射体积：0.005mL)。
5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间短)
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.08-1.24(2H，m)，1.39(9H，s)，2.08(1H，ddd，J＝8.99，6.15，3.03Hz)，2.60(1H，brs)，3.77(3H，s)，7.12(1H，dd，J＝1.51，0.76Hz)，7.29(1H，brs)，8.07(1H，d，J＝1.14Hz)。
HPLC保留时间1.950min(柱：CHIRALPAK ADH(商品名)，4.6mmID×150mmL，流动相：二氧化碳/甲醇＝820/180，流速：4.0mL/min，温度：35℃，检测：UV 220nm，浓度：0.5mg/mL，注射体积：0.005mL)。
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)纯化为5-((1R,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯。
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间短)纯化为5-((1S,2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯。
C)5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)(458mg)溶于甲醇(5mL)中，在0℃加入2mol/L氢氧化钠水溶液(1.93mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃将反应混合物用1mol/L盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(435mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.22(2H，m)，1.39(9H，s)，2.07(1H，ddd，J＝9.09，6.06，3.03Hz)，2.59(1H，d，J＝7.57Hz)，7.05-7.09(1H，m)，7.28(1H，brs)，7.97(1H，d，J＝1.51Hz)，12.61(1H，brs)。
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]纯化为5-((1R,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸。
D)(反式-2-(4-(环戊基氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物](70.0mg)、环戊胺(23.1mg)和三乙胺(0.069mL)溶于DMF(3mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(113mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(77.8mg)。
MS：[M+H]+351.3。
将(反式-2-(4-(环戊基氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]纯化为((1R,2R)-2-(4-(环戊基氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯。
E)5-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]
在0℃向(反式-2-(4-(环戊基氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物](75.0mg)和乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.535mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(56.2mg)。
MS：[M+H-(HCl)]+251.2。
将5-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]纯化为5-((1R,2R)-2-氨基环丙基)-N-环戊基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐。
F)N-环戊基-5-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]
在室温下向5-(反式-2-氨基环丙基)-N-环戊基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物](53.0mg)、碳酸氢钠(38.8mg)、THF(3mL)和甲醇(3mL)的混合物中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(22.2mg)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌1.5hr，在室温下搅拌30min，并在0℃加入硼氢化钠(10.5mg)。将反应混合物在室温下搅拌1hr，并将乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，并向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(38.9mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.28-1.39(1H，m)，1.39-1.75(9H，m)，1.78-1.92(2H，m)，1.93-2.06(2H，m)，2.73(1H，ddd，J＝9.75，6.34，3.60Hz)，2.99(1H，brs)，3.24-3.34(2H，m)，3.47(1H，brs)，3.85-4.02(2H，m)，4.15(1H，sxt，J＝6.74Hz)，7.29(1H，s)，7.94(1H，d，J＝1.14Hz)，8.02(1H，d，J＝7.19Hz)，9.54(2H，brs)。
将N-环戊基-5-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]纯化为N-环戊基-5-((1R,2R)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
实施例39
N-环戊基-5-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间短)的化合物]
通过类似于实施例38的方法，获得标题化合物。
将N-环戊基-5-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间短)的化合物]纯化为N-环戊基-5-((1S,2S)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺。
实施例40
N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]
A)(反式-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]
5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物](70.0mg)、5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(31.3mg)和三乙胺(0.069mL)溶于DMF(3mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(113mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(37.6mg)。
MS：[M+H]+381.2。
将(反式-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]纯化为((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯。
B)5-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]
在0℃向(反式-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物](37.6mg)、乙酸乙酯(2mL)和甲醇(2mL)中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.247mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(34.5mg)。
MS：[M+H-(2HCl)]+281.1。
将5-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]纯化为5-((1R,2R)-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐。
C)N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]
在室温下向5-(反式-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物](33.0mg)、碳酸氢钠(19.6mg)、THF(2mL)和甲醇(2mL)的混合物中加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(12.8mg)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌1.5hr，在室温下搅拌30min，并在0℃加入硼氢化钠(5.30mg)。将反应混合物在室温下搅拌1hr，并将乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，并向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(19.6mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.16-1.41(3H，m)，1.60-1.77(3H，m)，1.84-2.06(1H，m)，2.63(3H，s)，2.70-2.84(1H，m)，2.94-3.11(3H，m)，3.29(2H，t，J＝11.93Hz)，3.90-4.00(2H，m)，7.51(1H，s)，8.46(1H，s)，9.26(2H，brs)。
将N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]纯化为N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((1R,2R)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐。
实施例41
N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间短)的化合物]
通过类似于实施例40的方法，获得标题化合物。
将N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间短)的化合物]纯化为N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((1S,2S)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐。
实施例42
5-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]
A)(反式-2-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]
将5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物](70.0mg)溶于DMF(3mL)中。加入四氢-2H-吡喃-4-胺(27.5mg)、三乙胺(0.069mL)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(113mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(71.8mg)。
MS：[M+H]+367.2。
将(反式-2-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]纯化为((1R,2R)-2-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯。
B)5-(反式-2-氨基环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]
在0℃向(反式-2-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物](69.5mg)和乙酸乙酯(2mL)的混合物中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.474mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(53.6mg)。
MS：[M+H-(2HCl)]+267.2。
将5-(反式-2-氨基环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]纯化为5-((1R,2R)-2-氨基环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐。
C)5-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]
在室温下向5-(反式-2-氨基环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物](51.0mg)、碳酸氢钠(35.4mg)、THF(2mL)和甲醇(2mL)的混合物中加入环丁酮(14.2mg)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌1.5hr，在室温下搅拌30min，并在0℃加入硼氢化钠(9.56mg)。将反应混合物在室温下搅拌1hr，并将乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，并向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(28.7mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.03(2H，d，J＝6.06Hz)，1.22-1.36(1H，m)，1.43-1.62(3H，m)，1.65-1.91(4H，m)，2.11-2.32(4H，m)，2.65(1H，brs)，2.85(1H，d，J＝3.41Hz)，3.77-4.00(4H，m)，7.26(1H，s)，7.95(1H，s)，8.05(1H，d，J＝7.95Hz)，9.49(2H，brs)。
将5-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]纯化为5-((1R,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐。
实施例43
5-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间短)的化合物]
通过类似于实施例42的方法，获得标题化合物。
将5-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐[光学异构体，衍生自5-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间短)的化合物]纯化为5-((1S,2S)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐。
实施例44
N-(4,4-二氟环己基)-5-((1R,2R)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
A)((1R,2R)-2-(4-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将5-((1R,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸(400mg)溶于DMF(10mL)中，加入4,4-二氟环己胺盐酸盐(291mg)、三乙胺(0.59mL)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(644mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(680mg)。标题化合物无需进一步纯化即用于下一步反应。
MS：[M-tBu(C4H9)+2H]+345.1。
B)5-((1R,2R)-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
将((1R,2R)-2-(4-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(680mg)和4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(1.7mL)在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(500mg)。
MS：[M+H-(HCl)]+301.1。
C)N-(4,4-二氟环己基)-5-((1R,2R)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
在室温下向5-((1R,2R)-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐(62.0mg)、硼烷-2-甲基吡啶络合物(29.5mg)、甲醇(2.0mL)和乙酸(0.2mL)的混合物中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(58.2mg)。将反应混合物在室温下搅拌18hr，并在0℃加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，并向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液。将反应混合物减压浓缩，并将所得残余物从乙醇/庚烷中结晶，得到标题化合物(40.0mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.27-1.41(1H，m)，1.49-1.72(5H，m)，1.77-2.16(8H，m)，2.61-2.73(1H，m)，2.89-3.08(1H，m)，3.26-3.39(2H，m)，3.40-3.55(1H，m)，3.83-4.02(3H，m)，7.24-7.31(1H，m)，7.92-7.98(1H，m)，7.99-8.08(1H，m)，8.99-9.48(2H，m)。
实施例45-59的化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法制备。
实施例45
5-((1R,2R)-2-(顺式-(4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐
或
5-((1R,2R)-2-(反式-(4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐
实施例46
5-((1R,2R)-2-(反式-(4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐
或
5-((1R,2R)-2-(顺式-(4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐
实施例47
5-((1R,2R)-2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
实施例48
5-((1R,2R)-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐
实施例49
N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((1R,2R)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
实施例50
N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-((1R,2R)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
实施例51
N-(4,4-二氟环己基)-5-((1R,2R)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
实施例52
5-((1R,2R)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
实施例53
N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-((1R,2R)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐
实施例54
N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((1R,2R)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐
实施例55
N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((1R,2R)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐
实施例56
N-环丙基-5-((1R,2R)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
实施例57
4-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
实施例58
N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
实施例59
4-(反式-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
实施例60
3-(4-((((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-2-噻吩基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸三盐酸盐
A)4-((((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
通过类似于实施例2的方法，获得标题化合物。
MS：[M+H]+478.3。
B)4-((2,2,2-三氟-N-((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向4-((((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(301mg)、三乙胺(127.0mg)和THF(4.0mL)的混合物中加入三氟乙酸酐(355.0mg)。将反应混合物在室温下搅拌18hr，并在0℃加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过NH硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(213.0mg)。
MS：[M+H]+574.1。
C)N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((1R,2R)-2-(2,2,2-三氟-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
通过类似于实施例1步骤H的方法，获得标题化合物。
MS：[M-HCl+H]+474.1。
D)3-(4-((2,2,2-三氟-N-((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)乙酰胺基)甲基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯
在室温下向N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-((1R,2R)-2-(2,2,2-三氟-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐(50.0mg)、三乙胺(10.9mg)和乙醇(2.0mL)的混合物中加入丙烯酸叔丁酯(12.6mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并在减压下蒸发溶剂。向残余物中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(44.0mg)。
MS：[M+H]+602.1。
E)3-(4-((((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯
在室温下向3-(4-((2,2,2-三氟-N-((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)乙酰氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯(44.0mg)、甲醇(1.0mL)和THF(1.0mL)的混合物中加入1mol/L氢氧化钠水溶液(1.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌10min，并在室温下加入水。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(30.0mg)。
MS：[M+H]+506.2。
F)3-(4-((((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)-2-噻吩基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸三盐酸盐
将3-(4-((((1R,2R)-2-(4-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯(30.0mg)和4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(1.0mL)的混合物在室温下搅拌过夜，并在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(33.0mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.29-1.41(1H，m)，1.44-1.64(2H，m)，1.72(1H，brs)，2.01(3H，d，J＝12.49)，2.63(3H，s)，2.76-3.08(7H，m)，3.17-3.35(3H，m)，3.42-3.56(2H，m)，7.51(1H，s)，8.46(1H，d，J＝1.14)，9.36-9.73(2H，m)，9.96-12.92(2H，m)。
实施例61至66的化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法制备。
实施例61
4-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
实施例62
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
实施例63
4-(反式-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
实施例64
4-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
实施例65
5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
实施例66
N-(4,4-二氟环己基)-2-甲基-5-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
实施例67
N-(4,4-二氟环己基)-2-甲基-5-(反式-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
向5-(反式-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺盐酸盐(30.0mg)、碳酸氢钠(10.8mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(9.48μL)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌1.5hr，在室温下搅拌30min，并在冰冷却下加入硼氢化钠(4.85mg)。将反应混合物在室温下搅拌1hr，并用乙酸乙酯稀释。加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化。向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液，并将混合物搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(15.6mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.22-1.36(1H，m)，1.49-1.75(5H，m)，1.78-2.09(9H，m)，2.53(3H，s)，2.64(1H，brs)，2.89(1H，brs)，3.45(1H，brs)，3.93(3H，d，J＝10.98Hz)，7.06(1H，s)，7.83(1H，d，J＝7.95Hz)，9.50(2H，brs)。
实施例68
5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
标题化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法制备。
实施例69
5-(反式-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐
向5-(反式-2-氨基环丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐(30.0mg)、碳酸氢钠(17.2mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入环丙烷甲醛(7.32μL)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌1.5hr，并在室温下搅拌30min。在冰冷却下加入硼氢化钠(4.63mg)，将反应混合物在室温下搅拌1hr，并用乙酸乙酯稀释。加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化。向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液，并将混合物搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(22.1mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.35-0.45(2H，m)，0.55-0.65(2H，m)，1.03-1.20(1H，m)，1.24-1.36(1H，m)，1.59-1.70(1H，m)，2.60-2.75(8H，m)，2.86-3.02(3H，m)，7.47(1H，s)，9.51(2H，d，J＝4.54Hz)。
实施例70
2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(反式-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐
标题化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法制备。
实施例71
5-((1R,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
A)((1R,4aS,10aR)-7-异丙基-1,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,9,10,10a-八氢菲-1-基)甲胺(1R,2R)-2-(4-溴噻吩-2-基)环丙烷甲酸酯
在40℃将((1R,4aS,10aR)-7-异丙基-1,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,9,10,10a-八氢菲-1-基)甲胺(1.040g)溶于甲醇(3.2mL)和二异丙醚(15.7mL)中，并加入反式-2-(4-溴噻吩-2-基)环丙烷甲酸(900mg)。将反应混合物在相同温度下搅拌5min，并加入甲醇(8mL)。将反应混合物加热至53℃以溶解沉淀。将反应混合物冷却至46℃，并在46-47℃搅拌2hr。将反应混合物缓慢冷却至室温(28℃)，并搅拌过夜。通过过滤收集沉淀物，并将所得固体用乙酸乙酯/己烷(1/5＝乙酸乙酯/己烷(v/v)，4mL)的混合溶剂洗涤，得到标题化合物(594mg，95.7％d.e.)。
MS：[M-H-(C20H31N)]-245.0。
柱：CHIROBIOTIC R 4.6mmID×250mmL
洗脱溶剂：甲醇/TEA/AA＝1000/3/1(v/v/v)
流速：1.0mL/min
保留时间：4.4min
温度：30℃
检测：UV 254nm
浓度：0.5mg/mL
注射体积：0.010mL
B)((1R,4aS,10aR)-7-异丙基-1,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,9,10,10a-八氢菲-1-基)甲胺(1R,2R)-2-(4-溴噻吩-2-基)环丙烷甲酸酯
在62℃将(1R,4aS,10aR)-7-异丙基-1,4-二甲基-1,2,3,4,4a,9,10,10a-八氢菲-1-基)甲胺(1R,2R)-2-(4-溴噻吩-2-基)环丙烷甲酸酯(290mg，95.7％de)溶于乙醇(3.77mL)和二异丙醚(1.45mL)中，并在62℃进一步滴加二异丙醚(8.12mL)。将混合物冷却至46℃，并在45-47℃搅拌2hr。将混合物缓慢冷却至室温(28℃)，并搅拌过夜。此外，将混合物在0℃搅拌1hr。通过过滤收集沉淀物，并将所得固体用乙酸乙酯/己烷(1/5＝乙酸乙酯/己烷(v/v)，2mL)洗涤，得到标题化合物(246mg，99.6％d.e.)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.84(3H，s)，1.00-1.76(19H，m)，2.21-2.38(2H，m)，2.39-2.47(2H，m)，2.71-2.87(2H，m)，3.38-3.50(2H，m)，6.81-6.86(1H，m)，6.88-6.92(1H，m)，6.92-6.98(1H，m)，7.10-7.19(1H，m)，7.40(1H，d，J＝1.5Hz)。
柱：CHIROBIOTIC R 4.6mmID×250mmL
洗脱溶剂：甲醇/TEA/AA＝1000/3/1(v/v/v)
流速：1.0mL/min
保留时间：4.3min.
温度：30℃
检测：UV 254nm
浓度：0.5mg/mL
注射体积：0.010mL
C)(1R,2R)-2-(4-溴噻吩-2-基)环丙烷甲酸
在室温下向((1R,4aS,10aR)-7-异丙基-1,4a-二甲基-1,2,3,4,4a,9,10,10a-八氢菲-1-基)甲胺(1R,2R)-2-(4-溴噻吩-2-基)环丙烷甲酸酯(26.8g)在乙酸乙酯(300mL)中的悬浮液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液(60.4mL)和水(200mL)，并将混合物在室温下搅拌5min。分离水层，并用乙酸乙酯洗涤(200mL，两次)。在0℃在冰冷却下向水层中加入2mol/L盐酸(35.2mL)以将混合物从pH 2调节至pH 3，并用乙酸乙酯萃取混合物(100mL，两次)。分离有机层，萃取液用饱和盐水洗涤，并经硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(11.7g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.39(1H，ddd，J＝8.5，6.4，4.7Hz)，1.64-1.73(1H，m)，1.90-1.98(1H，m)，2.66-2.78(1H，m)，6.75(1H，dd，J＝1.5，0.8Hz)，7.02(1H，d，J＝1.5Hz)。
D)((1R,2R)-2-(4-溴噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(1R,2R)-2-(4-溴噻吩-2-基)环丙烷甲酸(15g)和叔丁醇(150mL)的溶液中加入三乙胺(10.15mL)和叠氮磷酸二苯酯(13.07mL)，并将混合物在室温下搅拌1hr，然后在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。分离有机层，依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(14.6g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.04-1.24(2H，m)，1.38(9H，s)，2.07(1H，ddd，J＝9.18，6.15，3.22Hz)，2.61(1H，brs)，6.80(1H，d，J＝0.76Hz)，7.27(1H，brs)，7.38(1H，d，J＝1.51Hz)。
E)5-((1R,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸甲酯
在室温下向((1R,2R)-2-(4-溴噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.2g)在甲醇(180mL)中的溶液中加入三乙胺(6.31mL)和二氯(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(828mg)，并将混合物在一氧化碳气氛(3atm)下在90℃搅拌6hr。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。通过过滤除去有机层中的污染物，并将滤液减压浓缩，得到残余物A。
在室温下向((1R,2R)-2-(4-溴噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(7.2g)在甲醇(180mL)中的溶液中加入三乙胺(6.31mL)和二氯(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)钯(828mg)，并将混合物在一氧化碳气氛(3atm)下在90℃搅拌6hr。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，将水加入到残余物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。通过过滤除去有机层中的污染物，并将滤液减压浓缩，得到残余物B。
合并残余物A和B，并通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(11.1g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.05-1.25(2H，m)，1.35-1.42(9H，m)，2.08(1H，ddd，J＝9.18，6.34，3.03Hz)，2.60(1H，brs)，3.76(3H，s)，7.12(1H，d，J＝0.76Hz)，7.28(1H，brs)，8.07(1H，d，J＝1.51Hz)。
F)5-((1R,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸
通过类似于实施例38步骤C的方法，获得标题化合物。
G)((1R,2R)-2-(4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
通过类似于实施例42步骤A的方法，获得标题化合物。
H)5-((1R,2R)-2-氨基环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐
通过类似于实施例42步骤B的方法，获得标题化合物。
I)5-((1R,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
在室温下向5-((1R,2R)-2-氨基环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐(1.54g)、三乙胺(2.12mL)、THF(20mL)和甲醇(20mL)的混合物中加入环丙烷甲醛(0.428g)。将反应混合物在室温下搅拌2hr，并在0℃加入硼氢化钠(0.231g)。将反应混合物在0℃搅拌10hr，并加入到水中。在减压下蒸发甲醇和四氢呋喃，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化。向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液，并将混合物减压浓缩。将所得残余物从乙醇/庚烷中结晶，得到标题化合物(1.04g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.33-0.43(2H，m)，0.51-0.64(2H，m)，0.99-1.15(1H，m)，1.24-1.37(1H，m)，1.42-1.65(3H，m)，1.67-1.78(2H，m)，2.64-2.75(1H，m)，2.90-3.04(3H，m)，3.32-3.42(2H，m)，3.79-4.00(3H，m)，7.28(1H，s)，7.95(1H，d，J＝1.5Hz)，8.05(1H，d，J＝8.0Hz)，9.25(2H，brs)。
实施例72至80的化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法制备。
实施例72
N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((1S,2R)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
实施例73
4-((1R,2S)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
实施例74
N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((1R,2S)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
实施例75
4-((1R,2S)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
实施例76
4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
实施例77
4-((1S,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
实施例78
4-((1S,2R)-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
实施例79
4-((1R,2S)-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
实施例80
5-((1R,2R)-2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
实施例81
N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5-((1R,2R)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
A)((1R,2R)-2-(4-((5-甲基异噁唑-3-基)氨基甲酰基)噻吩-2-基)环丙基)((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向5-((1R,2R)-2-((叔丁氧羰基)((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酸(50.0mg)和THF(2mL)的混合物中加入草酰氯(0.014mL)，并将混合物在0℃搅拌1hr。在减压下蒸发溶剂，得到酰氯中间体。
在60℃向5-甲基异噁唑-3-胺(19.3mg)、DMAP(8.01mg)和吡啶(2mL)的混合物中加入上述酰氯和THF(1.5mL)的混合物，并将混合物在60℃搅拌2hr。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(17.2mg)。
MS：[M-Boc+H]+362.3。
B)N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5-((1R,2R)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
通过类似于实施例1步骤H的方法，获得标题化合物。
实施例82
4-((1S,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
A)(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(1R,2R)-2-(5-溴噻吩-3-基)环丙烷甲酸酯
在57℃将反式-2-(5-溴噻吩-3-基)环丙烷甲酸(47.8g)和(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(29.2g)溶于乙醇(480mL)中，加入二异丙醚(480mL)，并将混合物冷却至53℃。将反应混合物在53℃搅拌1hr，冷却至室温，并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，并搅拌1hr。通过过滤收集沉淀，并用乙酸乙酯/己烷(1/2＝乙酸乙酯/己烷(v/v))的混合溶剂洗涤，得到标题化合物(32.6g，>99％d.e.)。
MS：[M-H-(C9H13NO)]-246.8。
B)(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(1R,2R)-2-(5-溴噻吩-3-基)环丙烷甲酸酯
在60℃将(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(1R,2R)-2-(5-溴噻吩-3-基)环丙烷甲酸酯(32.5g)溶于乙醇(430mL)中，加入二异丙醚(850mL)，并将混合物冷却至55℃。将反应混合物在55℃搅拌1hr，冷却至室温，并搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，搅拌1hr，通过过滤收集沉淀，并用乙酸乙酯/己烷(1/2＝乙酸乙酯/己烷(v/v))的混合溶剂洗涤，得到标题化合物(27.5g，>99％d.e.)。
MS：[M-H-(C9H13NO)]-246.8。
C)(1R,2R)-2-(5-溴噻吩-3-基)环丙烷甲酸
向(R)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(1R,2R)-2-(5-溴噻吩-3-基)环丙烷甲酸酯(26.0g)和乙酸乙酯的混合物中加入1mol/L盐酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。将甲苯加入到残余物中，并将混合物减压浓缩，得到标题化合物(16.1g)。
MS：[M-H]-246.8。
D)((1R,2S)-2-(5-溴噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温下向(1R,2R)-2-(5-溴噻吩-3-基)环丙烷甲酸(16.0g)和叔丁醇(200mL)的混合物中加入三乙胺(10.8mL)和叠氮磷酸二苯酯(16.7mL)，将混合物在室温下搅拌2hr，并在80℃搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物(18.1g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.91-1.11(2H，m)，1.37(9H，s)，1.87(1H，ddd，J＝9.28，6.25，3.41Hz)，2.56(1H，s)，7.00(1H，d，J＝1.89Hz)，7.12(1H，d，J＝1.89Hz)，7.18(1H，brs)。
E)4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酸甲酯
向((1R,2S)-2-(5-溴噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(9.00g)和甲醇(200mL)的混合物中加入三乙胺(7.88mL)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(1.04g)，并将混合物在一氧化碳气氛(3atm)下在90℃加热6hr。通过硅藻土滤出不溶物，用甲醇洗涤，减压浓缩滤液，并用乙酸乙酯和水萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，得到残余物A。
向((1R,2S)-2-(5-溴噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(9.00g)和甲醇(200mL)的混合物中加入三乙胺(7.88mL)和1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(1.04g)，并将混合物在一氧化碳气氛(3atm)下在90℃搅拌6hr。通过硅藻土滤出不溶物，用甲醇洗涤，减压浓缩滤液，并用乙酸乙酯和水萃取。合并萃取液和残余物A，用5％氨水(两次)、N-乙酰基-L-半胱氨酸水溶液(两次)、水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(15.2g)。
MS：[M-Boc+2H]+198.1。
F)4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酸
在0℃向4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酸甲酯(15.2g)在THF(50mL)/甲醇(50mL)中的溶液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液(63.9mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在0℃将反应混合物用1mol/L盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。所得残余物用二异丙醚洗涤，得到标题化合物(13.4g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.00-1.11(2H，m)，1.34-1.42(9H，m)，1.92(1H，ddd，J＝9.09，6.25，3.22Hz)，2.54-2.66(1H，m)，7.21(1H，br.s.)，7.42(1H，d，J＝1.14Hz)，7.50(1H，d，J＝1.51Hz)，12.99(1H，brs)。
G)((1R,2S)-2-(5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
向4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酸(13.3g)在DMF(200mL)中的溶液中加入5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(6.49g)、三乙胺(13.08mL)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(21.42g)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，通过过滤收集沉淀，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(12.1g)。滤液用乙酸乙酯萃取。有机层依次用0.1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯，并通过过滤收集沉淀。所得固体用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(2.86g)。
MS：[M+H]+381.1。
H)4-((1S,2R)-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
在0℃向((1R,2S)-2-(5-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(1.67g)在乙酸乙酯(10mL)和甲醇(10mL)中的悬浮液中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(10.97mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(1.55g)。
MS：[M+H-(2HCl)]+281.0。
I)4-((1S,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
向4-((1S,2R)-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐(1.00g)、碳酸氢钠(549mg)、THF(15mL)和甲醇(15mL)的混合物中加入环丙烷甲醛(254μL)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌1.5hr，并在室温下搅拌30min。在冰冷却下加入硼氢化钠(161mg)，并将反应混合物在室温下搅拌1hr。反应混合物用乙酸乙酯稀释，加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并将所得残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化。向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液，将混合物搅拌过夜，并减压浓缩。将残余物从甲醇/二异丙醚中结晶，得到标题化合物(723mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.33-0.42(2H，m)，0.54-0.65(2H，m)，1.01-1.17(1H，m)，1.20-1.32(1H，m)，1.53-1.66(1H，m)，2.56-2.65(4H，m)，2.86-3.02(3H，m)，7.75(1H，s)，8.07(1H，brs)，9.26-9.56(2H，m)。
实施例83
4-((1R,2S)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
标题化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法制备。
实施例84
4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
在室温下向(1S,2R)-4-(2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐(3.36g)、THF(30mL)和甲醇(30mL)的混合物中加入三乙胺(3.31mL)、原甲酸三乙酯(2.10mL)和环丁酮(0.856mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下加入硼氢化钠(540mg)，并将反应混合物在室温下搅拌1hr。反应混合物用乙酸乙酯稀释，加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂，并将所得残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化。向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液，将混合物搅拌过夜，并减压浓缩。将残余物从乙醇/水/乙酸乙酯中结晶，得到标题化合物(2.17g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.29(1H，m)，1.48-1.60(1H，m)，1.72-1.89(2H，m)，2.12-2.39(4H，m)，2.54-2.67(4H，m)，2.74-2.86(1H，m)，3.74-3.92(1H，m)，7.74(1H，d，J＝1.14Hz)，8.06(1H，s)，9.79(2H，brs)。
实施例85至92的化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法制备。
实施例85
4-((1R,2S)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
实施例86
N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-((1R,2R)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐
实施例87
4-((1S,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
实施例88
4-((1R,2S)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
实施例89
4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
实施例90
4-((1R,2S)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
实施例91
5-((1R,2R)-2-((1-乙酰基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
实施例92
5-((1R,2R)-2-((1-(环丙基羰基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
实施例93
N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-4-((1S,2R)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺富马酸盐
A)4-((1S,2R)-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
将4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸(50mg)、4,4-二氟环己胺(27.3mg)和三乙胺(0.094mL)溶于DMF(1mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(77mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩。将所得残余物(70.5mg)和4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(4.0mL)在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(51mg)。
MS：[M-HCl+H]+315.1。
B)N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-4-((1S,2R)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺富马酸盐
在室温下向4-((1S,2R)-2-氨基环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(40.0mg)、硼烷-2-甲基吡啶络合物(36.7mg)、甲醇(2.0mL)和乙酸(0.2mL)的混合物中加入二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(17.1mg)。将反应混合物在室温下搅拌18hr，并在0℃加入饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，将所得残余物溶于乙酸乙酯中，并在室温下加入富马酸(9.3mg)在乙醇中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌30min，并在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(40.0mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.76-0.91(1H，m)，0.95-1.04(1H，m)，1.21-1.40(2H，m)，1.48-1.66(2H，m)，1.69-2.11(9H，m)，2.26-2.34(1H，m)，2.40(3H，s)，2.75-2.87(1H，m)，3.23-3.34(2H，m)，3.76-3.96(3H，m)，6.60(2H，s)，7.21(1H，s)，7.94-8.05(1H，m)。
实施例94
N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-4-((1R,2S)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺富马酸盐
标题化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法制备。
实施例95
4-((1S,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺富马酸盐
A)4-((1S,2R)-2-氨基环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺
将4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸(150mg)，5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-胺(69.7mg)和三乙胺(0.281mL)溶于DMF(5mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(230mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并通过过滤收集沉淀，得到固体A。滤液用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到固体B。将所得的固体A和B合并的固体(197mg)以及4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(4mL)在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(120mg)。
MS：[M-HCl+H]+295.1。
B)4-((1S,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺富马酸盐
在室温下向4-((1S,2R)-2-氨基环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(40.0mg)、三乙胺(22.0mg)、THF(1.0mL)和甲醇(1.0mL)的混合物中加入环丙烷甲醛(11.8mg)。将反应混合物在50℃搅拌1.5hr，并在室温下搅拌1hr。在0℃加入硼氢化钠(8.2mg)，将反应混合物在0℃搅拌30min，并将乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液加入到反应混合物中。混合物用乙酸乙酯/THF萃取，萃取液用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化，将所得残余物悬浮于乙酸乙酯中，并在室温下加入富马酸(8.4mg)在乙醇中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌30min，并通过过滤收集固体，得到标题化合物(28.0mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.10-0.21(2H，m)，0.37-0.49(2H，m)，0.85-1.00(2H，m)，1.04-1.16(1H，m)，1.80-1.92(1H，m)，2.40-2.46(1H，m)，2.48(3H，s)，2.56-2.60(2H，m)，2.61(3H，s)，6.58(2H，s)，7.76(1H，s)。
实施例96
4-((1R,2S)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺富马酸盐
标题化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法制备。
实施例97
5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((1S,2R)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
在室温下向4-((1S,2R)-2-氨基环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(40.0mg)、三乙胺(22.0mg)、THF(1.0mL)和甲醇(1.0mL)的混合物中加入四氢-2H-吡喃-4-甲醛(18.6mg)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，在0℃加入硼氢化钠(8.2mg)，并将反应混合物在0℃搅拌10min。向反应混合物中加入乙酸乙酯和水，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(甲醇/乙酸乙酯)纯化，并向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液。将反应混合物减压浓缩，并将所得残余物从乙醇/庚烷中结晶，得到标题化合物(31.0mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.14-1.35(4H，m)，1.52-1.63(1H，m)，1.64-1.76(2H，m)，1.86-2.06(1H，m)，2.53(3H，s)，2.62(3H，s)，2.86-3.09(3H，m)，3.21-3.30(2H，m)，3.79-3.95(2H，m)，7.70-8.03(1H，m)，8.94-9.41(2H，m)，12.34-12.97(1H，m)。
实施例98
5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-((1R,2S)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
标题化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法制备。
实施例99
4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
在室温下向4-((1S,2R)-2-氨基环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐(40.0mg)、三乙胺(22.0mg)、原甲酸三甲酯(17.3mg)、甲醇(1.0mL)和THF(1.0mL)的混合物中加入环丁酮(11.8mg)，并将混合物在室温下搅拌3hr。在冰冷却下加入硼氢化钠(8.2mg)，将反应混合物搅拌30min，并加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液。混合物用乙酸乙酯/THF萃取，并将萃取液用饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，并向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液。将反应混合物减压浓缩，并将所得残余物用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(18.0mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.12-1.24(1H，m)，1.45-1.57(1H，m)，1.74-1.92(2H，m)，2.17-2.31(4H，m)，2.34-2.46(1H，m)，2.62(3H，s)，2.71-2.86(1H,m)，3.31(3H，s)，3.76-3.94(1H，m)，7.70-7.91(1H，m)，9.06-9.71(2H，m)，12.20-13.03(1H，m)。
实施例100
4-((1R,2S)-2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
标题化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法制备。
实施例101
4-((4-((((1R,2R)-2-(4-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-2-噻吩基)环丙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸二盐酸盐
标题化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法制备。
实施例102
4-((1S,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
向4-((1S,2R)-2-氨基环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐(35.0mg)、碳酸氢钠(21.0mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入环丙烷甲醛(8.99μL)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌1.5hr，在室温下搅拌30min，在冰冷却下加入硼氢化钠(5.69mg)，并将反应混合物在室温下搅拌1hr。反应混合物用乙酸乙酯稀释，加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，并向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液。将混合物搅拌过夜，通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(32.6mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.33-0.45(2H，m)，0.50-0.66(2H，m)，1.00-1.26(2H，m)，1.50-1.65(1H，m)，2.49(3H，s)，2.82-3.05(3H，m)，3.80(3H，s)，7.49-7.58(2H，m)，7.92(1H，s)，9.41(2H，brs)，10.34(1H，s)。
MS：[M-2HCl+H]+331.2。
实施例103
4-((1R,2S)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
标题化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法制备。
实施例104
4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
向4-((1S,2R)-2-氨基环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐(35.0mg)、碳酸氢钠(21.0mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入环丁酮(9.01μL)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌1.5hr，在室温下搅拌30min，在冰冷却下加入硼氢化钠(5.69mg)，将反应混合物在室温下搅拌1hr。反应混合物用乙酸乙酯稀释，加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，并向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液。将混合物搅拌过夜，通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(29.6mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.24(1H，m)，1.49-1.60(1H，m)，1.72-1.89(2H，m)，2.15-2.35(4H，m)，2.39-2.48(4H，m)，2.73-2.84(1H，m)，3.76-3.91(4H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.92(1H，s)，9.72(2H，d，J＝3.79Hz)，10.33(1H，s)。
实施例105至107的化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法制备。
实施例105
4-((1R,2S)-2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐[光学异构体，衍生自4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)的化合物]
实施例106
4-((1S,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
实施例107
4-((1R,2S)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
实施例108
4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
A)((1R,2S)-2-(2-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸(100mg)、四氢-2H-吡喃-4-胺(0.042mL)和三乙胺(0.117mL)溶于DMF(5mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(153mg)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层依次用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(114mg)。
MS：[M-HCl+H]+381.3。
B)4-((1S,2R)-2-氨基环丙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
向((1R,2S)-2-(2-甲基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(110mg)在乙酸乙酯(3mL)中的溶液中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.723mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(92mg)。
MS：[M-HCl+H]+281.2。
C)4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
向4-((1S,2R)-2-氨基环丙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐(35.0mg)、碳酸氢钠(13.9mg)、THF(1.5mL)和甲醇(1.5mL)的混合物中加入环丁酮(9.94μL)。在氮气氛下，将反应混合物在60℃搅拌1.5hr，在室温下搅拌30min，在冰冷却下加入硼氢化钠(6.27mg)，并将反应混合物在室温下搅拌1hr。反应混合物用乙酸乙酯稀释，加入水和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，并向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液。将混合物搅拌过夜，通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(29.7mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.19(1H，m)，1.43-1.59(3H，m)，1.67-1.87(4H，m)，2.14-2.30(4H，m)，2.34-2.43(1H，m)，2.44(3H，s)，2.69-2.81(1H，m)，3.35-3.40(1H，m)，3.76-3.97(4H，m)，7.30-7.39(1H，m)，8.08(1H，d，J＝7.95Hz)，9.56(2H，brs)。
实施例109
4-((1R,2S)-2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
标题化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法制备。
实施例110和111的化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法制备。
实施例110
4-((((1R,2R)-2-(4-((4,4-二氟环己基)氨基甲酰基)-2-噻吩基)环丙基)氨基)甲基)苯甲酸
实施例111
5-((1R,2R)-2-(((5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺
实施例112
5-((1R,2R)-2-((环丁基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺
在室温下向5-((1R,2R)-2-氨基环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺二盐酸盐(40mg)、三乙胺(0.055mL)、THF(1mL)和甲醇(1mL)的混合物中加入环丁烷甲醛(13.33mg)。将反应混合物在室温下搅拌5min，并在0℃加入硼氢化钠(7.5mg)。将反应混合物在室温下搅拌10min。向反应混合物中加入水、乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，并向所得级分中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液。将反应混合物减压浓缩，并将所得残余物用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(31mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.35(1H，m)，1.44-1.65(3H，m)，1.82(6H，d，J＝7.2Hz)，1.98-2.14(2H，m)，2.57-2.79(2H，m)，2.88-2.98(1H，m)，3.06-3.16(2H，m)，3.35-3.42(2H，m)，3.80-4.00(3H，m)，7.28(1H，s)，7.95(1H，d，J＝1.5Hz)，8.06(1H，d，J＝7.6Hz)，9.01-9.34(2H，m)。
实施例113
5-((1R,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺苹果酸盐
在60℃向L-(-)-苹果酸(50.2mg，0.37mmol)在乙酸乙酯(2mL)中的悬浮液中加入5-((1R,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺(120mg，0.37mmol)在乙醇(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1hr，并减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(2mL)和乙醇(0.5mL)，并进一步加入乙酸乙酯(2mL)。通过过滤收集沉淀，得到标题化合物(106mg)。将所得标题化合物(106mg)从乙醇(0.3mL)和乙酸乙酯(1.2mL)中重结晶，得到标题化合物(65.0mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.12-0.25(2H，m)，0.37-0.54(2H，m)，0.82-1.12(2H，m)，1.23(1H，dt，J＝9.6，4.9Hz)，1.41-1.62(2H，m)，1.72(2H，dd，J＝12.9，2.3Hz)，2.14-2.29(1H，m)，2.33-2.43(1H，m)，2.52-2.73(4H，m)，3.17-3.46(2H，m)，3.81-4.00(3H，m)，4.06(1H，dd，J＝7.6，6.1Hz)，7.18(1H，d，J＝0.8Hz)，7.84(1H，d，J＝1.1Hz)，7.99(1H，d，J＝8.0Hz)。
实施例114
5-((1R,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺琥珀酸盐
在60℃向琥珀酸(36.9mg，0.31mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中加入5-((1R,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺(100mg，0.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1hr，并减压浓缩。向残余物中加入乙酸乙酯(2mL)和乙醇(0.5mL)，并进一步加入乙酸乙酯(2mL)。通过过滤收集沉淀，得到标题化合物(105mg)。将所得标题化合物(105mg)从乙醇(0.8mL)和乙酸乙酯(1.2mL)中重结晶，得到标题化合物(62.0mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.06-0.19(2H，m)，0.34-0.49(2H，m)，0.78-1.15(3H，m)，1.41-1.61(2H，m)，1.64-1.78(2H，m)，1.97-2.07(1H，m)，2.32-2.43(5H，m)，2.50-2.54(2H，m)，3.30-3.52(2H，m)，3.75-4.01(3H，m)，7.13(1H，d，J＝0.8Hz)，7.79(1H，d，J＝1.1Hz)，7.97(1H，d，J＝8.0Hz)。
实施例115
5-((1R,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺富马酸盐
在60℃向富马酸(42.7mg，0.37mmol)在乙醇(1mL)中的溶液中加入5-((1R,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺(118mg，0.37mmol)在乙酸乙酯(3mL)中的溶液。向反应混合物中加入乙酸乙酯(2mL)，将混合物在室温下搅拌，并通过过滤收集沉淀，得到标题化合物(122mg)。将所得标题化合物(122mg)从乙醇(1.08mL)和乙酸乙酯(1.8mL)中重结晶，得到标题化合物(85mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.06-0.17(2H，m)，0.36-0.48(2H，m)，0.82-1.18(3H，m)，1.52(2H，qd，J＝11.9，4.4Hz)，1.66-1.80(2H，m)，2.00-2.12(1H，m)，2.35-2.44(1H，m)，2.50-2.57(2H，m)，3.36(2H，td，J＝11.5，1.9Hz)，3.75-4.01(3H，m)，6.59(2H，s)，7.13(1H，s)，7.80(1H，d，J＝1.5Hz)，7.98(1H，d，J＝8.0Hz)。
实施例116
4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺磷酸盐
在室温下向4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(100mg)和乙醇(4mL)的混合物中加入1mol/l磷酸水溶液(0.329mL)，并将混合物在室温下搅拌3hr。通过过滤收集沉淀的固体，并从乙醇/水/二异丙醚中结晶，得到标题化合物(97.0mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.90-1.12(2H，m)，1.52-1.74(2H，m)，1.77-1.94(2H，m)，1.95-2.21(3H，m)，2.32-2.39(1H，m)，2.62(3H，s)，3.34-3.50(1H，m)，7.56(1H，s)，7.98-8.04(1H，m)。
实施例117
4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺琥珀酸盐
在70℃向4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(100mg)和乙酸乙酯(4mL)的混合物中加入琥珀酸(35.3mg)和乙醇(1mL)的混合物，并将混合物在室温下搅拌2hr。通过过滤收集沉淀的固体，并从乙醇/水/二异丙醚中结晶，得到标题化合物(78.2mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.83-1.02(2H，m)，1.49-1.82(4H，m)，1.82-1.91(1H，m)，2.03-2.19(2H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.40(4H，s)，2.62(3H，s)，3.31(2H，dt，J＝15.52，7.76Hz)，7.51(1H，d，J＝1.14Hz)，7.96(1H，d，J＝1.14Hz)，10.00(2H，brs)。
实施例118
4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺硫酸盐
A)4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺
在室温下向4-((1S,2R)-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐(13.3g)、THF(120mL)和甲醇(120mL)的悬浮液中加入三乙胺(15.7mL)、原甲酸三乙酯(8.32mL)和环丁酮(3.39mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。在冰冷却下加入硼氢化钠(2.14g)，并将反应混合物在室温下搅拌1hr。在0℃向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物在0℃搅拌30min。在减压下蒸发有机溶剂。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和THF，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液依次用水和饱和盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸发溶剂。所得残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到标题化合物(6.35g)。
MS：[M+H]+335.0。
B)4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺硫酸盐
在室温下向4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(9.51g)和THF(150mL)的混合物中加入10％硫酸水溶液(27.4mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入乙酸乙酯(100mL)，并将混合物进一步搅拌1hr。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤。将所得固体(10.8g)在65℃溶于乙醇(100mL)和水(65mL)中，并将混合物在65℃搅拌30min。向反应混合物中滴加乙酸乙酯(250mL)。将反应混合物缓慢冷却至室温，并在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(9.46g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.21-1.32(1H，m)，1.42(1H，ddd，J＝10.22，6.06，4.54Hz)，1.74-1.92(2H，m)，2.06-2.31(4H，m)，2.39-2.48(1H，m)，2.63(3H，s)，2.84(1H，dt，J＝7.48，4.02Hz)，3.87(1H，quin，J＝8.05Hz)，7.74(1H，d，J＝1.14Hz)，8.04(1H，d，J＝1.14Hz)。
实施例119
4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺
向4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐(650mg)中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(523mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ0.82-1.00(2H，m)，1.48-1.88(5H，m)，2.01-2.17(2H，m)，2.18-2.25(1H，m)，2.62(3H，s)，3.20-3.41(3H，m)，7.48(1H，d，J＝1.14Hz)，7.94(1H，d，J＝1.14Hz)。
实施例120
5-((1R,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺
向5-((1R,2R)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐(600mg)中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用饱和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(520mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.06-0.17(2H，m)，0.42-0.55(2H，m)，0.86-1.04(2H，m)，1.10-1.22(1H，m)，1.44-1.57(2H，m)，1.91-2.13(3H，m)，2.37-2.50(1H，m)，2.53-2.66(2H，m)，3.45-3.61(2H，m)，3.93-4.05(2H，m)，4.06-4.25(1H，m)，5.62-5.77(1H，m)，6.92-6.98(1H，m)，7.52(1H，d，J＝1.5Hz)。
实施例121和122的化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法制备。
实施例121
4-((1S,2R)-2-((环丁基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
实施例122
4-((1S,2R)-2-((环丁基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
实施例123
4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
A)4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯
通过SFC(柱：CHIRALPAK AD，20mmID×250mmL，由Daicel Corporation制造，流动相：二氧化碳/甲醇＝900/100)将4-(反式-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯分级，并将所得级分减压浓缩，得到4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间短)(3.68g)和4-((1R,2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)(3.72g)。
4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间短)
HPLC保留时间4.834min(柱：CHIRALPAK ADH，4.6mmIDx150mmL，流动相：二氧化碳/甲醇＝900/100，流速：2.5mL/min，温度：35℃，检测：UV 220nm，浓度：0.5mg/mL，注射体积：0.005mL)。
MS：[M-tBu+2H]+256.1。
4-((1R,2S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(光学异构体，保留时间长)
HPLC保留时间6.885min(柱：CHIRALPAK ADH，4.6mmIDx150mmL，流动相：二氧化碳/甲醇＝900/100，流速：2.5mL/min，温度：35℃，检测：UV 220nm，浓度：0.5mg/mL，注射体积：0.005mL)。
MS：[M-tBu+2H]+256.1。
B)4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸
将4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(3.2g)溶于甲醇(20mL)和四氢呋喃(10mL)中，在0℃加入2mol/L氢氧化钠水溶液(12.9mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用1mol/L盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到标题化合物(3.06g)。
MS：[M-H]-296.0。
C)((1R,2S)-2-(2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯
将4-((1S,2R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酸(3.06g)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(1.37g)和三乙胺(5.73mL)溶于DMF(30mL)中，加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(4.69g)，并将混合物在40℃搅拌过夜。将水加入到反应混合物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯和甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(3.7g)。
MS：[M+H]+377.1
D)4-((1S,2R)-2-氨基环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
在0℃向((1R,2S)-2-(2-甲基-5-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)噻吩-3-基)环丙基)氨基甲酸叔丁酯(3.7g)在乙酸乙酯(45mL)和甲醇(25mL)中的悬浮液中加入4mol/L氯化氢/乙酸乙酯溶液(49.1mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(3g)。
MS：[M+H-2HCl]+277.1。
E)4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺
在室温下向4-((1S,2R)-2-氨基环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐(3g)在甲醇(40mL)中的悬浮液中加入三乙胺(2.99mL，21.5mmol)、三甲氧基甲烷(1.90mL，17.2mmol)和环丁酮(0.77mL，10.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并在-40℃冷却下加入硼氢化钠(487mg)。将反应混合物在-40℃搅拌1hr，加入饱和氯化铵水溶液，并将混合物减压浓缩。向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取混合物。萃取液用饱和盐水洗涤，并经无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)纯化，得到标题化合物(2g)。
MS：[M+H]+331.1。
F)4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺盐酸盐
在0℃将4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(6.08mL，24.33mmol)加入到4-((1S,2R)-2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺(2.68g，8.11mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的溶液中。通过过滤收集沉淀，并用乙酸乙酯洗涤，得到白色固体。将所得白色固体从乙醇、水和乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(1.920g)，为白色固体。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.10-1.26(1H，m)，1.51-1.55(1H，m)，1.66-1.94(2H，m)，2.14-2.36(4H，m)，2.39-2.50(4H，m)，2.76-2.81(1H，m)，3.70-3.93(4H，m)，7.50-7.57(2H，m)，7.92(1H，s)，9.68(2H，brs)，10.33(1H，s)。
实施例124和125的化合物可以根据本说明书中所述的制备方法、实施例中所示的方法或与其类似的方法制备。
实施例124
4-((1S,2R)-2-氨基环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺二盐酸盐
实施例125
5-((1S,2S)-2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺盐酸盐
实施例化合物示于下表中。表中的MS显示测量值。
[表1-1]
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
[表1-6]
[表1-7]
[表1-8]
[表1-9]
[表1-10]
[表1-11]
[表1-12]
[表1-13]
[表1-14]
[表1-15]
[表1-16]
[表1-17]
[表1-18]
[表1-19]
[表1-20]
[表1-21]
[表1-22]
[表1-23]
由式(I)表示的化合物的其它优选具体实例包括实施例中所示的以下化合物、其光学活性形式及其光学活性形式的混合物。可以根据上述制备方法、实施例中所示的方法或其类似方法制备实施例中所示的以下化合物、其光学活性形式及其光学活性形式的混合物。环丙烷环上的取代基的相对构型为顺式或反式，优选反式。
实施例A1
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A2
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A3
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A4
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A5
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-环戊基噻吩-2-甲酰胺
实施例A6
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A7
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A8
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A9
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A10
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A11
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A12
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A13
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A14
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A15
N-环戊基-4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A16
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A17
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A18
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A19
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A20
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A21
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3,3-二氟环丁基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A22
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A23
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A24
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A25
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A26
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A27
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A28
N-环丙基-4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A29
N-环戊基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A30
N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A31
4-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A32
4-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A33
4-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A34
N-环戊基-4-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A35
4-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A36
4-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A37
4-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A38
4-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A39
4-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A40
N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A41
N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A42
N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A43
N-环戊基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A44
4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A45
N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A46
N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A47
N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A48
N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A49
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A50
N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A51
N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A52
N-环戊基-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A53
N-(4,4-二氟环己基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A54
N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A55
N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A56
N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A57
N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A58
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A59
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A60
N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A61
N-(4,4-二氟环己基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例A62
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B1
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例B2
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例B3
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例B4
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B5
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-环戊基-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例B6
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例B7
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B8
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B9
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B10
4-(2-(环丁基氨基)环丙基)-5-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B11
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B12
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例B13
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例B14
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例B15
N-环戊基-4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例B16
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B17
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B18
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B19
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B20
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B21
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3,3-二氟环丁基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例B22
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B23
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B24
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B25
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B26
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B27
4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B28
N-环丙基-4-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例B29
N-环戊基-5-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B30
5-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B31
4-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B32
4-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例B33
4-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例B34
N-环戊基-4-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例B35
4-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例B36
4-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B37
4-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B38
4-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B39
4-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B40
N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B41
N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B42
N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B43
N-环戊基-5-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B44
5-甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B45
5-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B46
5-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B47
5-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B48
5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B49
5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B50
N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B51
N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B52
N-环戊基-5-甲基-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B53
N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B54
5-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B55
5-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B56
5-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例B57
5-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-4-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-2-甲酰胺
实施例C1
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C2
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C3
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C4
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C5
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-环戊基噻吩-3-甲酰胺
实施例C6
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C7
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C8
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C9
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C10
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C11
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C12
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C13
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C14
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C15
N-环戊基-5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C16
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C17
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C18
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C19
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C20
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C21
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3,3-二氟环丁基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C22
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C23
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C24
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(吡啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C25
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C26
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C27
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C28
N-环丙基-5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C29
N-环戊基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C30
N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C31
5-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C32
5-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C33
5-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C34
N-环戊基-5-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C35
5-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C36
5-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C37
5-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C38
5-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C39
5-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C40
N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C41
N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C42
N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C43
N-环戊基-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C44
5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C45
N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C46
N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C47
N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C48
N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C49
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C50
N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C51
N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C52
N-环戊基-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C53
N-(4,4-二氟环己基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C54
N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C55
N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C56
N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例C57
N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D1
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例D2
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例D3
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例D4
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D5
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-环戊基-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例D6
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例D7
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D8
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D9
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-2-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D10
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-2-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D11
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D12
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例D13
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例D14
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例D15
N-环戊基-5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例D16
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D17
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D18
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D19
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D20
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D21
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(3,3-二氟环丁基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例D22
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D23
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻吩基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D24
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(吡啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D25
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(2-甲基-1,3-噁唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D26
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(5-(三氟甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D27
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D28
N-环丙基-5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例D29
N-环戊基-2-甲基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D30
2-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D31
5-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D32
5-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例D33
5-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例D34
N-环戊基-5-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例D35
5-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例D36
5-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D37
5-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D38
5-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D39
5-(2-((1-环丙基哌啶-4-基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D40
N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D41
N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D42
N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D43
N-环戊基-2-甲基-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D44
2-甲基-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D45
2-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D46
2-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D47
2-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D48
2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D49
2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D50
N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D51
N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D52
N-环戊基-2-甲基-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D53
N-(4,4-二氟环己基)-2-甲基-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D54
2-甲基-N-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D55
2-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D56
2-甲基-N-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D57
2-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)-5-(2-((1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D58
5-(2-(环丁基氨基)环丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D59
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D60
2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D61
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例D62
N-(4,4-二氟环己基)-2-甲基-5-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D63
N-(4,4-二氟环己基)-2-甲基-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基甲基)氨基)环丙基)噻吩-3-甲酰胺
实施例D64
5-(2-((环丙基甲基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E1
4-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E2
4-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E3
5-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E4
5-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E5
4-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E6
4-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E7
5-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E8
5-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E9
4-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E10
4-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例E11
5-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例E12
5-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E13
4-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E14
4-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例E15
5-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例E16
5-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E17
4-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E18
4-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E19
5-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E20
5-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E21
4-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E22
4-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E23
5-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E24
5-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E25
4-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E26
4-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例E27
5-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例E28
5-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E29
4-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E30
4-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例E31
5-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例E32
5-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E33
4-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E34
4-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例E35
5-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例E36
5-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E37
4-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E38
4-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例E39
5-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例E40
5-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E41
4-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E42
4-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例E43
5-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例E44
5-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E45
4-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E46
4-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-5-甲基噻吩-2-甲酰胺
实施例E47
5-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)-2-甲基噻吩-3-甲酰胺
实施例E48
5-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(4,4-二氟环己基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E49
4-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E50
4-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E51
5-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E52
5-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E53
4-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E54
4-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E55
5-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E56
5-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E57
4-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E58
4-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E59
5-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E60
5-(2-((3-氨基环丁基)氨基)环丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E61
4-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E62
4-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E63
5-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E64
5-(2-((4-氨基环己基)氨基)环丙基)-N-(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E65
4-(2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E66
4-(2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E67
5-(2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E68
5-(2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E69
4-(2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E70
4-(2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-2-甲酰胺
实施例E71
5-(2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-2-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实施例E72
5-(2-((4,4-二氟环己基)氨基)环丙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻吩-3-甲酰胺
实验例1
根据书(Maniatis等人，Molecular Cloning，Cold Spring Harbor Laboratory，1989)中描述的方法或试剂附带的方案中描述的方法进行下述遗传工程方法。
(1)具有TEV蛋白酶切割序列的GST标记的表达载体的构建
通过连续2次PCR方法构建具有TEV蛋白酶切割序列的GST标记的表达载体。首先，使用pGEX6P1(GE Healthcare)作为模板、两个引物
GST-Sw-F：
5’-AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3’
[SEQ ID NO：1]
GST-Tv-R1：
5’-CGCCCTGAAAGTACAGGTTCTCATCCGATTTTGGAGGATGGTCG-3’
[SEQ ID NO：2]
和PrimeStar GXL DNA聚合酶(Takara Bio Inc.)进行PCR。将模板DNA0.5μL、PrimeStar GXL DNA聚合酶缓冲液10μL、2.5mM dNTP溶液4μL、10μM引物溶液各1.5μL、PrimeStar GXL DNA聚合酶1μL和灭菌蒸馏水31.5μL混合。在98℃处理1min后，以98℃10秒、65℃5秒、72℃25秒的35次重复反应开始PCR，接着在72℃反应1min。然后，使用所得PCR产物作为模板、两个引物
GST-Sw-F：
5’-AGAATCATTTAAATGGTGATCATGTAACCCATCCT-3’
[SEQ ID NO：1]
GST-Tv-R2：
5’-ATAATAGGATCCGCCCTGAAAGTACAGGTTCTC-3’
[SEQ ID NO：3]
和PrimeStar GXL DNA聚合酶进行PCR。将模板DNA 0.5μL、PrimeStar GXL DNA聚合酶缓冲液10μL、2.5mM dNTP溶液4μL、10μM引物溶液各1.5μL、PrimeStar GXL DNA聚合酶1μL和灭菌蒸馏水31.5μL混合。在98℃处理1min后，以98℃10秒、65℃5秒、72℃25秒的25次重复反应开始PCR，接着在72℃反应1min。将所得PCR产物在琼脂糖凝胶(1％)上电泳，并从凝胶中回收含有一部分GST基因的约0.3kbp的DNA片段。回收的DNA片段用限制性内切酶Swa I(New England Biolabs)和Bam HI(Takara Bio Inc.)切割，并插入到pGEX6P1的Swa I/Bam HI位点以构建表达载体pGEX7V1。
(2)人LSD1(AOF2)cDNA的克隆
使用脑cDNA文库(Takara Bio Inc.)作为模板、两个引物
hLSD1-NheI-ko-F：
5’-TATTATGCTAGCGCCACCATGTTATCTGGGAAGAAGGCGGCAGC-3’
[SEQ ID NO：4]
hLSD1-St-NotI-R：
5’-TATTATGCGGCCGCTCACATGCTTGGGGACTGCTGTGC-3’
[SEQ ID NO：5]
和Pyrobest DNA聚合酶(Takara Bio Inc.)通过PCR方法克隆人LSD1cDNA。将模板DNA 0.5μL、Pyrobest DNA聚合酶缓冲液5μL、2.5mM dNTP溶液4μL、10μM引物溶液各2.5μL、Pyrobest DNA聚合酶0.5μL和灭菌蒸馏水35μL混合。在98℃反应1min后，以98℃10秒、68℃5秒、72℃2.5min的35次重复反应开始PCR，接着在72℃反应1min。将所得PCR产物在琼脂糖凝胶(1％)上电泳，并从凝胶中回收含有人LSD1cDNA的约2.5kbp的DNA片段。回收的DNA片段用限制性内切酶Nhe I和Not I(Takara Bio Inc.)切割，并插入到pcDNA3.1(+)(Invitrogen)的Nhe I/Not I位点以构建表达质粒pcDNA3.1/hLSD1。
(3)在大肠杆菌中构建人LSD1(172-833)的表达质粒
使用pcDNA3.1/hLSD1作为模板、两个引物
hLSD1-172aa-Bgl2-F：
5’-ATAATAAGATCTTCGGGTGTGGAGGGCGCAGCTT-3’
[SEQ ID NO：6]
hLSD1-833aa-St-NotI-R：
5’-ATAATAGCGGCCGCCATGGCCCCCAAAAACTGGTCTGCA-3’
[SEQ ID NO：7]
和PrimeStar MAX DNA聚合酶(Takara Bio Inc.)通过PCR方法构建了用于在大肠杆菌中表达人LSD1(172-833)的质粒。将模板DNA 1μL、PrimeStar MAX DNA聚合酶酶预混物25μL、10μM引物溶液各1.5μL和灭菌蒸馏水21μL混合。在98℃反应1min后，以98℃10秒和68℃8秒的25次重复反应开始PCR，接着在72℃反应1min。将所得PCR产物在琼脂糖凝胶(1％)上电泳，并从凝胶中回收含有人LSD1(172-833)cDNA的约2kbp的DNA片段。用限制性内切酶Bgl II和Not I(Takara Bio Inc.)切割回收的DNA片段，并插入到pGEX7V1的Bam HI/Not I位点以构建表达质粒pGEX7V1/GST-hLSD1(172-833)。
(4)LSD1的制备
用表达质粒pGEX7V1/GST-hLSD1(172-833)转化大肠杆菌C43(DE3)pLysS。将所得重组大肠杆菌接种在添加有100mg/L氨苄青霉素和35mg/L氯霉素的TB培养基(1.2％胰蛋白胨、2.4％酵母提取物、0.4％甘油、17mM磷酸二氢钾和72mM磷酸氢二钾)，并在37℃培养。当浊度达到500Klett单位时，将培养温度改变为16℃，加入终浓度为0.5mM的IPTG(异丙基β-D-1-硫代吡喃半乳糖苷)以诱导表达，并进一步培养细胞14hr。将培养基以6,000g离心15min，并回收大肠杆菌沉淀。
将用于12L培养基的大肠杆菌沉淀悬浮于1000mL PBS(Immuno-Biological Laboratories Co.,Ltd.)、0.15M NaCl、5％(V/V)甘油(缓冲液A)和5000单位Benzonase(Merck)中，并加入1000mg溶菌酶和10片蛋白酶抑制剂(Roche)。使用Branson超声波破碎机，将悬浮液通过超声作用破碎3min，以33,000g离心60min，并回收上清液。将上清液施加到预先用0.1M Tris(pH8.0)、0.15M NaCl、5％(V/V)甘油(缓冲液B)平衡的两个GSTrap 4B 5mL柱(GE Healthcare)，并将柱各自用30mL缓冲液B洗涤。从每个柱洗脱GST-hLSD1(172-833)，其中缓冲液B加入最终浓度为20mM的13mL GSH，施加到预先用缓冲剂B平衡的两个HiLoad 26/60Superdex 200pg柱(GE Healthcare)，并用380mL缓冲液B洗脱。将总60mL含有GST-hLSD1(172-833)的级分用20mM Tris(pH 8.0)(缓冲液C)稀释5倍，施加到预先用缓冲液C平衡的Mono Q 10/100GL柱(GE Healthcare)，并进行0-500mM NaCl梯度洗脱，得到纯化的GST-hLSD1(172-833)。将3.4mg His-TEV蛋白酶加入约34mg GST-hLSD1(172-833)中，并将混合物用50mM Tris(pH 8.0)、0.5mM EDTA，1mM DTT在4℃处理16hr以切割GST标签。裂解反应后的反应混合物用预先用缓冲液A平衡的Ni-NTA Superflow Cartridges 1mL(QIAGEN)和GSTrap4B 5mL柱(GE Healthcare)施加到两个串联偶联柱上，所述缓冲液A添加终浓度为20mM的咪唑，并回收含有不含GST标签的hLSD1(172-833)的通流(flow-through)级分。用AmiconUltra 15(NWCO 30K)(Millipore Japan)将其浓缩至10mL，并用缓冲液A平衡的HiLoad 26/60Superdex 200pg柱(GE Healthcare)纯化，得到hLSD1纯化的产物(8.4mg)。使用牛血清白蛋白作为标准，通过BCA蛋白测定试剂盒(Thermo Fisher Scientific K.K.)测量hLSD1的蛋白浓度。
(5)LSD1抑制活性的测定
向含有LSD1酶的反应溶液(50mM Tris-HCl(pH8.0)、0.1％BSA、1mM DTT)中加入溶于DMSO中的试验化合物，并使混合物在室温下反应60min。加入生物素-组蛋白H3单甲基化K4肽溶液(NH2-ART(me-K)QTARKSTGGKAPRKQLAGGK(生物素)-CONH2)以开始反应。在室温下反应5min后，加入2-PCPA溶液以终止反应。进一步加入含有铕标记的抗组蛋白H3抗体(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)和链霉亲和素-XL665(Cisbio)的检测溶液(800mM氟化钾、0.1％BSA)，并将混合物静置60min。通过Envision(PerkinElmer)测量时间分辨荧光(激发320nm，发射615nm、665nm)。试验化合物的LSD1抑制率(％)通过下式计算。
抑制率(％)＝(1-(试验化合物计数-空白)÷(对照-空白))x 100
在不添加化合物条件下的LSD1酶反应混合物的计数表示为对照，并且在不添加化合物和不添加LSD1酶条件下的计数表示为空白。达到50％抑制率所需的浓度作为IC50值。结果示于表2中。
实验例2
(1)MAO-A抑制活性的测定
下面描述的MAO-A抑制活性评价遵循Promega KK的MAO-Glo(注册商标)测定的方案。
将溶于DMSO中的试验化合物加入到含有MAO-A酶(Sigma-Aldrich Co.LLC.)的反应溶液(100mM HEPES(pH7.5)、5％甘油)中，并使混合物在室温下反应15min。加入MAO底物(Promega KK)以开始反应。在室温下反应60min后，加入荧光素检测试剂(Promega KK)以终止反应。在室温下搅拌反应20min后，通过Envision(PerkinElmer)测量发光。通过下式计算试验化合物的MAO-A抑制率(％)。
抑制率(％)＝(1-(试验化合物计数-空白)÷(对照-空白))x 100
在不添加化合物条件下的MAO-A酶反应混合物的计数表示为对照，并且在不添加化合物和不添加MAO-A酶条件下的计数表示为空白。达到50％抑制率所需的浓度作为IC50值。结果示于表2中。
(2)MAO-B抑制活性的测定
下面描述的MAO-B抑制活性评价遵循Promega KK的MAO-Glo(注册商标)测定的方案。
将溶于DMSO中的试验化合物加入到含有MAO-B酶(Sigma-Aldrich Co.LLC.)的反应溶液(100mM HEPES(pH 7.5)、5％甘油、10％DMSO)中，并使混合物在室温下反应15min。加入MAO底物(Promega KK)以开始反应。在室温下反应60min后，加入萤光素检测试剂(Promega KK)(50μL)以终止反应。在室温下搅拌反应20min后，通过Envision(PerkinElmer)测量发光。通过下式计算试验化合物的MAO-B抑制率(％)。
抑制率(％)＝(1-(试验化合物计数-空白)÷(对照-空白))x 100
在不添加化合物条件下的MAO-B酶反应混合物的计数表示为对照，并且在不添加化合物和不添加MAO-B酶条件下的计数表示为空白。达到50％抑制率所需的浓度作为IC50值。结果示于表2中。
[表2-1]
[表2-2]
[表2-3]
[表2-4]
[表2-5]
如表2所示，本发明化合物具有优异的LSD1抑制活性。另外，本发明化合物的MAO-A抑制活性和MAO-B抑制活性低，并且本发明化合物具有选择性LSD1抑制活性。
实验例3
大鼠原代培养神经元中的Gad1H3K4甲基化诱导活性
实验方法
在胚胎第19天从胎儿SD大鼠中分离海马和大脑皮层，使用神经细胞解离培养基(SUMITOMO BAKELITE，MS-0006L)制备细胞悬浮液，并以900000细胞/孔的密度铺板在聚L-赖氨酸包被的6孔板(SUMITOMO BAKELITE，MS-0006L)上。在37℃和5％CO2的条件下，将细胞在含有B27补充剂(Invitrogen，#17504044，1:50稀释)、2mM L-谷氨酰胺(Lonza，#B76053)、100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素(Lonza，#17-602E)和20μg/mL硫酸庆大霉素(Lonza，#17-519Z)的神经基质培养基(Invitrogen，#211103049)中培养10天。
然后，加入化合物至终浓度为10μM，进一步培养细胞3天，并进行染色质免疫沉淀。通过使用ChIP-IT Express Enzymatic(Active Motif，#53009)和H3K4me2抗体(Millipore，#07-030)进行染色质免疫沉淀。吸出培养上清液，加入冰冷的PBS，并使用CELL SCRAPER(IWAKI)在冰上收集细胞悬浮液。通过在3000rpm、4℃离心5min除去上清液。将裂解缓冲液(500μL)加入到沉淀物中，并通过在冰上孵育30min裂解细胞。然后，将悬浮液在2400g、4℃离心10min，除去上清液，将沉淀悬浮于细胞裂解缓冲液[60mM KCl、15mM NaCl、5mMmgCl2、0.1mM EGTA、15mM Tris-HCl(pH 7.6)、1.2M蔗糖、0.5mM DTT、蛋白酶抑制剂(Roche，#4693132)](500μL)中，并将悬浮液在10000g、4℃离心10min。除去上清液，将沉淀悬浮于消化缓冲液(120μL)中，并在37℃预温育5min。加入剪切混合物，并将混合物在37℃温育20min。加入0.5M EDTA(2.4μL)，将混合物在冰上孵育10min，并在18000rpm、4℃离心10min。收集上清液作为染色质级分，并进行免疫沉淀。
使用通过染色质免疫沉淀获得的DNA作为模板，进行Gad1基因上游基因组区的定量PCR，并将测量值作为Gad1H3K4me2水平。使用正向引物：5’-TGATCTTTTCCCTGCTGTCA-3’(SEQ ID NO：8)、反向引物：5’-TCCCATGAGTAATCCAGAACG-3’(SEQ ID NO：9)，通过ABI PRISM7900HT序列检测系统(Applied Biosystems)和SYBR Green Realtime PCR Master Mix-Plus-(TOYOBO，#QPK-212)进行定量PCR。当加入化合物时，与对照(未加入化合物)的H3K4me2水平相比，化合物的Gad1H3K4me2诱导由H3K4me2水平表达为100％。
Gad1H3K4me2诱导活性(％)(H3K4me2诱导表示为对照的百分比)＝(加入化合物时的H3K4me2水平÷未加入化合物时的H3K4me2水平)×100
通过上述方法测定的各化合物的Gad1H3K4me2诱导活性示于表3中。
[表3]
从表3的结果可以看出，本发明化合物对H3K4甲基化具有诱导作用。
实验例4
小鼠血细胞数的评价
实验方法
将雄性ICR小鼠(以下称为小鼠)在饲养设施中驯化至少一周。将小鼠在具有受控温度和湿度的饲养室中在12:12小时光-暗循环下培养，并允许自由摄取饲料和水。
将化合物悬浮于0.5％甲基纤维素/0.5％柠檬酸/蒸馏水中，并口服给药。所有化合物以1mg/kg、10mg/kg或100mg/kg(体重)的剂量重复给予小鼠7或9天。最终给予化合物后1天，收集全血。
使用Sysmex XT-1800i(Sysmex Corporation)，测量每单位体积收集的全血中的白细胞数、红细胞数和血小板数。通过计算没有给予化合物(0mg/kg组)的小鼠的每种血细胞数的均值，以及给予化合物的小鼠全血的每种血细胞数的均值的数目来确定每种化合物对每种血细胞数的影响。通过上述方法测定的血细胞数的值示于表4中。
[表4-1]
[表4-2]
[表4-3]
从表4的结果可以看出，本发明化合物减少了对白细胞数、红细胞数和血小板数的影响。
实验例5
小鼠海马分布的评价
实验方法
将雄性ICR小鼠(以下称为小鼠)在饲养设施中驯化至少一周。将小鼠在具有受控温度和湿度的饲养室中在12:12小时光-暗循环下培养，并允许自由摄取饲料和水。
将化合物悬浮于0.5％甲基纤维素/0.5％柠檬酸/蒸馏水中，并口服给药。所有化合物以10mg/kg(体重)的剂量给予小鼠。
在化合物给药0.5hr或1hr收集血样，同时分离海马。通过LC/MS/MS方法测量每种试验化合物的血浆浓度和海马浓度，计算比值(海马/血浆浓度比)，并评价在海马中的分布。结果示于表5中。
[表5]
如表5所示，证明本发明化合物均已分布在海马中。
制剂实施例1
含有本发明化合物作为活性成分的药物可以例如根据以下配方制备。
1.胶囊
将上述(1)、(2)和(3)的总量和5mg(4)混合，并将混合物造粒。向其中加入剩余的5mg(4)，并将其全部密封在明胶胶囊中。
2.片剂
将上述(1)、(2)和(3)的总量、20mg(4)和2.5mg(5)混合，并将混合物造粒。向其中加入剩余的10mg(4)和2.5mg(5)，并将混合物圧缩模塑，得到片剂。
工业实用性
本发明化合物具有优异的LSD1抑制作用，并且可用作药物，例如用作癌症、精神分裂症、发育障碍，特别是具有智力残疾的疾病(例如，自闭症谱系障碍、Rett综合征、唐氏综合征、Kabuki综合征、脆性X综合征、Kleefstra综合征、1型神经纤维瘤病、Noonan综合征、结节性硬化症)、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、帕金森病、脊髓小脑变性(例如，齿状核红核苍白球丘脑下部萎缩)和亨廷顿病(亨廷顿舞蹈症))、癫痫(例如，Dravet综合征)或药物依赖等的预防或治疗剂。
本申请基于在日本提交的专利申请号2014-82057，其全部内容通过引用并入本文。
序列表
<110> 武田药品工业株式会社(Takeda Pharmaceutical Company Limited)
<120> 环丙胺化合物及其用途
<130> 092297
<150> JP 2014-082057
<151> 2014-04-11
<160> 9
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 35
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 1
agaatcattt aaatggtgat catgtaaccc atcct 35
<210> 2
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<223> 引物
<400> 3
ataataggat ccgccctgaa agtacaggtt ctc 33
<210> 4
<211> 44
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 4
tattatgcta gcgccaccat gttatctggg aagaaggcgg cagc 44
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tattatgcgg ccgctcacat gcttggggac tgctgtgc 38
<210> 6
<211> 34
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 6
ataataagat cttcgggtgt ggagggcgca gctt 34
<210> 7
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 7
ataatagcgg ccgccatggc ccccaaaaac tggtctgca 39
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 8
tgatcttttc cctgctgtca 20
<210> 9
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引物
<400> 9
tcccatgagt aatccagaac g 21