抗HSV抗体的局部应用的制作方法

单纯疱疹病毒(HSV)是指疱疹病毒科的2个密切相关的成员(1型单纯疱疹病毒(HSV-1)和2型单纯疱疹病毒(HSV-2))。HSV-1和HSV-2是世界上最常见的病毒感染。HSV-1感染通常在儿童早期作为亚临床感染获得，而一部分呈现严重的疾病。HSV-2通常通过性活动获得，并且主要在性区造成病变。基于感染的位点，疱疹病毒的感染分类至几个不同紊乱的一种紊乱中。口腔疱疹(唇单纯性疱疹)，俗称感冒疮或热病疱疹为面部或口的感染。口腔疱疹是感染的最普通的形式。生殖器疱疹(生殖器单纯性疱疹)是疱疹的次级常见的形式。诸如疱疹性瘭疽、外伤性疱疹、眼部疱疹(角膜单纯疱疹或单纯疱疹性角膜炎)、脑疱疹感染性脑炎、Mollaret氏脑膜炎、新生儿疱疹和可行的面神经麻痹之类的其他紊乱均由单纯疱疹病毒引起。在原发感染后，HSV由感染的上皮细胞扩散至感觉神经元的轴突上，从而支配原发感染的位点，然后退回传输至各背根神经节，其中HSV建立了生命的潜在的储备库。神经元的HSV感染以可逆的状态存在，并且病毒再活化(突发)的经历可以偶尔发生。病毒再活化可以由多种作用于神经元上，或者作用在外周位点(其由感染的神经节提供神经)，或者系统性的应激刺激(例如免疫缺陷、创伤、发烧、月经、UV光和性交)引发。间歇性的HSV再活化使得由潜在感染的神经元产生感染性HSV。一旦HSV被再活化，则该病毒被神经元被传输回上皮中的神经末梢。HSV感染的病理学主要是由病毒的直接细胞病变作用导致的，从而导致感染区域的细胞裂解和局灶性坏死。单纯疱疹最容易通过与感染个体的病变或体液的直接接触而传播。如果患者存在可视的疱疮或溃疡，则容易诊断口腔疱疹。传播还可以在无症状脱落期间中通过皮肤与皮肤的接触而发生。尽管感染生殖器疱疹的大部分个体是无症状的，但是可以发生严重的临床表现，特别是在具有潜在的免疫破坏状况的人群中。HSV-2将HIV获得的风险增加2至3倍，并在双重感染的个体中增加HIV传播。此外，生殖器疱疹可以是围产期传播的，并且导致威胁生命的新生儿HSV感染。屏障保护方法是预防疱疹传播的最可信赖的方法，但是它们仅降低风险而非消除风险。还尚未研发出疱疹的治愈方法。一旦被感染，该病毒便一生保留在体内。复发性感染(突发)偶尔可以发生。但是，在几年后，突发将不太严重，并且更不定时发生，而且一些人将成为终身无症状的，并将不再经历突发，但是他们可能对其他人仍是传染性的。使用抗病毒药进行治疗，可以减少病毒脱落，并减轻症状发作的严重性。唇单纯性疱疹(也称为感冒疮、唇单纯性疱疹、复发性唇疱疹或唇口疱疹)为在嘴唇上发生的单纯疱疹类型，即，由单纯疱疹病毒(HSV)引起的感染。突发通常在嘴上或嘴周围引起小泡或疱疮，通常称为感冒疮或热病疱疹。疱疮通常在2至3周内治愈，但是疱疹病毒在口面部感染后，保持潜伏在面部神经中，从而周期性地再活化(在有症状的人中)，由此在原始感染的位点处的嘴或面部的相同区域产生疱疮。感冒疮的频率为每年罕见的发生至12或更多次的复发。具有该状况的人每年通常经历1次至3次攻击。突发的频率和严重性通常随着时间的流失而降低。生殖器单纯性疱疹(或生殖器疱疹)为由单纯疱疹病毒引起的生殖器感染。1998年的研究表明就这种情况的数量而言，生殖器单纯性疱疹是最常见的性扩散感染。携带疱疹的大部分个体并未意识到他们已经被感染，并且很多人从未遭遇其突发(涉及类似于感冒疮的水泡)。尽管对疱疹没有治愈方法，但是经过一段时间后，症状越来越轻微，并且突发的频率降低。如所提及的那样，HSV分类2个不同的类别，HSV-1和HSV-2。尽管生殖器疱疹之前主要是由HSV-2引起的，但是生殖器HSV-1感染越来越多，并且目前达到感染的80％。在有症状时，原发HSV-1或HSV-2生殖器感染的典型表现为在生殖器的外表面上成簇的生殖器水泡(其由炎性丘疹和囊泡组成)，类似于感冒疮。在首次性暴露于HSV后，这些表现通常出现4-7天。生殖器HSV-1感染与生殖器HSV-2感染的复发比例为大约1比6。单纯疱疹病毒性角膜炎为主要由角膜的复发HSV感染引起的眼部炎症。HSV的眼睛感染可以导致不同严重性的眼部疾病，由结膜炎和树枝状角膜炎至间质水肿和坏死性基质角膜炎。HSV-1引起了超过90％的眼睛HSV感染，并且在发达国家是病毒引起的失明的主要原因。此外，具有其他的相当罕见的粘膜或上皮组织的HSV感染，简述如下。慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染是已知的，其不限于嘴唇或生殖道。大多数情况，免疫缺陷型患者受到这种疾病的影响，例如患有低丙球蛋白血症的患者或患有皮肤T细胞淋巴瘤的患者。慢性皮肤单纯疱疹在易感染病患中是单纯疱疹病毒(HSV)的独特临床表现。这种感染可以定义为慢性主动性损伤性皮肤病变，其潜在地可以演变成播散性(系统性)形式。尽管大多数的HSV感染展现出在1或2周内治愈的经历，但是慢性皮肤单纯疱疹的病变具有可以持续几个月的顽固性过程。慢性皮肤单纯疱疹(其在免疫抑制患者中是常见的)表征为非典型的、慢性的且持续性病变，其使诊断复杂化并延迟。这可以导致由相关的并发症引起的死亡。当评价长期持续的慢性溃疡时，特别是在儿童中，考虑慢性单纯疱疹病毒感染的可能性是至关重要的。外伤性疱疹是指疱疹皮肤感染，其在摔跤选手的青春期中发生，但是在其他接触性运动中也是常见的。其通常在头部发生，最常见的是在下颌区、颈部、胸部、面部、胃部和腿。疱疹性湿疹(也称为由病毒感染通常为单纯疱疹病毒(HSV)引起的卡波西水痘样疹形式)为广泛性皮肤水泡性喷发，其起源于预先存在的皮肤疾病，通常为特应性皮炎(AD)。患有AD的儿童具有发展成疱疹性湿疹的更高的风险，其中1型HSV(HSV-1)是最常见的病原体。疱疹性湿疹可以是严重的，如果未治疗，可以进展成播散性感染并导致死亡。由HSV引起的疾病|(具体而言为唇单纯性疱疹和生殖器单纯性疱疹)代表了最常见的皮肤的感染性疾病。目前，在抗病毒HSV治疗中，标准的是使用病毒抑制剂。最常见的病毒抑制剂(例如阿昔洛维、喷西洛维、膦甲酸、碘苷)为核苷或焦磷酸盐类似物，它们的普通活性原理是基于在病毒感染的细胞中抑制DNA合成。换言之，这些病毒抑制剂仅在感染的细胞中是有效的，此时病毒在活跃复制。在使用1385名患有急性唇单纯性疱疹感染的双盲安慰剂对照研究中，已经证明与安慰剂处理的患者相比，阿西洛维(阿昔洛韦霜形式)在4天内在5x每天施用时，能够将感染减少0.5天(即，由5天减少至4.5天)。此外，此类治疗具有不能预防疱疹典型病变发展的缺点。近来，已经描述了鼠科和相应的人源化抗体，其特异性地识别1型HSV(HSV-1)和HSV-2的糖蛋白B(gB)。HSV-gB为病毒进入和细胞-细胞融合所需的多成分融合系统的整合部分。已经证明所述的抗体(单克隆抗体MAb2c)能够通过废除病毒的细胞-至-细胞的扩散而中和病毒，其为重要的机制，通过该机制，HSV-1/2逃脱体液免疫监视，而不受抗体依赖的免疫细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖的细胞毒性(CDC)的影响；Eis-Hübingeretal.,Intervirology32:351-360(1991)；Eis-Hübingeretal.,JournalofGeneralVirology74:379-385(1993)；WO2011/038933A2；KrawczykA,etal.,Journalofvirology(2011)；85(4):1793-1803；KrawczykA,etal.,ProcNatlAcadSciUSA(2013)；110(17):6760-6765。但是，根据原理，这些抗体仅是系统性施用(即，例如通过静脉内、肌肉内或皮下施用)，由于抗体的大小、亲水性和在胃中降解，所以不包括抗体的口服施用。因此，现有技术的抗体不能表面局部施用在皮肤的表面上，仅能系统性施用。WO2005/023303公开了通过静脉内施用人类血清的IgA级份或人类血浆的IgG级份、同时局部施用来治疗HSV的方法，并且提及多种疾病(唇疱疹和生殖器疱疹)。尽管之前已经描述抗体的局部施用，但是此类应用仅建议在预防性扩散HSV-2疾病中用于预防性用途。Sherwoodetal.,Nat.Biotechnol.14(4):468-471(1996)描述了在阴道扩散的HSV-2感染的小鼠模型中，通过HSV-2的单克隆抗体来预防性局部被动免疫保护雌性小鼠对抗生殖器疱疹。相似地，Zeitlinetal.,Virology225(1):213-215(1996),Zeitlinetal.,Contraception56(5):329-335(1997),Zeitlinetal.,J.Reprod.Immunol.40(1):93-101(1998)和Zeitlinetal.,Nat.Biotechnol.16(13):1361-1364(1998)描述了在性扩散的HSV-2的预防中抗HSV-2抗体的预防性局部施用。此外，之前已经描述TNF-α抗体英夫利昔单抗在局部应用时用于改善慢性伤口的愈合(Streitetal.,InternationalWoundJournal3(3):171-179(2006))，同时之前已经描述针对绿浓杆菌(Pseudomonasaeruginosa)的多克隆和单克隆抗体的局部应用(US4,994,269)。此外，Clementetal.,ARVO,Abstract/Poster6155/D1015描述了在急性HSV-1角膜炎的兔模型中，靶向磷脂酰丝氨酸(PS)的抗体的局部施用，同时Yuetal.,EyeScience12(3):145-150(1996)描述了在被HSV-1感染的急性疱疹性角膜炎中抗HSV单克隆糖蛋白类抗体的局部用途。WO2010/128053描述了用于治疗眼部疾病(例如眼性角膜炎)的、用于眼部局部施用的抗体片段的用途，其中所述的抗体片段与病毒表面抗原糖蛋白D结合，从而中和HSV-1和HSV-2。因此，需要提供用于治疗急性单纯疱疹感染的改善的手段和方法，其有助于本领域已知的施用方案并预防感染的局部扩散。本发明提供了用于由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的抗HSV抗体或其抗原结合片段，其中所述的急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹，其中所述的抗体以局部施用，并且本发明提供了药物组合物，其包含有效量的所述的抗体或其抗原结合片段，和至少一种药物可接受的赋形剂。令人吃惊的是，本发明证明在HSV感染时，在嘴唇组织的急性感染中局部施用人源化的抗HSV抗体会在24小时内快速消除感染，同时预防通过细胞-至-细胞扩散的方式的疱疹感染的局部扩散，从而避免病变的形成。与上文描述的在病毒感染(例如唇单纯性疱疹)的治疗中使用的病毒抑制剂相反，本发明的抗HSV抗体能够通过与病毒复制无关的机制而快速中和所述的病毒。有利的是，本发明的抗体证明能够抑制病毒的裂解途径，从而预防皮肤病变。基于现有技术，本发明要解决的技术问题是用于治疗急性单纯疱疹感染的改善的手段和方法，其促进了本领域已知的施用方案，并预防感染的局部扩散。所述的技术问题通过提供权利要求书中表征的实施方案而得到解决。本发明涉及用于治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的抗HSV抗体或其抗原结合片段，其中所述的急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹，其中所述的抗体是局部施用的。如上文中提及，令人吃惊的是在所附的实施例中已经证明在HSV感染时，在嘴唇组织的急性感染中局部施用人源化的抗HSV抗体会在24小时内快速消除感染，同时预防通过细胞-至-细胞扩散的方式的疱疹感染的局部扩散，从而避免病变的形成。根据上文讨论的与系统性施用和在急性单纯疱疹性角膜炎感染中使用抗HSV糖蛋白抗体进行局部治疗有关的现有技术，鉴于以下原因，本发明的发现是特别令人吃惊和意想不到的，其中所述的系统性施用的现有技术如在Eis-Hübingeretal.,Intervirology32:351-360(1991)；Eis-Hübingeretal.,JournalofGeneralVirology74:379-385(1993)；WO2011/038933A2；KrawczykA,etal.,Journalofvirology(2011)；85(4):1793-1803；KrawczykA,etal.,ProcNatlAcadSciUSA(2013)；110(17):6760-6765；theprophylactictreatmentasdescribedinSherwoodetal.,Nat.Biotechnol.14(4):468-471(1996)；Zeitlinetal.,Virology225(1):213-215(1996)；Zeitlinetal.,Contraception56(5):329-335(1997)；Zeitlinetal.,J.Reprod.Immunol.40(1):93-101(1998)和Zeitlinetal.,Nat.Biotechnol.16(13):1361-1364(1998)中所述，并且所述的局部治疗的现有技术如Yuetal.,EyeScience12(3):145-150(1996)和Clementetal.,ARVO,Abstract/Poster6155/D1015；及WO2010/128053中所述。与现有技术相反，已经证明在HSV感染时，在嘴唇组织的急性感染中局部施用人源化的抗HSV抗体会在24小时内快速消除感染，同时预防通过细胞-至-细胞扩散的方式的疱疹感染的局部扩散，从而避免病变的形成。考虑到关于上皮结构的基本知识，本发明的发现的以外特征(即，人源化的抗HSV抗体或其片段可以用于粘膜或皮肤的上皮的复发HSV感染的局部治疗中)是特别令人吃惊和意想不到的。人类皮肤上皮和粘膜的上皮的层在物理上将器官与其环境分开，并且起到对抗脱水、化学物质、物理损害和微生物有机体的第一道结构和功能防御。高度极化的上皮细胞形成了上皮和分化较低的细胞的顶层(基底区)，其中驻留有上皮祖细胞。封闭连接(所谓的紧密连接(TJ))定位于大部分浅表活细胞层的侧向质膜中，颗粒层(Brandner,etal.,2002EurJCellBiol81,253-263；Furuseetal.,2002,JCellBiol156,1099-1111)保护了顶端层(角质层)与基底侧层(棘细胞层、基底层和透明层)之间的上皮屏障功能。皮肤中HSV复制和子代病毒生产的主要位点是基底区(基底层)的较低分化的增殖的角质形成细胞(Mingoetal.,2012,JVirol86,7084-7097；Schelhaasetal.,2003,JGenVirol84,2473-2484)。原发感染的发病机理需要在发生例如性交的上皮中通过微小突破口HSV在上皮中间层至上皮基底层中获得容许的有核细胞。在神经中枢内，HSV基因组由潜伏而再活化导致新形成的病毒粒子沿着轴突微管向下运输，从而在真皮-上皮交界处或者在上皮的中间层内在突触末端释放(Diefenbachetal.,2008,RevMedVirol18,35-51)。HSV必须跨轴突-上皮缺口，以便随后在上皮的基底区复制。体液免疫在控制HSV感染中起重要作用。循环血清抗体(其可以结合病毒入侵所需的病毒包膜糖蛋白)在感染的过程中形成(Cohenetal.,1984,Journalofvirology49,102-108)。已经显示HSV特异性母亲血清抗体的存在减少HSV-2的新生儿传播(Brownetal.,1991,NEnglJMed324,1247-1252)。中和血清抗体能够结合在神经末梢和上皮细胞之间的缺口中的病毒，并且限制这些组织之间的双向病毒转移(Mikloskaetal.,1999,Journalofvirology73,5934-5944)。显而易见的是，血清抗体或系统性应用的抗体限制HSV感染的程度。然而，局限于颗粒层的紧密连接(TJ)会形成对大分子的屏障(Helfrichetal.,2007,JInvestDermatol127,782-791；Mertensetal.,2005,JCellBiol170,1029-1037；Yukietal.,2007,ExpDermatol16,324-330)。因此，最令人吃惊的是，向外部皮肤局部应用大分子(例如抗体)能够有效地根除复发的HSV感染，并防止病变的形成。因此，鉴于此，相对令人吃惊的是相对系统性施用，局部表面施用快速消除所述的感染，如实施例中举例的那样。此外，尽管现有技术描述了通过局部预防性应用抗HSV抗体对性传播的原发HSV-2感染的保护，但是由于在上文讨论的现有技术的试验环境中，抗HSV抗体在递送至病毒接种物之前局部应用于阴道中，所以所述的急性感染的治疗是令人吃惊的。在体外中和测试中，例如在二维条件下，病毒加载被逐渐中和，其中中和抗体防止游离的病毒颗粒附着在靶细胞上，并且病毒复制实际上不能发生。这与急性感染的治疗形成鲜明的对比，后者的治疗令人吃惊地显示通过局部施用实施例中举例说明的本发明的抗体而快速消除所述的感染。此外，尽管现有技术描述了在急性单纯疱疹性角膜炎中使用抗HSV糖蛋白抗体、抗HSV抗体或其抗原结合片段用于治疗在被HSV-1或HSV-2引起的受试对象的粘膜或上皮组织的急性感染中的局部治疗，其中所述的急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹，其中所述的抗体被局部施用，但是鉴于以下原因，所述的方法是令人吃惊的。皮肤中HSV复制和子代病毒生产的主要位点是基底区(基底层)的较低分化的增殖性角质形成细胞(Mingoetal.,2012,JVirol86,7084-7097；Schelhaasetal.,2003,JGenVirol84,2473-2484)。已经显示局限于颗粒层的紧密连接(TJ)会形成对大分子的屏障(Helfrichetal.,2007,JInvestDermatol127,782-791；Mertensetal.,2005,JCellBiol170,1029-1037；Yukietal.,2007,ExpDermatol16,324-330)。因此，最令人吃惊的是，向外部皮肤局部应用大分子(例如抗体)能够有效地根除复发的HSV感染，并防止病变的形成。与皮肤上皮和粘膜上皮相反，眼睛的角膜是非角化复层鳞状上皮，其非常薄，并且由快速生长的且容易再生的细胞组成。眼睛上皮的所有层均不断进行有丝分裂。角膜上皮提供了光滑的表面，其从泪液吸收氧和细胞营养物，而这有助于这些营养物分布至角膜的其余部分。与皮肤上皮和粘膜上皮的另一个主要的差异是角膜上皮具有一定程度的渗漏，这是营养物扩散所必需的。角膜上皮的超微结构研究证明在特异性紧密连接的蛋白质中存在缺口，并且角膜的紧密连接是“渗漏”连接(Barryetal.,1995,InvestOphthalmolVisSci36,1115-1124；Noskeetal.,1994,GerJOphthalmol3,253-257；Petrolletal.,1999,CurrEyeRes18,10-19)。眼睛的角膜是免疫豁免区。眼睛表面持续地被泪液膜覆盖，除了大部分由水组成以外，泪液膜还包含大量的蛋白质，这些蛋白质具有抗病毒活性，例如免疫球蛋白A抗体、溶酶体、补体和淀粉酶。已经证明在泪液中存在抗HSV抗体(Centifantoetal.,1970,AnnNYAcadSci173,649-656；Foxetal.,1986,TheBritishjournalofophthalmology70,584-588；Shanietal.,1985,CurrEyeRes4,103-111)。因此，局部应用重组抗体对于眼部疱疹感染的治疗可以是有利的。但是，鉴于上述原因，意想不到的是向外部皮肤局部应用大分子(例如抗体)能够有效地根除复发的HSV感染，并预防病变的形成。使用抗HSV抗体或其抗原结合片段治疗粘膜或上皮组织的感染(其由HSV-1或HSV-2引起，即，选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹中的感染)是本领域技术人员公知的，并且代表良好定义的疾病。如上文已经提及的，唇单纯性疱疹(还称为感冒疮、唇单纯性疱疹、复发性唇疱疹或唇口疱疹)为在嘴唇上发生的单纯疱疹类型，即，由单纯疱疹病毒(HSV)引起的感染。突发通常在嘴上或嘴周围引起小泡或疱疮，通常称为感冒疮或热病疱疹。疱疮通常在2至3周内治愈，但是疱疹病毒在口面部感染后，保持潜伏在面部神经中，从而周期性地再活化(在有症状的人中)，由此在原始感染的位点处，在嘴或面部的相同区域产生疱疮。感冒疮的频率为每年罕见的发生至12或更多次的复发。具有该状况的人每年通常经历1次至3次攻击。突发的频率和严重性通常随着时间的流失而降低。生殖器单纯性疱疹(或生殖器疱疹)为由单纯疱疹病毒引起的生殖器感染。1998年的研究表明就这种情况的数量而言，生殖器单纯性疱疹是最常见的性传播感染。携带疱疹的大部分个体并未意识到他们已经被感染，并且很多人从未遭遇其突发(涉及类似于感冒疮的水泡)。尽管对疱疹没有治愈方法，但是经过一段时间后，症状越来越轻微，并且突发的频率降低。如所提及的那样，HSV分类2个不同的类别，HSV-1和HSV-2。尽管生殖器疱疹之前主要是由HSV-2引起的，但是生殖器HSV-1感染越来越多，并且目前达到感染的80％。在有症状时，原发HSV-1或HSV-2生殖器感染的典型表现为在生殖器的外表面上成簇的生殖器水泡(其由炎性丘疹和囊泡组成)，类似于感冒疮。在首次性暴露于HSV后，这些表现通常出现4-7天。生殖器HSV-1感染与生殖器HSV-2感染的复发比例为大约1比6。慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染是已知的，其不限于嘴唇或生殖道。大多数情况，免疫缺陷型患者受到这种疾病的影响，例如患有低丙球蛋白血症的患者或患有皮肤T细胞淋巴瘤的患者。慢性皮肤单纯疱疹在易感染病患中是单纯疱疹病毒(HSV)的独特的临床表现。这种感染可以定义为慢性主动性损伤性皮肤病变，其潜在地可以演变成播散性(系统性)形式。尽管大多数的HSV感染展现出在1或2周内治愈的经历，但是慢性皮肤单纯疱疹的病变具有可以持续几个月的顽固性过程。慢性皮肤单纯疱疹(其在免疫抑制患者中是普通的)表征为非典型的、慢性的且持续性病变，其使诊断复杂化并延迟。这可以导致由相关的并发症引起的死亡。当评价长期持续的慢性溃疡时，特别是在儿童中，考虑慢性单纯疱疹病毒感染的可能性是至关重要的。外伤性疱疹是指疱疹皮肤感染，其在摔跤选手的青春期中发生，但是在其他接触性运动中也是常见的。其通常在头部发生，最常见的是在下颌区、颈部、胸部、面部、胃部和腿。疱疹性湿疹(也称为由病毒感染(通常为单纯疱疹病毒(HSV))引起的卡波西水痘样疹形式)为广泛性皮肤水泡性喷发，其起源于预先存在的皮肤疾病，通常为特应性皮炎(AD)。患有AD的儿童具有发展成疱疹性湿疹的更高风险，其中1型HSV(HSV-1)是最普通的病原体。疱疹性湿疹可以是严重的，如果未治疗，可以进展成播散性感染并导致死亡。如本发明的内容中所用，用于治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的抗体或其片段没有特别限定，只要其为“抗HSV抗体或其抗原结合片段”即可。因此，所述的抗体可以为特异性结合HSV(即，HSV的结构域或抗原)或特异性识别HSV或与HSV相互作用的任何抗体。如本发明的内容中所用，术语“与......结合”定义为至少2个“抗原相互作用位点”彼此的结合(相互作用)。根据本发明，术语“抗原相互作用位点”定义为多肽的基序，即，本发明的抗体或抗原结合片段的一部分，其显示与HSV的特定抗原或特定一组抗原进行特异性相互作用的能力。所述的结合/相互作用还理解成定义为“特异性识别”。根据本发明，术语“特异性识别”是指所述的抗体能够与本文所定义的每一种HSV的至少2个氨基酸特异性相互作用和/或结合。抗体可以识别、相互作用和/或结合HSV上的不同的表位。该术语涉及抗体分子的特异性，即，其区分HSV的特定区域的能力。如本发明所用，术语“特异性相互作用”是指本发明的抗体或其抗原结合片段不或不必须与类似结构的(多)肽发生交叉反应。因此，本发明的抗体或抗原结合片段特异性结合HSV的结构/与HSV的结构相互作用，所述HSV优选为HSV-1或HSV-2。所述的第一和次级Ig衍生的结构域所定向针对的此类分子的具体实例下下文中给出。例如可以通过评估所研究的一组抗体或其抗原结合片段在传统条件(例如参见HarlowandLane,Antibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,(1988)andUsingAntibodies:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborLaboratoryPress,(1999))下与目的(多)肽以及多种几乎(结构上和/或功能上)密切相关的(多)肽的结合，来检验该组抗体或其抗原结合片段的交叉反应性。仅与HSV的某些结构(例如HSV的特定表位或(多)肽/蛋白质)结合但不与或不必须与相同的HSV的其他表位或(多)肽的任意一种结合的这些构建体(即，抗体、其抗原结合片段等)被认为对目的表位或(多)肽/蛋白质具有特异性，并根据本文提供的方法选择这些构建体用于进一步的研究。这些方法可以尤其包括使用结构和/或功能上密切相关的分子来进行结合研究、封闭和竞争性研究。这些结合研究还包括FACS分析、表面等离子共振(SPR，例如使用)、分析超速离心、等温滴定量热法、荧光各向异性、荧光光谱学或通过放射性标记的配体结合测试。术语“与......结合”不仅涉及线性表位，而且还可以涉及构造表位、结构表位或由人类靶分子或其部分的2个区域组成的不连续的表位。就本发明的内容而言，构造表位定义为在一级序列中分开的两个或多个分开的氨基酸序列，当所述的多肽折叠成天然蛋白质时，所述的这些氨基酸序列汇集在分子的表面上(Sela,Science166(1969),1365andLaver,Cell61(1990),553-536)。此外，术语“与......结合”在本发明的内容中可以与术语“与......相互作用”或“识别”交换使用。因此，特异性可以通过本领域已知的方法和本文所述的方法凭经验测定。此类方法包括但不限于Western印迹、ELISA-、RIA-、ECL-、IRMA检验和肽扫描。本发明的治疗涉及急性感染的治疗。在这一方面，“急性”是指受试对象显示疾病的症状。换言之，待治疗的受试对象急切地需要治疗，并且在本发明的内容中，术语“急性治疗”涉及在疾病发作或疾病突发后实际治疗疾病所采取的措施。如本发明的内容中所指，术语“急性的”与预防性治疗或预防治疗(即，疾病预防所采取的措施，例如预防感染和/或疾病的发作/突发)相对。更具体而言，预防性治疗可以按以下方式理解：其防止游离的病毒颗粒(得自肌体的外部)附着于靶细胞上，并进而防止病毒复制。相反，在急性感染(其可以是原发的或复发的感染)中，在HSV复制时，子代病毒已经参与进来。因此，在本发明中，“急性治疗”是指明确地不涉及由HSV-1或HSV-2引起的感染的预防性或预防治疗。可以显示急性感染的粘膜组织是指以下粘膜组织，其为覆盖在上皮中的大部分内胚层起源的内衬，其涉及吸收和分泌。它们排成暴露于外部环境和内部器官的腔。它们在多个位置与皮肤相邻，例如在鼻孔、嘴的嘴唇、眼睑、耳朵、性区和肛门。可以显示急性感染的上皮组织是指以下上皮的组织，即，皮肤中的细胞的最外层，其与真皮一起形成皮肤。上皮是由增殖性基底的和分化的上基底的角质形成细胞构成的复层扁平上皮，其通过防止病原体入侵而起到肌体对抗不适环境的主要屏障，从而使得皮肤成为感染的天然屏障。其还调节通过经上皮的水份丢失而由肌体释放至空气中的水量。如所提及的那样，局部施用用于治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织的急性感染中的抗HSV抗体或其抗原结合片段，其中所述的急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹。根据本发明，术语“局部施用”涉及通过一大类施用形式(包括但不限于乳霜、泡沫、凝胶、洗剂和软膏)而应用于肌体表面(例如皮肤或粘膜)上以治疗上文所述的感染的药物、应用或施用。在优选的实施方案中，局部施用理解为经皮肤的，是指抗HSV抗体或其抗原结合片段直接应用至皮肤。不被理论所束缚并且提供一些其他的非限定性实例，局部应用还可以为吸入的(例如哮喘药物)，或者被应用至除了皮肤以外的组织表面，例如应用至结膜的滴眼液，或放置于耳朵中的滴耳剂，或应用于牙齿表面的药物。关于施用途径，局部施用与肠内(在消化道中)和血管内/静脉内(注射至循环系统中)相对。广义而言，局部作用可以以下方式理解：就药效动力学而言，其与药物的局部靶物而非系统性靶物有关。在优选的实施方案中，根据本发明所使用的抗HSV抗体或其抗原结合片段为单克隆或多克隆抗体。在另一个优选的实施方案中，根据本发明所使用的抗HSV抗体或其抗原结合片段是人源化的或全长的人类抗体。在另一个优选的实施方案中，根据本发明使用的抗HSV抗体或其抗原结合片段为鼠科抗体。如本文所用，术语“单克隆抗体”是指由基本同源的抗体群体得到的抗体，即，除了可能少量存在的天然形成的突变以外，包含所述的群体的单个抗体是相同的。单克隆抗体是高度特异性的，定向针对单一的抗原位点。单克隆抗体是有利的，其原因在于它们可以由杂交瘤培养物合成的，并且基本未被群体免疫球蛋白污染。修饰的“单克隆”是指在基本同源的抗体群体中具有抗体特征，并且不应该解释成需要通过任何特定的方法进行抗体的生产。如上文所提及，根据本发明使用的单克隆抗体可以通过Kohler,Nature256(1975),495所述的杂交瘤方法制备。如本文所用，术语“多克隆抗体”是指在一种或多种其他的不相同的抗体中或者在一种或多种其他的不相同的抗体存在下生产的抗体。总的来说，多克隆抗体是在多种生产不相同的抗体的其他B淋巴细胞存在下由某种B淋巴细胞生产的。通常，多克隆抗体由免疫的动物直接获得。如本文所用，术语“全长的人类抗体”是指仅包含人类免疫球蛋白蛋白质序列的抗体。全长的人类抗体如果在小鼠中、小鼠细胞中或者在由小鼠细胞衍生的杂交瘤中生产，可以包含鼠科碳水化合物链。类似地，“小鼠抗体”或“鼠科抗体”是指仅包含小鼠/鼠科免疫球蛋白蛋白质序列的抗体。备选地，“全长的人类抗体”如果在大鼠中、大鼠细胞中或者在由大鼠细胞衍生的杂交瘤中生产，可以包含大鼠碳水化合物链。类似地，术语“大鼠抗体”是指仅包含大鼠免疫球蛋白序列的抗体。全长的人类抗体还可以通过例如噬菌体展示来生产，其中所述的噬菌体展示是一种能够生产和筛选全长的人类抗体的广泛使用的筛选技术。在本发明的内容中，还可以使用噬菌体抗体。噬菌体展示方法在例如US5,403,484、US5,969,108和US5,885,793中有所描述。另一种能够研发全长的人类抗体的技术涉及修改的小鼠杂交瘤技术。对小鼠实施转基因，使其与小鼠本身的基因交换，从而包含人类免疫球蛋白基因座(例如参见US5,877,397)。术语“嵌合抗体”是指包含本发明的可变区的抗体，其中所述的可变区与得自另一个人类或非人类物种(例如小鼠、马、兔、狗、牛、鸡)的抗体区域(例如恒定区)融合或嵌合。术语抗体还涉及重组人类抗体、异源抗体和杂合体抗体。术语“重组人类抗体”包括通过重组手段制备、表达、创建或分离的所有人类序列抗体，例如由使用人类免疫球蛋白基因进行转基因的动物(例如小鼠)分离得到的抗体；使用转染至宿主细胞中的重组表达载体而表达的抗体；由重组的、组合的人类抗体文库分离得到的抗体；或者通过任何其他的手段制备、表达、创建或分离的抗体，其中所述的手段涉及人类免疫球蛋白基因序列剪切至其他的DNA序列中。此类重组人类抗体具有衍生自人类种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区(如果存在)。但是，此类抗体可以经过体外基团诱变(或者当使用用于人类Ig序列的动物转基因时，经历体内体细胞诱变)，由此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列为在衍生自并与人类种系VH和VL序列有关时，不天然存在于体内人类抗体种系谱中的序列。“异源抗体”定义为与生产所述的抗体的转基因非人类有机体有关。该术语是指具有氨基酸序列或编码核酸序列的抗体，该抗体相当于在有机体中发现的那些，但是由转基因的非人类动物组成，并且通常得自除了转基因非人类动物以外的物种。术语“杂合子抗体”是指具有不同的有机体起源的轻链和重链的抗体。例如具有与鼠科轻链相连的人类重链的抗体为杂合子抗体。杂合子抗体的实例包括嵌合的和人源化的抗体。术语抗体还涉及人源化的抗体。非人类(例如鼠科或兔)抗体的“人源化”形式为嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(例如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗体的其他抗原结合子序列)，它们包含衍生自非人类免疫球蛋白的最少序列。通常，人源化的抗体为人类免疫球蛋白(受体抗体)，其中得自受体的互补性决定区(CDR)的残基被得自非人类物种(供体抗体)的CDR的残基替代，所述非人类物种例如具有所需的特异性、亲和性和能力的小鼠、大鼠或兔。在一些情况下，人类免疫球蛋白的Fv框架残基被相应的非人类残基替代。此外，人源化的抗体可以包含既不能在受体抗体中也不能在输入的CDR或框架序列中找到的残基。进行这些修饰从而进一步精炼和优化抗体的性能。通常，人源化的抗体基本上均包含至少一个、通常为两个可变结构域，其中所有的或基本所有的CDR区相当于非人类免疫球蛋白的CDR区，并且所有的或基本所有的FR区为人类免疫球蛋白共有序列的FR区。人源化的抗体还可以包含免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常为人类免疫球蛋白的一部分。进一步的详情可参见JonesNature321(1986),522-525；ReichmannNature332(1998),323-327andPrestaCurrOpStructBiol2(1992),593-596。用于抗体人源化的流行方法涉及CDR接枝，其中得自非人类“供体”抗体的功能抗原结合位点被接枝到人类“受体”抗体上。CDR接枝方法是本领域公知的，并且在例如US5,225,539、US5,693,761和US6,407,213中有所描述。另一种相关的方法为由转基因动物得到的人源化抗体的生产，其中所述的转基因动物经过遗传改造而包含一个或多个人源化的免疫球蛋白基因座，该基因座能够进行基因重排和基因转换(例如参见US7,129,084)。因此，在本发明的内容中，术语“抗体”是指全长的免疫球蛋白分子以及该免疫球蛋白分子的部分(即，“其抗原结合片段”)。此外，如上文所讨论，所述的术语涉及修饰的和/或改变的抗体分子。所述的术语还涉及重组的或合成生成的/合成的抗体。所述的术语还涉及完整的抗体及其抗体片段，例如分开的轻链和重链、Fab、Fv、Fab’、Fab’-SH、F(ab’)2。术语抗体还包括但不限于全长的人类抗体、嵌合抗体、人源化抗体、CDR接枝的抗体和抗体构建体，例如单链Fvs(scFv)或抗体融合蛋白质。在优选的实施方案中，用于治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的抗HSV抗体为全长抗体，即，全长的免疫球蛋白分子，其通常还称为完全的抗体，其中所述的急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹，其中所述的抗体为局部施用。在本发明的内容中，“单链Fv”或“scFv”抗体片段具有抗体的VH和VL结构域，其中这些结构域存在于单一多肽链中。通常，scFv多肽进一步包含位于VH和VL结构域之间的多肽连接体，该连接体能够使scFv形成用于抗原结合的所需结构。用于单链抗体的生产所述技术在例如PlückthuninThePharmacologyofMonoclonalAntibodies,RosenburgandMooreeds.Springer-Verlag,N.Y.(1994),269-315中有所描述。如本文所用，“Fab片段”由一条轻链、CH1和一条重链的可变区组成。Fab分子的重链不能与另一个重链分子形成二硫键。“Fc”区包含两条重链片段，其包含抗体的CH2和CH3结构域。两条重链片段通过两个或更多个二硫键、以及CH3结构域的疏水性相互作用而结合在一起。“Fab'片段”包含一条轻链和一条重链的一部分，其中所述的重链包含VH结构域和CH1结构域，并且还包含CH1和CH2结构域之间的区域，这样可以在两个Fab'片段的两条重链之间形成链间二硫键，从而形成F(ab')2分子。“F(ab')2片段”包含两条轻链和两条重链，该重链包含位于CH1和CH2结构域之间的恒定区的一部分，这样在两条重链之间形成链间二硫键。因此，F(ab')2片段由两个Fab'片段组成，其通过两条重链之间的二硫键结合在一起。“Fv区”包含得自重链和轻链的可变区，但是缺乏恒定区。根据本发明使用的抗体、抗体构建体、抗体片段、抗体衍生物(均为Ig衍生的)或者它们对应的免疫球蛋白链可以使用本领域已知的常规技术进一步修饰，例如通过单独或组合使用氨基酸删除、插入、取代、加入、和/或重组和/或本领域已知的任何其他的修饰。在作为免疫球蛋白链的氨基酸序列的基础的DNA序列中，用于引入此类修饰的方法是本领域的技术人员公知的，例如参见Sambrook(1989)，在上述引文中。术语“Ig衍生的结构域”特别涉及包含至少一个CDR的(多)肽构建体。所述的Ig衍生的结构域的片段或衍生物定义为作为上述抗体分子的部分和/或通过化学/生物化学或分子生物学方法修饰的(多)肽。相应的方法是本领域已知的，并且尤其在试验室手册中有所描述(参见Sambrooketal.,MolecularCloning:ALaboratoryManual；ColdSpringHarborLaboratoryPress,2ndedition(1989)and3rdedition(2001)；Gerhardtetal.,MethodsforGeneralandMolecularBacteriologyASMPress(1994)；Lefkovits,ImmunologyMethodsManual:TheComprehensiveSourcebookofTechniques；AcademicPress(1997)；Golemis,Protein-ProteinInteractions:AMolecularCloningManualColdSpringHarborLaboratoryPress(2002))。如本发明的内容中使用的用于治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的抗体或其片段没有特别限定，只要其为“抗HSV抗体或其抗原结合片段”即可，其中所述的急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹，其中所述的抗体是局部施用的。因此，所述的抗体可以为特异性结合HSV或者特异性识别HSV或与HSV相互作用的任何抗体，所述HSV即HSV的结构域、抗原，优选为表面抗原。技术人员基于技术人员的公共知识和上文所述的方法，能够容易地生成定向于给定结构域(即，HSV的抗原，优选为表面抗原)的抗体，并测定反应性抗体是否能够检测/结合给定的HSV的结构域、抗原，优选为表面抗体，所述HSV优选为HSV-1和/或HSV-2。在优选的实施方案中，本发明的抗体结合/识别病毒抗原糖蛋白D、B、C、H、L、E或I(即，gD、gB、gC、gH、gL、gE、gI)。糖蛋白D、B、C、H、L、E和I是HSV-1和/或HSV-2的表面或被膜蛋白质。这些蛋白质不仅在HSV-1和/或HSV-2的表面上或被膜结构中发现，即在释放的感染颗粒的表面上(即，游离病毒颗粒的被膜)，而且它们还可以存在于感染细胞的表面上，即在细胞的表面上。然而，在更优选的实施方案中，本发明的抗体结合/识别HSV-1和/或HSV-2被膜的病毒表面抗原糖蛋白D、B、C、H、L、E或I(即，gD、gB、gC、gH、gL、gE或gI)。在优选的实施方案中，根据本发明使用的抗HSV抗体或其抗原结合片段识别HSV-1和/或HSV-2被膜的表面糖蛋白B(gB)，优选为其表位。HSV-1和/或HSV-2的糖蛋白B被良好地表征，并且不限于特定的序列，多种HSV-1和HSV-2毒株的示例性序列分别示于SEQIDNO:11至16中。SEQIDNO:11显示HSV-1毒株F的糖蛋白B的序列，SEQIDNO:12显示HSV-1毒株KOS的糖蛋白B的序列，SEQIDNO:13显示HSV-1毒株gC-39-R6的糖蛋白B的序列，SEQIDNO:14显示HSV-2毒株HG52的糖蛋白B的序列，SEQIDNO:15显示HSV-2毒株333的糖蛋白B的序列，并且SEQIDNO:16显示HSV-2毒株MMA的糖蛋白B的序列。这些糖蛋白B氨基酸序列的序列比对显示HSV-1和HSV-2的gB的整体氨基酸同源性为85％，而所述的序列至少在所述的蛋白质的N和C末端区是保守的。在优选的实施方案中，用于治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的抗HSV抗体或其抗原结合片段为能够抑制由感染的细胞得到的HSV向相邻的次级非感染的细胞的扩散(细胞-至-细胞的扩散)，其中所述的急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹，其中所述的抗体是局部施用的。细胞-至-细胞的扩散为疱疹病毒扩散至相邻的次级非感染的细胞而不释放无细胞颗粒的能力。降低或消除疱疹病毒扩散至相邻细胞的能力具有避免病变形成的有利作用。为了检查抗体是否能够抑制HSV由感染的细胞扩散至相邻的次级非感染的细胞(细胞-至-细胞的扩散)，可以使用本领域的技术人员公知的方法。关于实例，可以使用以下测试：在400TCID50/孔的恒定病毒量下，在37℃下，将在24孔组织培养板中在盖玻片上生长至融合的Vero细胞感染4h。1个半数组织培养感染量(1TCID50)为在50％接种的细胞培养物中产生致细胞病变作用的致细胞病变试剂(例如病毒)的量。随后除去病毒接种物，使用PBS将细胞洗涤两次，并在1mlDMEM、2％FCS、Pen/Strep(包含过多的不同的抗HSV抗体或多克隆抗HSV对照血清，从而防止病毒通过上清液扩散)中在37℃下进一步温育2天。使用荧光标记的多克隆山羊抗HSV血清(BETHYLLaboratories、Montgomery、TXUSA、CatalogNo.A190-136F、LotNo.A190-136F-2)检测HSV感染细胞的病毒抗原。优选地，在上述测试中如果少于20％的相邻的细胞被感染，优选地其中少于15％、少于10％、少于5％、更优选地少于3％并且最优选地少于1％的相邻的细胞被感染，则抗体抑制细胞-至-细胞的扩散。还可以如下测试细胞-至-细胞的扩散：中和抗体的存在不必须防止疱疹病毒科的细胞-至-细胞的扩散。为了比较抗体对HSV-1和HSV-2的细胞-至-细胞扩散产生的破坏，可以使用标准的检验方法体外模仿这种特定的散播。例如：为了感染个体细胞，将融合的Vero细胞单层分别与低MOI(例如100TCID50)的HSV-1或HSV-2进行初始温育。在37℃下吸收4h后，除去病毒接种物。为了促进由个体感染的细胞形成直接的细胞-至-细胞的散播，但是不防止通过病毒颗粒穿过细胞培养物上清液的病毒扩散，使用过多的中和抗gB抗体、对照或单独的培养基处理Vero细胞单层。在48h后，通过使用对HSV-1和HSV-2的糖蛋白D上的共同表位具有特异性的小鼠单克隆抗体(例如AcrisAntibodies,SanDiego,CA,USA)和荧光缀合的二级抗体的免疫染色来检测病毒的扩散。在放大100倍或400倍下，可以使用荧光显微镜获得免疫荧光图像。此外，在优选的实施方案中，本发明的抗HSV抗体能够中和HSV。在本文中，“中和”是指抗体调理病毒，使得其不能感染任何其他的细胞。用于检验浓度为例如至多20nM的抗体是否能够中和预定量的(例如100TCID50)的HSV的测试在Eis-Hübingeretal.,Intervirology32:351-360(1991)；Eis-Hübingeretal.,JournalofGeneralVirology74:379-385(1993)以及在WO2011/038933A2的实施例1和2中有所描述。因此，在优选的实施方案中，浓度为至多20nM，优选为至多16nM，更优选为至多12nM，例如至多10nM，例如至多8nM或者至多6nM，并且最优选为至多4nM的本发明的抗体能够中和预定量的100TCID50的HSV达到超过80％，优选为超过90％，例如超过95％，更优选96％，例如超过97％，并且最优选为超过98％，例如超过99％或者甚至100％。因此，在优选的实施方案中，本发明还涉及用于治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的抗HSV抗体或其抗原结合片段，其中所述的急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹，其中所述的抗体是局部施用的，其中所述的抗体能够独立于抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖的细胞毒性(CDC)而抑制细胞-至-细胞的扩散。由于用于检验抗体是否能够抑制细胞-至-细胞的扩散的能力的上述测试不包含补体和/或细胞毒性效应器细胞，所以可以使用相同的测试来测定抗体是否能够独立于抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖的细胞毒性(CDC)而抑制细胞-至-细胞的扩散。在优选的实施方案中，根据本发明使用的抗HSV抗体或其抗原结合片段包含包含SEQIDNO:1的补体决定区VHCDR1，包含SEQIDNO:2的VHCDR2，包含SEQIDNO:3的VHCDR3，包含SEQIDNO:4的VLCDR1，包含SEQIDNO:5的VLCDR2，以及包含SEQIDNO:6的VLCDR3。如本文所用，术语“CDR”涉及“互补性决定区”，其是本领域公知的。CDR为确定所述的分子的特异性的免疫球蛋白的部分，并且得以与特定的配体接触。CDR为所述分子的最可变的部分，并且有助于这些分子的多样性。在各个V结构域中具有3个CDR区CDR1、CDR2和CDR3。CDR-H描绘了可变重链的CDR区，CDR-L涉及可变轻链的CDR区。VH是指可变重链，而VL是指可变轻链。对Ig衍生的区域的CDR区进行确定在Kabat“SequencesofProteinsofImmunologicalInterest”,5thedit.NIHPublicationno.91-3242U.S.DepartmentofHealthandHumanServices(1991)；ChothiaJ.Mol.Biol.196(1987),901-917orChothiaNature342(1989),877-883中有所描述。因此，在本发明的内容中，本文中所述的抗体分子选自全长抗体(免疫球蛋白，例如IgG1,IgG2、IgG2a、IgG2b、IgA1、IgGA2、IgG3、IgG4、IgA、IgM、IgD或IgE)；F(ab)-、Fab’-SH-、Fv-、Fab’-、F(ab’)2-片段；嵌合抗体；CDR接枝的抗体、全长的人类抗体；二价抗体构建体；抗体-融合蛋白质；合成抗体；二价的单链抗体；三价单链抗体；以及多价的单链抗体。“人源化方法”是本领域公知的，并且特别针对抗体分子(例如Ig衍生的分子)进行了描述。术语“人源化的”是指非人类(例如鼠科)抗体或其片段(例如Fv、Fab、Fab’、F(ab’)、scFvs或抗体的其他抗原结合部分序列)的人源化形式，其包含衍生自非人类抗体的序列的一些部分。人源化的抗体包括人类免疫球蛋白，其中得自人类免疫球蛋白的互补性决定区(CDR)的残基被得自非人类物种(例如小鼠、大鼠或兔)的CDR的具有所需的结合特异性、亲和性和能力的残基替代。通常，人源化的抗体包含几乎所有的至少一个或通常为两个的可变结构域，其中所有的或几乎所有的CDR区域相当于非人类免疫球蛋白的CDR区域，并且所有的或几乎所有的FR区域为人类免疫球蛋白共有序列的FR区域。人源化的抗体最佳地还包含至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常为人类免疫球蛋白的恒定区；尤其参见Jonesetal.,Nature321(1986),522-525,Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2(1992),593-596。用于人源化非人类抗体的方法是本领域公知的。通常，人源化的抗体具有一个或多个从非人类来源被引入的氨基酸，仍保留了抗体的原始结合活性。抗体/抗体分子的人源化的方法在Jonesetal.,Nature321(1986),522-525；Reichmannetal.,Nature332(1988),323-327；和Verhoeyenetal.,Science239(1988),1534-1536中进一步详细描述。人源化的抗体(例如定向针对EpCAM的抗体)的具体实例是本领域已知的，例如参见(LoBuglio,ProceedingsoftheAmericanSocietyofClinicalOncologyAbstract(1997),1562andKhor,ProceedingsoftheAmericanSocietyofClinicalOncologyAbstract(1997),847)。因此，在本发明的内容中，提供了抗体分子或其抗原结合片段，其是人源化的，并且可以成功地在药物组合物中使用。此外，在优选的实施方案中，本发明的抗体为与HSV-1和/或HSV-2的糖蛋白B(gB)结合的抗体或其抗原结合片段，其包含VH结构域(重链可变区)和VL结构域(轻链可变区)或者由VH结构域(重链可变区)和VL结构域(轻链可变区)组成，即，在SEQIDNO:9中描绘的抗体的重链可变区的氨基酸序列和在SEQIDNO:10中描绘的抗体的轻链可变区的氨基酸序列。但是，如本发明所使用的抗体或其抗原结合片段不特别局限于此类可变的重链和轻链的可变区，而且还可以为与HSV-1和/或HSV-2被膜的糖蛋白B(gB)结合的抗体或其抗原结合片段，其包含如下VH结构域和VL结构域或由如下VH结构域和VL结构域组成，所述VH结构域和VL结构域分别与SEQIDNO:9和10的序列具有至少95％、90％、85％、75％、70％、65％、60％、55％或50％序列同源性，只要所述的抗体或其抗原结合片段具有根据本发明治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的作用、或者能够抑制HSV由感染的细胞向相邻的次级非感染的细胞的扩散(细胞-至-细胞的扩散)、或者能够独立于抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖的细胞毒性(CDC)的影响而抑制细胞-至-细胞的扩散的能力即可，如本文中上文及下文中所述。此外，抗体或其抗原结合片段为包含VH和VL结构域的分子，其中所述的分子具有相对于SEQIDNO:9和10的序列而言0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多的保守性的氨基酸取代。此外，所述的抗体或其抗原结合片段为选自Fab、Fab’、Fab’-SH、FV、scFV、F(ab’)2和双特异性抗体中的抗体片段。为了测定氨基酸序列是否与SEQIDNO:9和10的序列具有某种程度的同一性，技术人员可以使用本领域公知的手段和方法，例如人工或者是通过本领域技术人员已知的计算机程序的比对。例如可以使用本领域已知的手段和方法进行此类比对，例如通过使用已知的计算机算法，例如Lipman-Pearson方法(Science227(1985),1435)或CLUSTAL算法。优选的是，在此类比对中，将最大同源性赋值给氨基酸序列中存在的保守的氨基酸残基。在优选的实施方案中，ClustalW2用于氨基酸序列的比较。在成对比较/比对的情况下，优选的是选择以下设定：蛋白质权重矩阵：BLOSUM62；缺口开放：10；缺口延伸：0.1。在多个比较/比对的情况下，优选的是选择以下背景：蛋白质权重矩阵：BLOSUM62；缺口开放：10；缺口延伸：0.2；缺口距离：5；无末端缺口。根据本发明，在两条或多个核酸或氨基酸序列的内容中，术语“一致的”或“百分比同一性”是指当如使用本领域已知的序列比较算法或通过人工比对或视觉检查所测量的那样，在比较窗上或在指定区域上在达到最大对应下进行比较和比对时，相同的、或者相同的氨基酸残基或核苷酸达到指定百分率的两条或多条序列或子序列(例如与上文所述的核酸序列或氨基酸序列具有60％或65％的同一性、优选为70-95％的同一性、更优选为至少95％的同一性，其中所述的氨基酸序列能够与HSV-1或HSV-2的gB结合，并且具有根据本发明治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的能力，或者能够抑制HSV由感染的细胞向相邻的次级非感染的细胞扩散(细胞-至-细胞的扩散)，或者能够独立于抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖的细胞毒性(CDC)的影响而抑制细胞-至-细胞的扩散，如本文中上文和下文所述)。具有例如60％至95％或更高的序列同一性的序列被认为是基本一致的。该定义还适用于测试序列的补体。优选的是，所述的同一性存在于长度为至少大约15至25个氨基酸或核苷酸的区域上，更优选为在长度为大约50至100个氨基酸或核苷酸的区域上。本领域的那些技术人员了解使用例如基于CLUSTALW计算机程序(ThompsonNucl.AcidsRes.2(1994),4673-4680)或FASTDB(BrutlagComp.App.Biosci.6(1990),237-245)的那些算法来测定序列之间/序列中的百分同一性的方式，如本领域已知的那样。尽管FASTDB算法在其计算中通常不考虑序列中的内部不匹配的删除或加入，即，缺口，但是这可以由人工来校正，从而避免过高估计的％同一性。但是，CLUSTALW在其同一性计算中确实考虑了序列缺口。BLAST和BLAST2.0算法也适用于本领域的那些技术人员(Altschul,(1997)Nucl.AcidsRes.25:3389-3402；Altschul(1993)J.Mol.Evol.36:290-300；Altschul(1990)J.Mol.Biol.215:403-410)。用于核酸序列的BLASTN程序使用字长(W)为11、期望值(E)为10、M＝5、N＝4以及两条链的比较作为缺省值。对于氨基酸序列，BLASTP程序使用字长(W)为3、期望值(E)为10作为缺省值。BLOSUM62评分矩阵(Henikoff(1989)PNAS89:10915)使用比对(B)为50、期望值(E)为10、M＝5、N＝4以及两条链的比较。优选地，氨基酸取代为“保守取代”，其是指使用具有相似特征(例如电荷、侧链大小、疏水性/亲水性、主链构造和挠性等)的其他氨基酸取代蛋白质中的氨基酸，这样经常可以在未改变蛋白质的生物学活性的条件下进行所述的改变。本领域的那些技术人员意识到，通常，在多肽的非必需区域中的单一氨基酸取代基本上不会改变生物学活性(例如参见WatsonMolecularBiologyoftheGene,TheBenjamin/CummingsPub.Co.4thEd.(1987),224)。此外，结构或功能相似的氨基酸的取代不太可能破坏生物学活性。在本发明的内容中，本发明的结合化合物/抗体包含具有序列的多肽链，其中当所述的序列与本发明公开的例如SEQIDNO:9(是指抗体的抗体重链的可变区)和10(是指抗体的轻链的可变区)的特定氨基酸序列比较时，包含至多0(无变化)、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、15、20或更多个保守氨基酸取代。如本文所用，短语“至多X”个保守氨基酸取代包括0个取代，以及至多10个的任何数量的取代，并且包括0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个取代。优选地，根据以下表1中列出的那些进行此类示例性的取代。表1示例性的保守氨基酸能取代原始残基保守取代Ala(A)Gly；SerArg(R)Lys；HisAsn(N)Gln；HisAsp(D)Glu；AsnCys(C)Ser；AlaGln(Q)AsnGlu(E)Asp；GlnGly(G)AlaHis(H)Asn；GlnIle(I)Leu；ValLeu(L)Ile；ValLys(K)Arg；HisMet(M)Leu；Ile；TyrPhe(F)Tyr；Met；LeuPro(P)AlaSer(S)ThrThr(T)SerTrp(W)Tyr；PheTyr(Y)Trp；PheVal(V)Ile；Leu此外，在优选的实施方案中，根据本发明使用的抗HSV抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:7的位置1至30、38至51、68至99和112至122，以及SEQIDNO:8的位置1至23、41至55、63至94和104至114所示的氨基酸残基具有至少70％序列同一性的氨基酸序列。在另一个优选的实施方案中，根据本发明使用的抗HSV抗体或其抗原结合片段包含与SEQIDNO:7的位置1至30、38至51、68至99和112至122，以及SEQIDNO:8的位置1至23、41至55、63至94和104至114所示的氨基酸残基相比，在框架区具有至少75％，至少80％，更优选地至少85％，至少90％，甚至更优选地至少95％，并且最优选地98％的整体序列同一性的氨基酸序列。此类抗体适用于本发明的医药用途，只要所述的抗体或其抗原结合片段与HSV-1或HSV-2的gB结合，并具有以下能力即可：具有根据本发明的治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的作用，或者能够抑制HSV由感染细胞向相邻的次级非感染细胞的扩散(细胞-至-细胞的扩散)，或者能够独立于抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖的细胞毒性(CDC)而抑制细胞-至-细胞的扩散，如本文中上文和下文所述。因此，在优选的实施方案中，根据本发明使用的抗HSV抗体或其抗原结合片段包含具有上述轻链和重链可变区的氨基酸序列(即，上文定义的CDR，即，包含SEQIDNO:1的VHCDR1，包含SEQIDNO:2的VHCDR2，包含SEQIDNO:3的VHCDR3，包含SEQIDNO:4的VLCDR1，包含SEQIDNO:5的VLCDR2，和包含SEQIDNO:6的VLCDR3)，同时所述的氨基酸序列在框架区具有可变性，与SEQIDNO:7的位置1至30、38至51、68至99和112至122，以及SEQIDNO:8的位置1至23、41至55、63至94和104至114所示的氨基酸残基相比，在框架区具有至少75％，至少80％，更优选地至少85％，至少90％，甚至更优选地至少95％，并且最优选地98％的整体序列同一性。在该内容中，如果将SEQIDNO:7或SEQIDNO:8与目的多肽的最佳匹配序列比对，并且这两条比对序列之间的氨基酸同一性为SEQIDNO:7的位置1至30、38至51、68至99和112至122，以及SEQIDNO:8的位置1至23、41至55、63至94和104至114的至少X％，则所述的多肽在框架区与SEQIDNO:7或8具有“至少X％的序列同一性”。如上文提及，可以使用例如公用的计算机同源性程序，例如BiotechnologyInformation(NCBI)主页的theNationalCentre上提供的“BLAST”程序(使用其中提供的缺省设定值)，进行氨基酸序列的这种比对。计算多组氨基酸序列或核酸序列的序列同一性百分比的其他方法是本领域已知的。此外，在优选的实施方案中，根据本发明使用的抗HSV抗体或其抗原结合片段包含SEQIDNO:9的VH和SEQIDNO:10的VL。本发明的抗体或其抗原结合片段的特异性可以不通过上文定义的抗体或其抗原结合片段的氨基酸序列的本性来表示，而且还可以通过所述的抗体能够结合的表位来表示。因此，在优选的实施方案中，本发明利用根据本发明使用的抗HSV抗体或其抗原结合片段，其中所述的抗HSV抗体或其抗原结合片段与上文所述的抗体(优选为mAbhu2c)识别相同的表位。如实施例部分所示和WO2011/038933A2的图13A和13B中举例说明的那样，该表位是不连续的或者为伪连续的表位，其部分抵抗位于在HSV-1和HSV-2的糖蛋白B的氨基酸172-195和295-313中的变性。在本发明的内容中，mAb2c抗体的表位可以位于gB蛋白质的最初的487氨基末端残基中。优选地，所述的表位可以包含位于gB蛋白质的位置172和307之间的氨基酸序列中的至少一个氨基酸序列。所述的表位可以包含gB蛋白质的保守氨基酸序列301YGYRE305，优选地保守氨基酸序列301YGYREG306或300FYGYRE305，更优选地，所述的序列可以进一步在末端延长(即，299PFYGYRE305或300FYGYREGS307)。本发明的抗体的表位可以包含gB的保守氨基酸序列298-313(298SPFYGYREGSHTEHTS313)。备选地，所述的表位可以位于保守氨基酸序列172QVWFGHRYSQFMGIFED188中。所述的表位可以包含保守氨基酸序列172QVWFGHRYSQFMG184。优选地，所述的表位可以由超过一个的保守氨基酸序列组成。所述的表位可以部分为不连续的表位。更优选地，所述的表位可以包含两条保守氨基酸序列。由两条氨基酸序列组成的此类表位可以命名为“双重表位(duotope)”。所述的抗体可以与两条氨基酸序列结合。更优选地，双重表位的氨基酸序列可以包含氨基酸序列300FYGYRE305，以及位于氨基酸位置172至188之间的氨基酸序列。甚至更优选地，所述的表位可以包含gB蛋白质的氨基酸序列300FYGYRE305，和氨基酸序列179YSQFMG184。备选地，所述的表位或双重表位可以是化学合成的。所述的表位可以为具有序列YSQFMG-βA-FYGYRE的化学合成的表位。如本文所用，简写βΑ是指beta-丙氨酸。最优选地，所述的表位可以包含gB蛋白质的氨基酸序列FYGYRE和氨基酸序列FED。所述的表位可以为具有序列FED-βΑ-βΑ-FYGYRE或PFYGYREGFEDF的化学合成的表位。本领域的技术人员应该理解的是表位可以包含在gB蛋白质中，但还可以包含在其降解产物中，或者可以是化学合成的肽。指出氨基酸的位置仅证明了gB蛋白质序列中相应的氨基酸序列的位置。本发明涵盖了包含所述表位的所有肽。所述的肽可以是长度超过100个氨基酸的多肽的一部分，或者可以是少于100、优选为少于50、更优选为少于25个氨基酸、甚至更优选为少于16个氨基酸的小肽。此类肽的氨基酸可以是天然氨基酸或非天然的氨基酸(例如beta-氨基酸、gamma-氨基酸、D-氨基酸)，或者是它们的组合。此外，本发明可以涵盖表位的各个逆反肽(retro-inverso)。所述的肽可以是未结合的或结合的。其可以与例如小分子(例如药品或荧光体)，与高分子量的聚合物(例如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯亚胺(PEI)、甲基丙稀酸羟基丙基酯(HPMA)等)，或者与蛋白质、脂肪酸、糖部分结合，或者可以插入至膜中。为了检验在研究的抗体和本发明的抗体是否识别相同的表位，可以进行以下竞争性研究：使用3moi(感染复数)感染的Vero细胞在20h后与浓度变化的在研究抗体(作为竞争剂)温育1小时。在次级温育步骤中，以100nM的恒定浓度应用本发明的抗体，并使用定向针对本发明的抗体的恒定结构域的荧光标记抗体以流式细胞分析的方式检验该抗体的结合。与在研究的抗体的浓度成反比的结合表明两种抗体识别相同的表位。然而，许多其他的测试在可以使用的领域中是已知的。因此，在优选的实施方案中，根据本发明使用的抗HSV抗体或其抗原结合片段与mAb2c识别相同的表位，其中所述的表位位于HSV-1和HSV-2的糖蛋白B的氨基酸172-195和295-315中。使用跨越由氨基酸31至505的gB区域的重叠的15-mer肽，在etal.,MedMicrobiolImmunol2011(200):85-97中已经描述mAb2c能够识别位于HSV-1和HSV-2的糖蛋白B的氨基酸175-195和298-315中的表位。使用高分辨率的13-mer肽微阵列，Krawczyketal.,JournalofVirology2011(85):1793-1803将mAb2c所识别的表位绘制于HSV-1和HSV-2的糖蛋白B的氨基酸172-195和295-313。HSV-1和/或HSV-2的糖蛋白B的序列被良好地表征，并且如上文定义，不限于具体的序列，多种HSV-1和HSV-2毒株的示例性序列分别示于SEQIDNO:11至16中。mAb2c抗体识别的表位在多种HSV-毒株中以及HSV-1和HSV-2之间是高度保守的。如本发明所公开可以用于治疗的所述的抗体或其抗原结合片段不限于检测HSV-1和HSV-2的糖蛋白B的上述表位的抗体。事实上，检测糖蛋白B的另一个表位或者甚至HSV-1和HSV-2的另一种蛋白质或多肽的表位的其他抗体也可以用于本发明的治疗中，只要该抗体能够具有根据本发明治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的作用，或者能够抑制HSV由感染细胞向相邻的次级非感染细胞的扩散(细胞-至-细胞的扩散)，或者能够独立于抗体依赖的细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖的细胞毒性(CDC)而抑制细胞-至-细胞的扩散，如本文中上文和下文所述。在本领域技术人员的正常技术范围内并通过常规的方法，本领域的技术人员可以容易地由本发明提供的序列推导出HSV的多肽的相关表位(还有其功能性片段)，该表位可以用于抗体的生成，例如多克隆和单克隆抗体。而且，本领域的技术人员还能够容易地提供改造的抗体(例如CDR接枝的抗体)，或者还提供人源化的和全长人类抗体等。在本发明的内容中，特别优选的是单克隆抗体。就单克隆抗体的制备而言，可以使用任何提供通过连续的细胞系培养物生产的抗体的技术。用于该技术的实例包括杂交瘤技术、三源杂交瘤技术、人类B细胞杂交瘤细胞和EBV杂交瘤技术来生产人类单克隆抗体(ShepherdandDean(2000),MonoclonalAntibodies:APracticalApproach,OxfordUniversityPress,GodingandGoding(1996),MonoclonalAntibodies:PrinciplesandPractice-ProductionandApplicationofMonoclonalAntibodiesinCellBiology,BiochemistryandImmunology,AcademicPrInc,USA)。还可以通过肽模拟物来生产抗体衍生物。此外，可以采用用于生产单链抗体所述的技术(尤其参见美国专利4,946,778)来生产特异性识别HSV的抗原的单链抗体。而且，可以使用转基因动物来表达HSV的多肽的人源化抗体。本发明还设想了针对HSV-1和HSV-2的糖蛋白B或任何另一种蛋白质或多肽的天然多肽和重组多肽的特异性抗体的生产。该生产是基于例如对动物(例如小鼠)的免疫。而且，本发明还设想了用于抗体/抗血清的生产的其他动物。例如单克隆和多克隆抗体可以由兔、小鼠、山羊、驴等生产。可以将编码HSV-1或HSV-2的相应的所选多肽的多核苷酸亚克隆至合适的载体中，其中所述的重组多肽是在有机体中表达的，所述的有机体能够在例如细菌中表达。因此，表达的重组蛋白质可以通过腹膜内注射至小鼠中，并且所得的特异性抗体可以得自通过例如心脏内血液穿刺而提供的小鼠血清。本发明还设想了通过使用在所附的实施例中举例说明的DNA疫苗策略来生产针对天然多肽或重组多肽的特异性抗体。DNA疫苗策略是本领域公知的，并且涵盖通过基因枪或喷射注射和肌肉内或皮内注射的脂质体介导的递送。因此，定向针对HSV-1和HSV-2的多肽或蛋白质或表位的抗体可以通过肌肉内直接注射载体而直接免疫动物来获得，其中所述的载体表达所需的HSV-1和HSV-2的多肽或蛋白质或表位，特别是gB的表位。使用ELISA可以定量所获得的特异性抗体的量，其在本文的下文中还有所描述。用于抗体生产的其他方法是本领域公知的，例如参见HarlowandLane,"Antibodies,ALaboratoryManual",CSHPress,ColdSpringHarbor,1988。如本文所用，术语“特异性结合”是指确定所需的HSV-1和HSV-2的多肽或蛋白质或表位(特别是gB的表位)的存在情况、以及在蛋白质和其他生物制剂的异源群体存在下抗体的结合反应。因此，在指定的测试条件下，HSV-1和HSV-2的特定抗体与相应的多肽或蛋白质或表位(特别是gB的表位)彼此结合，并且不会以显著的量与样品中存在的其他成分结合。在此类条件下与目标分析物的特异性结合可以需要就其针对特定靶物分析物的特异性而选择的结合部分。可以使用多种免疫测试形式来选择与特定的抗原发生特异性反应的抗体。例如，固相ELISA免疫测试通常用于选择与分析物发生特异性免疫反应的单克隆抗体。对于可以用于测定特异性免疫反应的免疫测试的形式和条件的描述，参见ShepherdandDean(2000),MonoclonalAntibodies:APracticalApproach,OxfordUniversityPressand/orHowardandBethell(2000)BasicMethodsinAntibodyProductionandCharacterization,Crc.Pr.Inc。通常，特异性的或选择性的反应将为至少2倍的背景信噪比，更通常的是比背景高超过10至100倍。本领域的技术人员能够提供并生成了定向针对新型多肽的特异性结合分子。就特异性结合测试而言，可以容易地使用以避免不理想的交叉反应性，例如可以通过已知的方法容易地纯化和选择多克隆抗体(参见ShepherdandDean,loc.cit.)。根据本发明，术语“抗HSV抗体或其抗原结合片段”是指抗体分子或其抗原结合片段能够特异性地识别或特异性地相互作用于和/或结合所需的HSV-1和HSV-2的多肽或蛋白质或表位(特别是gB的表位)的至少两个氨基酸。所述的术语涉及抗体分子的特异性，即，其区分特异性区域的能力，即，所需的HSV-1和HSV-2的多肽或蛋白质或表位，特别是gB的表位。因此，可以通过本领域已知的方法和本文公开和描述的方法凭实验测定特异性。此类方法包括但不限于Western印迹、ELISA-、RIA-、ECL-、IRMA检验和肽扫描。此类方法还包括尤其在所附的实施例中示意性说明的KD值的测定。通常使用肽扫描(pepspot测试)，其用于绘制多肽抗原中的线性表位。在具有彼此重叠的肽的活化纤维素上，连续地合成多肽的一级序列。通过常规显色(具有辣根过氧化物酶、4-氯萘酹和过氧化氢的二级抗体)、化学发光反应或本领域已知的类似的手段对待检验的抗体对某些肽的识别进行评分(针对所述的抗体检测或识别特异性抗原/表位的能力)。尤其是在化学发光反应的条件下，可以对所述的反应定量。如果所述的抗体与某一组重叠肽反应，则可以推断该反应所需的最小的氨基酸序列。相同的测试可以表明反应性肽的两个远离的簇，其表明抗原性多肽中不连续的(即，构造上的)表位的识别(Geysen(1986),Mol.Immunol.23,709-715)。如上文定义和下文中定义的抗HSV抗体或其抗原结合片段的优选表位是mAb2c所识别的那些。在优选的实施方案中，根据本发明使用的抗HSV抗体(或其抗原结合片段)为mAb2c抗体(或其抗原结合片段)。该单克隆抗体MAb2c在其他处有所描述，并且已经证明会通过废除病毒的细胞-至-细胞的扩散(一种重要的机制来中和病毒，通过该机制，HSV-1/2逃脱了体液免疫监视，而独立于抗体依赖的免疫细胞毒性(ADCC)和/或补体依赖的细胞毒性(CDC)；参见Eis-Hübingeretal.,Intervirology32:351-360(1991)；Eis-Hübingeretal.,JournalofGeneralVirology74:379-385(1993)；WO2011/038933A2；KrawczykA,etal.,Journalofvirology(2011)；85(4):1793-1803；KrawczykA,etal.,ProcNatlAcadSciUSA(2013)；110(17):6760-6765)。上文定义的抗体及其抗原结合片段特别用于与局部施用有关的医药环境中。因此，如上文提及，本发明涉及抗HSV抗体或其抗原结合片段的医疗用途，其中所述的抗体或其抗原结合片段是局部施用的。因此，本发明涉及用于治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的抗HSV抗体或其抗原结合片段，其中所述的急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹，其中所述的抗体是局部施用的。术语“治疗”等在本文中通常用于指获得所需的药理学和/或生理学作用。如上文已经描述的那样，本发明的治疗涉及急性感染的治疗，因此在完全或部分预防疾病或其症状方面排除了所述的作用可以是预防性的。而且，术语“治疗”在部分或完全治愈疾病和/或不利作用和/或症状(有助于上文定义的急性HSV感染的疾病)方面理解为是治疗性的。因此，本发明的治疗涉及急性感染的治疗。在该方面中，“急性”是指受试对象显示疾病的症状。换言之，待治疗的受试对象急切地需要治疗，并且在本发明的内容中，术语“急性治疗”涉及在疾病发作或疾病突发后实际治疗疾病所采取的措施。如本发明的内容中所指，术语“急性的”与预防性治疗或预防治疗(即，疾病预防所采取的措施，例如为了预防感染和/或疾病的发作)相对。更具体而言，预防性治疗可以按以下方式理解：其防止游离的病毒颗粒(得自肌体的外部)附着于靶细胞上，并进而防止病毒复制。相反，在急性感染(其可以是原发的或复发的感染)下，在HSV复制时，子代病毒已经参与进来。因此，在本发明中，“急性治疗”是指明确地不涉及由HSV-1或HSV-2引起的感染的预防性或预防治疗。根据本发明，局部施用涉及通过一大类施用形式(包括但不限于乳霜、泡沫、凝胶、洗剂和软膏)而应用于肌体表面(例如皮肤或粘膜)以治疗上文所述的感染的药物、应用或施用。在优选的实施方案中，局部施用理解为经皮肤的，是指抗HSV抗体或其抗原结合片段直接应用至皮肤上。不被理论所束缚并且提供一些其他的非限定性实例，局部应用还可以为吸入的(例如哮喘药物)，或被应用至除了皮肤以外的组织表面上，例如应用至结膜的滴眼液，或放置于耳朵中的滴耳剂，或应用于牙齿表面上的药物。关于施用途径，局部施用与肠内(在消化道中)和血管内/静脉内(注射至循环系统中)相对。广义而言，局部作用可以以下方式理解：就药效动力学而言，其与药物的局部靶物而非系统性靶物有关。根据本发明，局部施用的方式(即，应用于肌体表面(例如皮肤或粘膜)以治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的感染的药物、药物组合物或者应用或施用，其中所述的急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹)没有特别限定，并且技术人员知道可以适用于局部施用的多种形式和制备物。不被理论所束缚并且不是进行限定，给出以下实例。具有许多的一般类别，并且在适用于局部药物的相似的配制物之间没有清晰分界线。例如可以使用局部溶液。局部溶液通常为低粘度，并且通常在碱中使用水或醇。另一个实例，洗剂可以用于局部施用抗HSV抗体。洗剂与溶液相似，但是更稠并且在天然状态下往往比溶液更润滑。它们通常为与水混合的油，并且更通常地不会比溶液具有更少的醇。另一个实例，乳霜可以用于局部施用抗HSV抗体。乳霜通常为油与水以大约相等的比例形成的乳液。其渗透过皮肤壁的角质层外层。乳霜比洗剂更稠，并且在由其容器取出时保持其形状。其在保湿趋势中往往是中度的。另一个实例，软膏可以用于局部施用抗HSV抗体。软膏通常是均匀的、粘性的半固体制备物，最通常地是具有高粘度的油腻的稠油(油80％-水20％)，其意图用于外部应用于皮肤或粘膜上。软膏具有定义其可以包含的最大水量的水值。它们可以用作润滑剂，或者为了保护、治疗或预防，以及在需要一定程度的阻塞的情况下，用于将根据本发明的抗HSV抗体应用于皮肤上。软膏的媒介物已知为软膏基材。基材的选择取决于软膏的临床适应症，并且可以根据技术人员在本领域的知识而适当地选择。不同类型的软膏基材可以为烃基材，例如硬石蜡、软石蜡、微晶蜡和地蜡；吸收基材，例如羊毛脂、蜂蜡；水溶性基材，例如聚乙二醇200、300、400；乳化基材，例如乳化石蜡、溴棕三甲铵；植物油，例如橄榄油、椰子油、芝麻油、杏仁油和花生油。通常，药剂(即，本发明的抗HSV抗体)分散于基材中，而后，在药品渗透至皮肤的活细胞中后，它们开始分离。通常，软膏是使用疏水性、亲水性或水乳化的基材配制的，从而提供与皮肤分泌物不可混合的、易混合的或可乳化的制备物。它们还可以由烃(脂肪)、吸收物、水可除去的或水溶性基材衍生。另一个实例，凝胶可以用于局部施用抗HSV抗体。凝胶通常比溶液更稠。凝胶通常为在醇基材中的半固体乳液。一些凝胶在体温融化。凝胶往往是切割醇或丙酮的纤维素。另一个实例，泡沫可以用于局部施用抗HSV抗体。另一个实例，经皮贴剂可以用于局部施用抗HSV抗体。经皮贴剂可以是递送药品的极精确的时间释放的方法。活性成分由经皮递送系统(贴剂)的释放可以通过扩散通过覆盖整个贴剂的粘合剂、通过扩散通过膜(其在贴剂边缘上仅具有粘合剂)来控制，或者药品释放可以由聚合物基质的释放来控制。另一个实例，粉末可以用于局部施用抗HSV抗体。粉末本身是纯的药品(滑石粉)，或者由混合于载体(例如玉米淀粉或玉米棒粉)中的药品制备得到(ZeosorbAF-咪康唑粉)。另一个实例，固体形式可以用于局部施用抗HSV抗体。因此，抗HSV抗体可以放置在固体形式中。实例为除臭剂、止汗剂、收敛剂和止血剂。在优选的实施方案中，特别是在局部施用用于治疗由生殖器单纯性疱疹的HSV-1或HSV-2引起的粘膜或上皮组织急性感染的抗HSV抗体的内容中，抗HSV抗体可以以栓剂的形式施用。栓剂为药品递送系统，在生殖器单纯疱疹的治疗的内容中，所述的药品递送系统包含抗HSV抗体，并且可以插入至阴道中(即，阴道栓剂的形式)，其中所述的药品递送系统溶解或融化，并释放抗HSV抗体，因此起到表面局部递送抗HSV抗体的作用。另一个实例，蒸发装置可以用于局部递送抗HSV抗体。因此，抗HSV抗体可以以软膏或凝胶的形式应用，并通过蒸发到达粘膜。另一个实例，糊剂可以用于局部施用抗HSV抗体。糊剂结合了3种试剂—油、水和粉末。其为其中悬浮有粉末的软膏。最后一个非限定性实例，酊剂可以用于局部施用抗HSV抗体。酊剂为具有高百分比的醇的皮肤制备物。在另一个实施方案中，用于治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的抗HSV抗体或其抗原结合片段将局部应用于感染的粘膜或上皮组织，其中所述的急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹。应用抗HSV抗体或其抗原结合片段的区域没有特别限定。优选地，选择展现出由HSV-1或HSV-2引起的感染的急性症状的粘膜或上皮组织区域。优选地，受试对象肌体的这些区域或部分为嘴唇、生殖器、鼻、耳朵、眼睛、手指、脚趾和遍及整个肌体的皮肤区域，优选地在头部、下颌区、颈部、胸部、面部、胃部和/或腿上。具体而言，在上文所述的皮肤单纯疱疹感染中，遍及整个肌体的普通的(更大的)皮肤区域在上文所述的外伤性疱疹的同时受到影响，其通常发生于头部，最通常地发生在下颌区、颈部、胸部、面部、胃部和腿。因此，在这些疾病中，优选的是根据本发明的局部施用在这些肌体的部分或粘膜或上皮组织的区域上起作用。在另一个优选的实施方案中，根据本发明使用的抗HSV抗体或其抗原结合片段将局部应用于围绕被感染的粘膜或上皮组织的区域。围绕被感染的粘膜或上皮组织的区域应该理解为围绕组织的给定被感染位置的区域。围绕区域的程度没有特别的限定，但是可以覆盖例如与被感染的组织相邻/围绕被感染的组织的区域，其为被感染区的域大小的大约0.5倍，与被感染的区域的大小相同，是被感染的区域的大小的1.5倍，优选为2倍或者甚至更优选为3、4或5倍。用于治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的抗HSV抗体或其抗原结合片段可以与抑制病毒生长剂组合施用，其中所述的急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹，其中所述的抗HSV抗体或其抗原结合片段是局部应用的。优选地，此类组合治疗赋予根据本发明的治疗以协同效果。如本文所用，术语“组合”涉及上文概括的抗HSV抗体或其抗原结合片段与本文中下文所述的抑制病毒生长剂的组合。在优选的实施方案中，设想了同时应用。然而，所述的组合还涵盖两种成分的依次应用，即，上文概括的抗HSV抗体或其抗原结合片段以及本文中下文所述的抑制病毒生长剂。因此，这些成分中的一种可以在所述的组合中的另一种之前、同时或之后施用，或者反之。因此，如本文所用，“组合中”并未限定施用上文概括的抗HSV抗体或其抗原结合片段以及本文中下文所述的抑制病毒生长剂之间的时间。因此，当两种成分未一起/同时地施用时，所述的施用可以分开1分钟、5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时或者由本领域的任一技术人员容易确定的和/或本文所述的任何合适的不同时间。抑制病毒生长剂是本领域技术人员公知的，并且通常还称为抗病毒药品，其为特定用于治疗病毒感染的一类药物。特定的抗病毒药用于特定的病毒。与大部分的抗生素不同，抗病毒药品不会破坏它们的目标病原体；相反它们抑制它们的发展。就HSV感染而言，技术人员能够选择适用于抑制病毒发展的根据本发明的合适的抑制病毒生长剂。例如，抑制病毒生长剂可以选自核苷类似物、焦磷酸盐类似物、核苷酸类似物、金刚烷胺衍生物和解旋酶-引发酶抑制剂的药品种类。因此，本发明涉及用于治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的抗HSV抗体或其抗原结合片段，其中所述的急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹，其中所述的抗HSV抗体或其抗原结合片段与抑制病毒生长剂组合而局部应用，其中所述的抑制病毒生长剂选自核苷类似物、焦磷酸盐类似物、核苷酸类似物和解旋酶-引发酶抑制剂的药品种类。核苷类似物是本领域已知的，并且涉及在DNA合成中起类似于核苷作用的分子。它们包括用于防止被感染的细胞中病毒复制的多种抗病毒产品。一旦它们被磷酸化，它们便通过足够类似于引入至生长DNA链的核苷酸的方式起到抗代谢物的作用，而且它们还作为链的终止剂并终止病毒DNA聚合酶。核苷、核苷酸和焦磷酸盐类似物通常已知为抑制病毒核酸的合成，从而阻断病毒的复制。核苷、核苷酸类似物为抗代谢药品。焦磷酸盐类似物(例如膦甲酸)在结构上模拟了阴离子焦磷酸盐，并通过在不影响细胞DNA聚合酶的浓度下选择性抑制病毒特异性DNA聚合酶上的焦磷酸盐结合位点而发挥抗病毒活性。核苷酸和焦磷酸盐类似物不需要在被吸收至细胞中之前通过胸苷激酶或其他激酶而进行初始活化(磷酸化)。解旋酶-引发酶抑制剂是靶向病毒解旋酶-引发酶的非核苷抑制剂。优选地，通常已知的并且批准的抑制病毒生长剂可以概括如下。关于核苷类似物，可以示例性地提及选自阿昔洛韦、喷西洛维、伐昔洛韦和法昔洛韦中的化合物，并且与上文所述的组合疗法使用。关于焦磷酸盐类似物，可以使用膦甲酸。关于核苷酸类似物，可以使用西多福韦。关于解旋酶-引发酶抑制剂，示例性地提及Pritelivir。关于金刚烷胺衍生物，可以使用Tromantandin。阿昔洛韦(还称为无环鸟苷(ACV)或2-氨基-9-(2-羟乙基甲基)-3H-嘌呤-6-酮)为鸟苷类似物抗病毒药品，商品名为例如Aciclovir、AciVision、Cyclovir、Herpex、Virzin、Zovir和喷西洛维(2-氨基-9-[4-羟基-3-(羟甲基)丁基]-6,9-二羟-3H-嘌呤-6-酮)为鸟嘌呤类似物抗病毒药品，商品名为例如Denavir和Fenistil。法昔洛韦(2-[(乙酰氧基)甲基]-4-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)丁基乙酸酯)是具有改善的口服生物利用度的喷西洛维的前药。膦甲酸为具有式HO2CPO3H2的化学化合物的共轭碱，并且商品名为和伐昔洛韦(还称为(S)-2-[(2-氨基-6-氧基-6,9-二氢-3H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-2-氨基-3-甲基丁酸酯)为鸟苷类似物抗病毒药品ACV的前药，商品名为例如Cidovovir(CDV)(还称为(S)-1-[3-羟基-2-(膦酰基甲氧基丙基)]胞核嘧啶)为核苷酸类似物抗病毒药品，其商品名为Pritelevir是一种噻唑基酰胺，还称为AIC-316或BAY57-1293，是一种用于治疗生殖器HSV-2感染的临床II期试验的解旋酶-引发酶抑制剂。表面局部治疗药品Tromantandin(Viru-MerzSerol凝胶)明确地用于表面局部治疗HSV皮肤感染。Tromantandin是一种金刚烷胺衍生物。Griffin美国专利No.4,351,847公开了金刚烷胺衍生物有效对抗单纯疱疹病毒。此外，本发明涉及药物组合物，其包含根据上文所述的有效量的抗体或其抗原结合片段，以及至少一种药物可接受的赋形剂。赋形剂是与活性组分(即，根据上文所述的抗HSV抗体或其抗原结合片段)一起配制的非活性物质，以便形成包含有效的活性组分的膨胀配制物。赋形剂通常称为“膨胀剂”、“填料”或“稀释剂”。膨胀允许在生产剂型时方便且精确地分散药品物质。它们还可以发挥多种增强治疗的目的，例如促进药品的吸收或溶解，或者其他药代动力学考虑。赋形剂除了有助于体外稳定性(例如防止在预期的保质期内变性)以外，还可以用于制备工艺，从而通过例如促进粉末的流动性或不粘性而有助于处理所关注的活性物质。合适的赋形剂的选择还取决于施用途径和剂型、以及活性组分和其他因素。因此，根据上文所述，包含有效量的抗体或其抗原结合片段的药物组合物可以是固体、液体或气体形式，并且尤其为一种或多种粉末、一种或多种片剂、一种或多种溶液或一种或多种喷雾剂。优选的是，所述的药物组合物可任选地包含药物可接受的载体和/或稀释剂。合适的药物载体、赋形剂和/或稀释剂的实例是本领域公知的，并且包括磷酸盐缓冲的生理盐水溶液、水、乳液(例如油/水乳液)、多种类型的润湿剂、无菌溶液等。包含此类载体的组合物可以通过公知的传统方法来配制。这些药物组合物可以以合适的剂量施用受试对象，即，技术人员通过本领域已知的方法可以容易地确定的“有效量”。合适的药物组合物的施用是根据本发明通过局部施用实施的。剂量方案是由主治医师和临床因素确定的。如医学领域公知的那样，用于任何一个患者的剂量取决于许多因素，包括患者或受试对象的尺寸、肌体表面积、年龄、待施用的特定化合物、性别、施用时间和途径、一般健康状态和同时施用的其他药品。蛋白质性质的药物活性物质以0.1–10μg/kg体重/剂量的量存在；但是，特别考虑上述因素后，可以预期低于或高于该示例性范围的剂量。就局部施用而言，由于其在本发明的内容中是特别优选的，所以特别预期如本文中上文和下文进一步定义的适用于局部施用的药物活性物质(包含抗体浓度为0.1至10mg/ml,优选为0.5至5mg/ml)。这相当于下文进一步举例说明的实施例中使用的范围，其中使用处于液体溶液(PBS)中的或者与乳霜以1:2混合的抗体(浓度为0.5至5mg/ml)，其相当于在PBS中0.5至5mg/g，或者相当于具有与PBS相同密度的乳霜。因此，优选地，包含有效量的抗体或其抗原结合片段和/或抑制病毒生长剂。术语“有效量”是指在受试对象中足以诱导可检测的治疗应答的量，其中对所述的受试对象施用了药物组合物。根据上文所述，抗体在药物组合物中的含量没有限定，只要其用于上文所述的治疗即可，但是优选地，包含0.0000001-10重量％/总组合物。此外，本文所述的抗体优选地在载体中使用。通常，载体中可以使用适量的药物可接受的盐，从而赋予组合物以等渗性。载体的实例包括但不限于生理盐水、Ringer溶液和葡萄糖溶液。优选地，可接受的赋形剂、载体或稳定剂在所使用的剂量和浓度下是无毒性的，包括缓冲剂，例如柠檬酸盐、磷酸盐和其他有机酸；形成盐的抗衡离子，例如钠和钾；低分子量(>10个氨基酸残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白或胶质；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如组氨酸、谷氨酰胺、赖氨酸、天冬酰氨、精氨酸或赖氨酸；碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；单糖；二糖；其他糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；螯合剂，例如EDTA；非离子表面活性剂，例如Tween、Pluronics或聚乙二醇；抗氧化剂，包括甲硫氨酸、抗坏血酸和生育酚；和/或防腐剂，例如十八烷基苄基二甲基氯化铵；氯化六烃季铵；杀藻胺，苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和m-甲酚)。合适的载体和它们的配制物在Remington'sPharmaceuticalSciences,17thed.,1985,MackPublishingCo中更详细地描述。可以通过周期性评估来监测所述的工艺。本发明的抗体、或其抗原结合片段或药物组合物如上文定义地以表面局部方式施用，与系统性施用相对。用于局部施用的制备物已经在上文中描述，并且尤其包括无菌水性或非水性溶液、悬液、乳液，以及乳霜和栓剂。非水性溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)、和有机酯(例如油酸乙酯)。水性载体包括水、醇/水性溶液、乳液或悬液，包括生理盐水和缓冲的介质。防腐剂和其他添加剂也可以存在，例如杀菌剂、抗氧化剂、螯合剂和惰性气体等。此外，本发明的药物组合物可以根据该药物组合物的预期用途而包含其他试剂。所述的试剂可以为适用于药物组合物的预期用途的例如Tween、EDTA、柠檬酸盐、蔗糖以及其他试剂，这些试剂都是本领域的技术人员所公知的。根据本发明，术语“药物组合物”涉及用于施用患者的组合物，优选为人类患者。在本发明的内容中，根据本发明将所述的药物/药物组合物局部施用患有由HSV-1或HSV-2引起的粘膜或上皮组织急性感染的患者。在本发明的内容中，所述的受试对象(即，患者)是指人类患者。因此，本发明还涉及药物组合物，其包含用于治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的、有效量的抗体或其抗原结合片段，以及至少一种药物可接受的赋形剂，其中所述的急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹。关于药物组合物的优选的实施方案，在细节上作出适当修改后，与上述内容所列情况相同：用于治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象粘膜或上皮组织急性感染的抗HSV抗体或其抗原结合片段(其中所述的急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹，其中所述的抗体是局部施用的)，以及上文定义的药物组合物。本发明还涉及用于治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的方法，其中所述的急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹，所述的方法包括局部施用上文定义的抗体或抗原结合片段的步骤。因此，本发明涉及治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的方法，其中所述的急性感染选自受试对象中的唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹，其中向受试对象局部施用治疗有效量的抗体或其抗原结合片段。关于用于治疗的方法的优选的实施方案，在细节上作出适当修改后，与上述内容所列情况相同：用于治疗由HSV-1或HSV-2引起的受试对象中的粘膜或上皮组织急性感染的抗HSV抗体、其抗原结合片段或药物组合物(其中所述的急性感染选自唇单纯性疱疹、生殖器单纯性疱疹、慢性或播散性皮肤单纯疱疹病毒感染、外伤性疱疹和疱疹性湿疹，其中所述的抗体是局部施用的)，以及上文定义的药物组合物。在本发明中，在优选的实施方案中，受试对象为哺乳动物，例如狗、猫、猪、牛、绵羊、马、啮齿动物(例如大鼠、小鼠和豚鼠)或灵长类动物(例如大猩猩、黑猩猩和人类)。在最优选的实施方案中，受试对象为人类。本发明的其他方面和优点将在以下实施例中描述，其给出是为了说明的目的，并且不是限定性的方式。在本申请中所述的各个公开文献、专利、专利申请或其他的文件均以引用方式全文并入本文。图1：比较在使用人源化的单克隆抗体hu2c或阿昔洛韦进行局部处理后，患有急性生殖器HSV-2感染的免疫缺陷型小鼠的生存。在病毒攻击前的7天，使用长效孕酮(Depo-Clinovir,Pharmacia)处理雌性小鼠(NOD.CB17-Prkdcscid/NCrHsd)，从而增加对HSV-2感染的易感性，并消除由动情周期引起的差异。使用致死剂量5x105PFU的HSV-2G(20μl)阴道内攻击麻醉的小鼠。在病毒攻击后1天，使用(A)一次40μlhu2c(5mg/ml)(●)或40μl对照IgG(5mg/ml)(□)或者(B)使用40μlACV(25mg/ml)(Δ)或40μlPBS(x)在4天内每天2次，对展示可见的感染(会阴脱毛、发红、肿胀)的小鼠进行处理。将药品溶液或PBS局部应用于外部生殖器上皮。在病毒接种后36天内监测小鼠。杀死展现出严重的系统性迹象和/或严重的病变/带状疱疹的小鼠。在第36天处死生存的小鼠。每个试验组均包含8只动物，每个对照组均包含5只动物。通过对数秩类型检验(Mantel-Cox)分析Kaplan-Meier生存曲线。使用双尾显著性检验来比较两组之间的显著水平。所有的方案由theAnimalCareandUseCommittee批准。图2：示出在使用人源化的单克隆抗体hu2c或阿昔洛韦进行局部处理后，急性生殖器HSV-2感染的临床分类。使用致死剂量5x105PFU的HSV-2G(20μl)阴道内攻击后1天，对展示可见的感染(会阴脱毛、发红、肿胀)的小鼠使用(A)40μlPBS或(C)40μlACV(25mg/ml)在4天内每天2次进行处理(A和C)，或者使用(B)40μlhu2c(5mg/ml)或(D)40μl对照IgG(5mg/ml)在感染后24h处理1次(B和D)。将药品溶液或PBS局部应用于外部生殖器上皮。每天观察感染的动物，并将它们的临床状态评分如下：0，缺少症状，无病变；1-2，发红和/或肿胀(腐烂)；3，局部病变<1mm；4-5，局部病变2-3mm；6-7，局部病变4-5mm；8-9，严重充血、上皮破坏和基质坏死；10，系统性迹象，死亡。将等级>8的动物杀死，以防止过度的痛苦。每个试验组均包含8只动物，每个对照组均包含5只动物。箭头表明处理的时间点。实施例实施例1：人源化抗HSV抗体的局部应用1.受试对象、材料、方法1.1HSV中和性人源化单克隆抗体的生成和生产近来，已经证明HSV-1/2的高度保守的糖蛋白B表位通过鼠科单克隆抗体mAb2c的交联不仅可以高效率中和游离的病毒颗粒，而且还抑制病毒由被感染的细胞向非感染细胞的直接扩散(KrawczykA,etal.,Journalofvirology2011；85(4):1793-1803)。为了研究用于在人类中实施治疗用途的这些独特的性质，我们生成mAb2c的人源化衍生物。对于巨大量的人源化抗体而言，通常需要在人类框架中保留一组有效的免疫原性鼠科残基，以用于保持接枝抗原结合环的结构完整性。为了生成具有最低可能的免疫原性潜力的人源化抗体，通过仔细地选择合适的人类种系序列并同时使用我们之前所述的多序列比对方法(sequencemulti-alignmentapproach)来避免任何框架的操纵(KraussJ,etal.,ProteinEng2003；16(10):753-759)。为了鉴定用于接枝mAb2c互补性决定区(CDR)的合适的人类种系受体支架，将mAb2c的可变结构域框架序列与VBase数据库(http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)的相应的人类序列比对。相应的鼠科mAb2c可变轻链(VL)和可变重链(VH)序列的最高框架序列特征分别显示人类种系序列DP28(88.5％)和DPK13(88.9％)。因此，将鼠科供体-抗体2c的CDR编码基因片段(即，2cVL-CDR1/2/3和2cVH-CDR1/2/3)分别接枝到编码DP28和DPK13的受体框架中。随后将嵌合的且人源化的VL链和VH链的可变结构域编码基因克隆至分别包含人类恒定重γ1链和人类恒定κ链的免疫球蛋白表达载体中。在无血清的条件下，由稳定转染的Sp2/0小鼠骨髓瘤细胞系或瞬间转染的HEK293细胞生产人源化的抗体，并通过蛋白质A层析由培养物上清液纯化达到均匀性。通过凝胶过滤层析(Superdex200GL,GEHealthcare)来评估纯度为≥95％(KrawczykA,etal.,ProcNatlAcadSciUSA2013；110(17):6760-6765)。1.2试验描述在2010-2013年间，对患有口腔疱疹感染(感冒疮)急性复发的12名健康的30-59岁的老年志愿者(7名女性，5名男性)进行治疗。当最初的HSV症状(嘴唇发痒，嘴唇或口区域附近发热或有刺痛感)发作，或者在外部嘴唇上发展成可见的皮肤紊乱时，志愿者介绍自己。观察到的皮肤紊乱包括小的至大的填充澄清的浅黄色液体的水泡，或者外部的疱疹性病变(包括渗出红色的水泡)。口区域的口腔疱疹感染主要是由1型单纯疱疹病毒(HSV-1)引起的。但是，有时，HSV-2在口交过程中扩散至口中，引起口腔疱疹。HSV感染的类型(HSV-1或HSV-2)未进行分析。将抗体包装成处于PBS或PBS/灰霜(1:1)中的浓度为0.7-1mg/ml的无菌溶液。参与者局部应用大约10μl抗体1次，2天内每天1次，或者总计最多3次。2.结果在2个双盲随机安慰剂(媒介物)-对照试验中评价ZOVIRAX乳霜(参见ZoviraxN-.ZoviraxPrescribingInformation.http://wwwaccessdatafdagov/drugsatfda_docs/label/2002/21478_zovirax_lblpdf#page＝1&zoom＝auto,0,792)。在Zovirax研究中，在注意到迹象或症状的1个小时内，指导受试对象开始治疗，并持续治疗4天，而且每天应用研究药物5次。在2个研究中，与使用安慰剂处理的受试对象(n＝703)相比，在使用ZOVIRAX乳霜处理的受试对象(n＝682)中，复发性唇疱疹经历的平均持续时间短大约半天(分别为大约4.5天与5天)。在感冒疮病变进展的预防中，在接受ZOVIRAX乳霜或媒介物的受试对象之间未观察到显著的差异。与已经使用阿昔洛维(Zoviraxcrème)进行治疗的之前的HSV突发相比，使用抗体溶液的所有参与者均报告在应用抗体后的24h内快速地减轻症状和疼痛。与使用阿昔洛维治疗的经历相反，当使用所述的抗体进行局部治疗时，活跃的水泡退化并且没有成为漏液的水泡。当在可见的外部疱疹病变阶段开始抗体治疗时，参与者报告陈旧的区域快速治愈并消失。与使用Zovirax的经历相反，所有参与者均报告被感染的区域在抗体治疗时未扩散。1名志愿者在上唇和下唇同时发生了唇疱疹，并且上唇开始抗体治疗(3次)，下唇开始Zovirax治疗(3天，每天3-4次)。在治疗时，可见多个小的水泡。对于抗体治疗的HSV感染而言，观察到快速的恢复。上唇的水泡在24h内消失，肿胀在48h内退去，并且未发生病变。使用Zovirax治疗的下唇的感染持续疼痛3天，水泡长在一起形成更大的水泡，其最终破开。发生的病变经历2周治愈。所述的治疗的效力似乎与抗体配制物(PBS或PBS/灰霜)无关。有趣地，参与者具有这样的感觉：临床再活化的总体比率往往降低。实施例2：在动物试验中抗HSVmAbhu2c的局部应用研究免疫缺陷型小鼠在使用200μgmAbhu2c(5mg/ml)进行单次局部处理后人源化单克隆抗体hu2c改变急性生殖器HSV-2感染的临床病程的能力。为了感染100％的小鼠(其可通过可视病变和阴道冲洗的培养物来评估)，将5x105PFU的HSV-2G的病毒接种物递送至被麻醉小鼠的阴道中。尽管与免疫活性小鼠的70-90％死亡率相比时，在100％的患有严重的联合免疫缺陷的小鼠中，急性HSV-1或HSV-2感染导致致命的结果，还是选择免疫缺陷型模型来区分治疗的可能临床效力与病毒感染的消除(由于小鼠的免疫效应器细胞)(Minagawaetal.,ArchVirol103,73-82(1988)；Nagafuchietal.,JGenVirol44,715-723(1979))。在生殖器粘膜内，HSV-2的扩张速率极快。在病毒攻击后24h，被感染的小鼠在被感染区域局部接受1mg阿昔洛韦(ACV)(25mg/ml)或40μl缓冲剂(PBS)达4天，每天2次，或者接受200μgmAbhu2c(5mg/ml)或200μg对照mAb(5mg/ml)的单次处理。通过Kaplan-Meier生存曲线以及生殖器和肛门区粘膜临床状态的每天评估，将HSV特异性mAb的临床效力与无关的mAb(同型对照)、ACV和PBS处理进行比较。评价感染后24h，由展示可视感染(会阴脱毛、发红、肿胀)和可检测的外周复制的小鼠得到的结果。如所预计的那样，在使用不相关的mAb和PBS处理的对照组中，未观察到整体生存的显著差异，并且所有的小鼠在感染后第7天死亡(图1A和B)。令人吃惊的，与对照组相比，向外部生殖器感染的上皮单次局部应用mAbhu2c得到生存曲线的统计学显著性差异(P＝0.003)(图1A)，并且甚至在1只小鼠中防止了感染的致死结果。抗体hu2c处理组(图1A)和ACV处理组(图1B)的生存曲线未显示显著性差异(P>0.5)，但是在4天内每天2次应用ACV。当在14天时间内评价急性生殖器感染的临床状态时，局部抗体疗法超过使用ACV的标准疗法的医学优点变得甚至更明显(图2)。可以利用临床得分等级来研究感染的临床病程在处理时是否可以改变(Minagawaetal.,ArchVirol103,73-82(1988)；Sannaetal.,Virology215,101-106(1996))。阴道炎/外阴炎的临床状态评分如下：0，缺少症状，无病变；1-2，发红和/或肿胀(腐烂)；3，局部病变<1mm；4-5，局部病变2-3mm；6-7，局部病变4-5mm；8-9，严重充血、上皮破坏和基质坏死；10，系统性迹象，死亡。在使用抗HSVmAbhu2c进行单次局部处理后的48h内，8只小鼠中的7只(88％)解决了急性生殖器HSV-2感染(图2D)。相反，使用ACV处理的动物展示出特别混乱的临床等级。在使用ACV持续治疗的48h(4天，每天2次)，8只小鼠中仅1只解决了局部生殖器症状(13％)，并且在ACV处理开始后的72h，8只小鼠中仅5只没有局部迹象(63％)(图2C)。尽管有上述两种情况，但是hu2c抗体和ACV仅局部应用，并且在2种情况中，8只小鼠中的1只可以防止HSV-2致死的脑炎。使用缓冲剂或无关对照mAb处理的小鼠具有扩散至生殖器和肛门区的进行性局部HSV-2感染，并且病毒的系统性扩散使得所有的动物在第7天死亡(图2A和B)。序列表<110>DeutschesKrebsforschungszentrum,Ruprecht-Karls-Universit?tHeidelberg<120>抗HSV抗体的局部应用<130>X1447PCTS3<150>EP14174174.4<151>2014-06-26<160>16<170>BiSSAP1.2<210>1<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>2cVHCDR1<400>1ThrSerGlyMetSerValGly15<210>2<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>2cVHCDR2<400>2HisIleTrpTrpAsnAsnAspLysTyrTyrLysProAlaLeuLysSer151015<210>3<211>12<212>PRT<213>人工序列<220><223>2cVHCDR3<400>3IleTyrTyrGlyTyrArgProTyrAlaMetAspTyr1510<210>4<211>16<212>PRT<213>人工序列<220><223>2cVLCDR1<400>4ArgSerSerGlnSerIleValHisSerAsnGlyAsnThrTyrLeuGlu151015<210>5<211>7<212>PRT<213>人工序列<220><223>2cVLCDR2<400>5LysValSerAsnArgPheSer15<210>6<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>2cVLCDR3<400>6PheGlnGlySerHisValProTrpSer15<210>7<211>122<212>PRT<213>人工序列<220><223>人生殖系VH框架<220><221>变体<222>100..107<223>Xaa可以是任何天然发生的氨基酸<400>7GlnValThrLeuLysGluSerGlyProAlaLeuValLysProThrGln151015ThrLeuThrLeuThrCysThrPheSerGlyPheSerLeuSerThrSer202530GlyMetArgValSerTrpIleArgGlnProProGlyLysAlaLeuGlu354045TrpLeuAlaArgIleAspTrpAspAspAspLysPheTyrSerThrSer505560LeuLysThrArgLeuThrIleSerLysAspThrSerLysAsnGlnVal65707580ValLeuThrMetThrAsnMetAspProValAspThrAlaThrTyrTyr859095CysAlaArgXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaXaaTyrPheAspTyrTrp100105110GlyGlnGlyThrLeuValThrValSerSer115120<210>8<211>114<212>PRT<213>人工序列<220><223>人生殖系VL框架<400>8AspIleValMetThrGlnThrProLeuSerLeuProValThrProGly151015GluProAlaSerIleSerCysArgSerSerGlnSerLeuLeuAspSer202530AspAspGlyAsnThrTyrLeuGluTrpTyrLeuGlnLysProGlyGln354045SerProGlnLeuLeuIleTyrThrLeuSerTyrArgAlaSerGlyVal505560ProAspArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspPheThrLeuLys65707580IleSerArgValGluAlaGluAspValGlyValTyrTyrCysMetGln859095ArgIleGluPheProTrpThrPheGlyGlnGlyThrLysValGluIle100105110LysArg<210>9<211>122<212>PRT<213>人工序列<220><223>人源化的mAbhu2c抗体的VH<400>9GlnValThrLeuLysGluSerGlyProAlaLeuValLysProThrGln151015ThrLeuThrLeuThrCysThrPheSerGlyPheSerLeuSerThrSer202530GlyMetSerValGlyTrpIleArgGlnProProGlyLysAlaLeuGlu354045TrpLeuAlaHisIleTrpTrpAsnAsnAspLysTyrTyrLysProAla505560LeuLysSerArgLeuThrIleSerLysAspThrSerLysAsnGlnVal65707580ValLeuThrMetThrAsnMetAspProValAspThrAlaThrTyrTyr859095CysAlaArgIleTyrTyrGlyTyrArgProTyrAlaMetAspTyrTrp100105110GlyGlnGlyThrLeuValThrValSerSer115120<210>10<211>113<212>PRT<213>人工序列<220><223>人源化的mAbhu2c抗体的VL<400>10AspIleValMetThrGlnThrProLeuSerLeuProValThrProGly151015GluProAlaSerIleSerCysArgSerSerGlnSerIleValHisSer202530AsnGlyAsnThrTyrLeuGluTrpTyrLeuGlnLysProGlyGlnSer354045ProGlnLeuLeuIleTyrLysValSerAsnArgPheSerGlyValPro505560AspArgPheSerGlySerGlySerGlyThrAspPheThrLeuLysIle65707580SerArgValGluAlaGluAspValGlyValTyrTyrCysPheGlnGly859095SerHisValProTrpSerPheGlyGlnGlyThrLysValGluIleLys100105110Arg<210>11<211>903<212>PRT<213>HSV1毒株F<400>11MetArgGlnGlyAlaAlaArgGlyCysArgTrpPheValValTrpAla151015LeuLeuGlyLeuThrLeuGlyValLeuValAlaSerAlaAlaProSer202530SerProGlyThrProGlyValAlaAlaAlaThrGlnAlaAlaAsnGly354045GlyProAlaThrProAlaProProAlaProGlyProAlaProThrGly505560AspThrLysProLysLysAsnLysLysProLysAsnProProProPro65707580ArgProAlaGlyAspAsnAlaThrValAlaAlaGlyHisAlaThrLeu859095ArgGluHisLeuArgAspIleLysAlaGluAsnThrAspAlaAsnPhe100105110TyrValCysProProProThrGlyAlaThrValValGlnPheGluGln115120125ProArgArgCysProThrArgProGluGlyGlnAsnTyrThrGluGly130135140IleAlaValValPheLysGluAsnIleAlaProTyrLysPheLysAla145150155160ThrMetTyrTyrLysAspValThrValSerGlnValTrpPheGlyHis165170175ArgTyrSerGlnPheMetGlyIlePheGluAspArgAlaProValPro180185190PheGluGluValIleAspLysIleAsnAlaLysGlyValCysArgSer195200205ThrAlaLysTyrValArgAsnAsnLeuGluThrThrAlaPheHisArg210215220AspAspHisGluThrAspMetGluLeuLysProAlaAsnAlaAlaThr225230235240ArgThrSerArgGlyTrpHisThrThrAspLeuLysTyrAsnProSer245250255ArgValGluAlaPheHisArgTyrGlyThrThrValAsnCysIleVal260265270GluGluValAspAlaArgSerValTyrProTyrAspGluPheValLeu275280285AlaThrGlyAspPheValTyrMetSerProPheTyrGlyTyrArgGlu290295300GlySerHisThrGluHisThrSerTyrAlaAlaAspArgPheLysGln305310315320ValAspGlyPheTyrAlaArgAspLeuThrThrLysAlaArgAlaThr325330335AlaProThrThrArgAsnLeuLeuThrThrProLysPheThrValAla340345350TrpAspTrpValProLysArgProSerValCysThrMetThrLysTrp355360365GlnGluValAspGluMetLeuArgSerGluTyrGlyGlySerPheArg370375380PheSerSerAspAlaIleSerThrThrPheThrThrAsnLeuThrGlu385390395400TyrProLeuSerArgValAspLeuGlyAspCysIleGlyLysAspAla405410415ArgAspAlaMetAspArgIlePheAlaArgArgTyrAsnAlaThrHis420425430IleLysValGlyGlnProGlnTyrTyrLeuAlaAsnGlyGlyPheLeu435440445IleAlaTyrGlnProLeuLeuSerAsnThrLeuAlaGluLeuTyrVal450455460ArgGluHisLeuArgGluGlnSerArgLysProProAsnProThrPro465470475480ProProProGlyAlaSerAlaAsnAlaSerValGluArgIleLysThr485490495ThrSerSerIleGluPheAlaArgLeuGlnPheThrTyrAsnHisIle500505510GlnArgHisValAsnAspMetLeuGlyArgValAlaIleAlaTrpCys515520525GluLeuGlnAsnHisGluLeuThrLeuTrpAsnGluAlaArgLysLeu530535540AsnProAsnAlaIleAlaSerAlaThrValGlyArgArgValSerAla545550555560ArgMetLeuGlyAspValMetAlaValSerThrCysValProValAla565570575AlaAspAsnValIleValGlnAsnSerMetArgIleSerSerArgPro580585590GlyAlaCysTyrSerArgProLeuValSerPheArgTyrGluAspGln595600605GlyProLeuValGluGlyGlnLeuGlyGluAsnAsnGluLeuArgLeu610615620ThrArgAspAlaIleGluProCysThrValGlyHisArgArgTyrPhe625630635640ThrPheGlyGlyGlyTyrValTyrPheGluGluTyrAlaTyrSerHis645650655GlnLeuSerArgAlaAspIleThrThrValSerThrPheIleAspLeu660665670AsnIleThrMetLeuGluAspHisGluPheValProLeuGluValTyr675680685ThrArgHisGluIleLysAspSerGlyLeuLeuAspTyrThrGluVal690695700GlnArgArgAsnGlnLeuHisAspLeuArgPheAlaAspIleAspThr705710715720ValIleHisAlaAspAlaAsnAlaAlaMetPheAlaGlyLeuGlyAla725730735PhePheGluGlyMetGlyAspLeuGlyArgAlaValGlyLysValVal740745750MetGlyIleValGlyGlyValValSerAlaValSerGlyValSerSer755760765PheMetSerAsnProPheGlyAlaLeuAlaValGlyLeuLeuValLeu770775780AlaGlyLeuAlaAlaAlaPhePheAlaPheArgTyrValMetArgLeu785790795800GlnSerAsnProMetLysAlaLeuTyrProLeuThrThrLysGluLeu805810815LysAsnProThrAsnProAspAlaSerGlyGluGlyGluGluGlyGly820825830AspPheAspGluAlaLysLeuAlaGluAlaArgGluMetIleArgTyr835840845MetAlaLeuValSerAlaMetGluArgThrGluHisLysAlaLysLys850855860LysGlyThrSerAlaLeuLeuSerAlaLysValThrAspMetValMet865870875880ArgLysArgArgAsnThrAsnTyrThrGlnValProAsnLysAspGly885890895AspAlaAspGluAspAspLeu900<210>12<211>904<212>PRT<213>HSV1毒株KOS<400>12MetHisGlnGlyAlaProSerTrpGlyArgArgTrpPheValValTrp151015AlaLeuLeuGlyLeuThrLeuGlyValLeuValAlaSerAlaAlaPro202530ThrSerProGlyThrProGlyValAlaAlaAlaThrGlnAlaAlaAsn354045GlyGlyProAlaThrProAlaProProProLeuGlyAlaAlaProThr505560GlyAspProLysProLysLysAsnLysLysProLysAsnProThrPro65707580ProArgProAlaGlyAspAsnAlaThrValAlaAlaGlyHisAlaThr859095LeuArgGluHisLeuArgAspIleLysAlaGluAsnThrAspAlaAsn100105110PheTyrValCysProProProThrGlyAlaThrValValGlnPheGlu115120125GlnProArgArgCysProThrArgProGluGlyGlnAsnTyrThrGlu130135140GlyIleAlaValValPheLysGluAsnIleAlaProTyrLysPheLys145150155160AlaThrMetTyrTyrLysAspValThrValSerGlnValTrpPheGly165170175HisArgTyrSerGlnPheMetGlyIlePheGluAspArgAlaProVal180185190ProPheGluGlu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