用于激酶抑制的杂芳基化合物的制作方法

文档序号：18713096发布日期：2019-09-20 20:47阅读：236来源：国知局

本申请要求2014年6月19日提交的美国临时专利申请序列号62/014,500的优先权；所述美国临时专利申请以引用的方式整体并入本文。

序列表

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背景

生物信号转导是指向细胞中以及在细胞内传递刺激性或抑制性信号，从而常常通过信号传递事件级联在所述细胞内产生生物应答。已研究许多信号转导路径和它们的生物应答。已发现信号转导路径的各种组分的缺陷是许多疾病的原因，所述疾病包括众多形式的癌症、炎症性病症、代谢病症、血管和神经元疾病。这些缺陷可常常发生在基因水平上，其中DNA插入、缺失或易位可例如在一些癌症的情况下导致细胞不可控制地增殖。

信号转导常常由称为激酶的某些蛋白质介导。激酶可通常分类成蛋白质激酶和脂质激酶，并且某些激酶展现双重特异性。蛋白质激酶是催化其它蛋白质和/或它们自身(即自体磷酸化)的磷酸化的酶，并且可通常基于它们的底物利用加以分类，例如：主要使底物在酪氨酸残基上磷酸化的酪氨酸激酶(例如KIT、erb2、PDGF受体、EGF受体、VEGF受体、src和abl)、主要使底物在丝氨酸和/或苏氨酸残基上磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶(例如mTorC1、mTorC2、ATM、ATR、DNA-PK、Akt)、以及使底物在酪氨酸、丝氨酸和/或苏氨酸残基上磷酸化的双重特异性激酶。

表皮生长因子受体(EGFR)属于受体酪氨酸激酶(RTK)家族，其包括EGFR/ERBB1、HER2/ERBB2/NEU、HER3/ERBB3和HER4/ERBB4。诸如表皮生长因子(EGF)的配体的结合诱导EGFR的构象变化，其促进受体同二聚体或异二聚体形成，从而导致活化EGFR酪氨酸激酶活性。活化的EGFR接着使它的底物磷酸化，从而导致活化细胞内多个下游路径，包括涉及于细胞存活中的PI3K-AKT-mTOR路径和涉及于细胞增殖中的RAS-RAF-MEK-ERK路径。(Chong等Nature Med.2013；19(11):1389-1400)。

在美国约10％的NSCLC患者(10,000例/年)以及在东亚约35％的NSCLC患者被报道具有肿瘤相关的EGFR突变。(Lynch等N Engl J Med.2004；350(21):2129-39)。绝大多数具有EGFR突变的NSCLC病例不也具有另一致癌基因的突变(例如KRAS突变、ALK重排等)。EGFR突变主要发生在编码一部分EGFR激酶结构域的EGFR外显子18–21内。EGFR突变通常是杂合性的，伴有突变等位基因拷贝数的扩增。约90％的这些突变是外显子19缺失或外显子21L858R点突变。这些突变使EGFR的激酶活性增加，从而导致下游促存活信号传导路径过度活化。(Pao等Nat Rev Cancer 2010；10:760-774)。

EGFR激酶结构域中的小缺失、插入或点突变已被编目并详细描述于科学文献中。参见例如Sharma,Nat Re.Cancer 2007；7:169(特征在于氨基酸747的同框缺失的外显子19突变占突变的45％，导致L858R取代的外显子21突变占突变的40–45％，并且其余10％的突变涉及外显子18和20)；Sordella等,Science 2004；305:1163；以及Mulloy等,Cancer Res 2007；67:2325。EGFR突变体也包括具有两个或更多个突变的组合的那些，诸如本文所述的那些。举例来说，“DT”是指外显子20中的T790M门卫点突变和外显子19中的五氨基酸缺失(delE746_A750)。另一常见突变组合是包括T790M门卫点突变和外显子21中的L858R点突变的“LT”。

EGFR外显子20插入据报道占所有EGFR突变肺肿瘤的约4–9.2％(Arcila等2013；12(2):220-9；Mitsudomi和Yatabe FEBS J.2010；277(2):301-8；Oxnard等J Thorac Oncol.2013；8(2):179-84)。大多数EGFR外显子20插入发生在外显子20的编码氨基酸767至774的区域中，所述区域在EGFR的激酶结构域的C螺旋之后的环内(Yasuda等Lancet Oncol.2012；13(1):e23-31)。

除A763_Y764insFQEA以外的EGFR外显子20插入突变体在临床前模型中在极大程度上与对临床上可实现剂量的可逆EGFR TKI埃罗替尼(erlotinib)(塔西瓦(Tarceva))和吉非替尼(gefitinib)(易瑞沙(Iressa))和不可逆EGFR TKI来那替尼(neratinib)、阿法替尼(afatinib)(吉洛曲夫(Gilotrif))和达可替尼(dacomitinib)(Engelman等Cancer Res.2007；67(24):11924-32；Li等Oncogene 2008:27(34):4702-11；Yasuda等2012；Yasuda等Sci Transl Med.2013；5(216):216ra177；Yuza等Cancer Biol Ther.2007；6(5):661-7)以及突变体选择性共价EGFR TKI WZ4002(Zhou等Nature 2009；462(7276):1070-4)和CO-1686(Walter等Cancer Discov 2013；3(12):1404-15)的敏感性较低相关联。代表性TKI不敏感性突变体(D770_N771insNPG)的晶体结构揭示它具有未改变的ATP结合袋，并且不同于EGFR敏化突变，它使EGFR活化而不增加它对ATP的亲和力(Yasuda等2013)。

患有具有涉及氨基酸A767、S768、D770、P772和H773的EGFR外显子20插入突变的肿瘤的患者不对吉非替尼或埃罗替尼起响应(Wu等Clin Cancer Res.2008；14(15):4877-82；Wu等Clin Cancer Res.2011；17(11):3812-21；Yasuda等2012)。在对患有具有典型EGFR外显子20插入的NSCLC的患者的回顾性和前瞻性分析中，大多数在用吉非替尼或埃罗替尼或阿法替尼治疗的过程中显示进行性疾病(Yasuda等2012；Yasuda等2013)。

HER2突变据报道存在于约2–4％的NSCLC中(Buttitta等Int J Cancer 2006；119:2586-2591；Shigematsu等Cancer Res 2005；65:1642-6；Stephens等Nature 2004；431:525-6)。最常见突变是外显子20内的同框插入。在83％的患有HER2相关NSCLC的患者中，四氨基酸YVMA插入突变存在于HER2的外显子20中的密码子775处。(Arcila等Clin Cancer Res 2012；18:4910-4918)。就腺癌组织学来说，HER2突变似乎更常见于“从不吸烟者”(定义为患者的终生中小于100支香烟)中(Buttitta等2006；Shigematsu等2005；Stephens等2004)。然而，HER2突变也可见于其它NSCLC子组中(包括见于早先和当前吸烟者中)以及见于其它组织学中(Buttitta等2006；Shigematsu等2005；Stephens等2004)。外显子20插入导致HER2激酶活性增加以及通过下游路径达成的信号传导增强，从而导致存活、侵袭性和致肿瘤性增加(Wang等Cancer Cell 2006；10:25-38)。具有HER2YVMA突变的肿瘤基本上对已知EGFR抑制剂具有抗性。(Arcila等2012)。

本文公开针对a)突变EGFR，诸如具有一个或多个外显子20插入、DT或LT的EGFR，和b)突变HER2，诸如具有YVMA插入突变的HER2具有抑制活性的化合物。也公开用于制备化合物和含有它们的药物组合物的方法。此外，公开用于抑制携带外显子20插入突变或携带DT或LT突变的突变EGFR，以及用于抑制突变HER2的方法，以及治疗由那些突变EGFR或HER2蛋白中的任一个介导的疾病(包括对已知护理治疗具有抗性的病例)的方法。

概述

本文公开能够抑制突变EGFR蛋白，例如在外显子20结构域中具有一个或多个突变的EGFR的化合物。在一些实施方案中，本文公开的化合物超过野生型EGFR来选择性抑制突变EGFR，诸如具有一个或多个外显子20突变的EGFR。在其它实施方案中，化合物选择性抑制突变EGFR，诸如具有外显子20点突变以及外显子19或外显子21突变的EGFR。所述抑制剂可有效改善与突变EGFR活性相关的疾病和病症。

本文公开的化合物能够抑制突变HER2，例如在外显子20结构域中具有一个或多个突变的HER2。在一些实施方案中，公开的化合物超过野生型EGFR来选择性抑制突变HER2，诸如具有一个或多个外显子20突变的HER2。所述抑制剂可有效改善与突变HER2活性相关的疾病和病症。

本发明的一个方面提供式I化合物：

或其药学上可接受的形式，其中：

A选自

X1选自N和CR1；

X2选自N和CR2；

X3选自N和CR4；

各X4独立地选自N和CR7；

X5选自N和CR8；

X6选自N和CR9；

R1选自H、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基羰基、酰胺基、氨基、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、羧基、酯、卤代基、CN、NO2、羟基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氧化膦、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R2、R3和R4各自独立地选自H、烷基、烷氧基、卤代基、CN和NO2，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R5选自H、烷基、烯基、炔基、–NR10R11、–OR11和–SR11，其各自独立地被0、1、2或3个R12取代；或当R5是–NR10R11时，那么R10和R11可连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R4和R5可连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R6选自H、酰基、烷基、氨基、卤代基、CN、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；

各R7独立地选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、羰基、酯、卤代基、CN和NO2，其各自被0、1、2或3个R12取代；并且其中任何两个邻近R7基团都可连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R8选自H、酰基、烷基、酰胺基、氨基、氨基甲酸根、羰基和脲，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R9选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、酯、卤代基、CN、NO2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；

各R10和R11独立地选自H、酰基、烷基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自独立地被0、1、2或3个R12取代；并且

各R12独立地选自酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基羰基、酰胺基、氨基、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、酯、卤代基、CN、NO2、羟基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氧化膦、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。

在以下实施方案中，所有变量都如对于式I所述和/或在以下其它地方所述。

式I包括式Aa化合物：

式I包括式Ab化合物：

式I包括式Ac化合物：

式I包括式Ad化合物：

式I包括式Ae化合物：

式I包括式Af化合物：

式I包括式Ba化合物：

式I包括式Bb化合物：

式I包括式Bc化合物：

式I包括式Bd化合物：

式I包括式Be化合物：

式I包括式Bf化合物：

式I包括式Bg化合物：

式I包括式Bh化合物：

式I包括式Bi化合物：

本文也公开一种用于治疗与EGFR或HER2的外显子20结构域中的一个或多个插入或缺失突变相关的癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物。

也公开一种包含如本文所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物(例如药物组合物)。在一些实施方案中，本文提供一种抑制外显子20突变EGFR的方法，其包括使所述外显子20突变EGFR与有效量的如本文所述的化合物或药物组合物接触。在一些实施方案中，提供一种用于抑制外显子20突变EGFR的方法，其中所述外显子20突变EGFR存在于细胞中。这个抑制可超过野生型来对外显子20突变EGFR具有选择性。在其它方面，抑制可发生在罹患选自各种癌症的病症的受试者中，所述癌症诸如但不限于NSCLC、结肠直肠癌、胰腺癌和头颈部癌。在一些实施方案中，可向受试者施用第二治疗剂。

在一个方面，本文提供式I化合物：

其中：

A选自

X1选自

X2选自N和CR2；

X3选自N和CR4；

各X4独立地选自N和CR7；

X5选自N和CR8；

X6选自N和CR9；

各R1独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R1’选自H和烷基，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R2、R3和R4各自独立地选自H、烷基、烷氧基、卤代基、CN和NO2，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R4和R5可连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R6选自H、酰基、烷基、氨基、卤代基、CN、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R8选自H、酰基、烷基、酰胺基、氨基、氨基甲酸根、羰基和脲，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R9选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、酯、卤代基、CN、NO2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；

各R10和R11独立地选自H、酰基、烷基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自独立地被0、1、2或3个R12取代；并且

各R12独立地选自酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基、烷氧基羰基、酰胺基、氨基、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、酯、卤代基、CN、NO2、羟基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氧化膦、脲、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。

在以下实施方案中，所有变量都如对于式I所述和/或在以下本公开的其它方面所述。

提供一种用于治疗与突变EGFR或突变HER2相关的癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式I化合物。在某些实施方案中，本文公开的化合物选择性调节突变EGFR，诸如但不限于在外显子19、20和/或21结构域中具有一个或多个插入、点或缺失突变的EGFR。在其它实施方案中，本文公开的化合物选择性调节突变HER2，诸如但不限于在外显子20结构域中具有一个或多个插入、点或缺失突变的HER2。在一些实施方案中，本文公开的化合物选择性调节在外显子20结构域中具有一个或多个插入突变的突变EGFR。在其它实施方案中，本文公开的化合物选择性调节在外显子20结构域中具有一个或多个缺失突变的突变EGFR。在其它实施方案中，本文公开的化合物选择性调节在外显子20结构域中具有一个或多个点突变的突变EGFR。在其它实施方案中，本文公开的化合物选择性调节在外显子19结构域中具有一个或多个插入或缺失突变的突变EGFR。在其它实施方案中，本文公开的化合物选择性调节在外显子21结构域中具有一个或多个插入、缺失或点突变的突变EGFR。

在一些实施方案中，公开的化合物超过野生型EGFR来选择性抑制具有一个或多个插入或缺失突变的突变EGFR。在其它实施方案中，公开的化合物选择性抑制具有与外显子19缺失或外显子21点突变并行的外显子20点突变的突变EGFR。在另一实施方案中，公开的化合物选择性抑制具有一个或多个外显子19缺失突变的突变EGFR。在其它实施方案中，本文公开的化合物选择性抑制具有外显子21点突变(例如L858R)的突变EGFR。非限制性地举例来说，选择性的比率可大于约10的因数，大于约20的因数，大于约30的因数，大于约40的因数，大于约50的因数，大于约60的因数，大于约70的因数，大于约80的因数，大于约100的因数，大于约120的因数，或大于约150的因数，其中选择性可通过本领域中已知的体外测定来测量。用以测量选择性的测定的非限制性实例包括酶促测定、细胞增殖测定和EGFR磷酸化测定。在一个实施方案中，选择性可通过细胞增殖测定来测定。在另一实施方案中，选择性可通过EGFR磷酸化测定来测定。在一些实施方案中，如本文公开的化合物的突变EGFR抑制活性可小于约1000nM，小于约100nM，小于约50nM，小于约30nM，或小于约10nM。

在一些实施方案中，提供一种包含如本文所述的化合物以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合物(例如药物组合物)。在一些实施方案中，本文提供一种抑制外显子20突变EGFR的方法，其包括使所述外显子20突变EGFR与有效量的如本文所述的化合物或药物组合物接触。在一些实施方案中，提供一种用于抑制外显子20突变EGFR的方法，其中所述外显子20突变EGFR存在于细胞中。这个抑制可超过野生型EGFR来对外显子20突变EGFR具有选择性。在其它方面，抑制可发生在罹患选自各种癌症的病症的受试者中，所述癌症诸如但不限于NSCLC、结肠直肠癌、胰腺癌和头颈部癌。在一些实施方案中，可向受试者施用第二治疗剂。

一些实施方案提供一种制备如本文所述的化合物的方法。

一些实施方案提供一种包含如本文所述的化合物的反应混合物。

一些实施方案提供一种包括如本文所述的化合物的试剂盒。

一些实施方案提供一种用于治疗本文所述的疾病或病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合物。

一些实施方案提供一种用于治疗受试者的外显子20突变EGFR介导病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合物。

一些实施方案提供一种用于治疗受试者的外显子20突变HER2介导病症的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合物。

一些实施方案提供本文所述的化合物或药物组合物用于治疗受试者的本文所述的疾病或病症的用途。

一些实施方案提供本文所述的化合物或药物组合物用于治疗受试者的外显子20突变EGFR病症的用途。

一些实施方案提供本文所述的化合物或药物组合物用于治疗受试者的外显子20突变HER2病症的用途。

一些实施方案提供本文所述的化合物或药物组合物制造用于治疗受试者的本文所述的疾病或病症的药剂的用途。

一些实施方案提供本文所述的化合物或药物组合物制造用于治疗受试者的外显子20突变EGFR介导病症的药剂的用途。

一些实施方案提供本文所述的化合物或药物组合物制造用于治疗受试者的外显子20突变HER2介导病症的药剂的用途。

以引用的方式并入

本说明书中提及的所有公布、专利和专利申请都以引用的方式并入本文，所述引用的程度就如同已特定地和个别地指示将各个别公布、专利或专利申请以引用的方式并入一般。在起冲突的情况下，将以包括本文任何定义的本申请为准。

描述

本文一个实施方案提供化合物和它们的药学上可接受的形式，包括但不限于其盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物。

本文另一实施方案提供治疗和/或管理各种疾病和病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)。本文描述疾病和病症的非限制性实例。

本文另一实施方案提供预防各种疾病和病症的方法，其包括向需要所述预防的患者施用防治有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)。本文描述疾病和病症的非限制性实例。

在其它实施方案中，可与另一药物(“第二活性剂”)或治疗组合施用本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)。第二活性剂包括本文提供其非限制性实例的小分子和大分子(例如蛋白质和抗体)以及干细胞。可与施用本文提供的化合物组合使用的其它方法或疗法包括但不限于手术、输血、免疫疗法、生物疗法、放射疗法和目前用于治疗、预防或管理本文所述的各种病症的其它非药物基疗法。

本文也提供可用于本文提供的方法中的药物组合物(例如单一单位剂型)。在一个实施方案中，药物组合物包含本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)以及任选一种或多种第二活性剂。

尽管已讨论特定实施方案，但本说明书仅具有说明性而非限制性。本公开的许多变化形式将在审阅本说明书后变得为本领域技术人员显而易知。

除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与由本说明书所属领域中的技术人员通常理解相同的含义。

定义

除非上下文另外明确规定，否则如说明书和权利要求中所用，单数形式“一”和“所述”包括复数个指示物。

如本文所用，“药剂”或“生物活性剂”或“第二活性剂”是指生物、药物或化学化合物或其它部分。非限制性实例包括简单或复杂有机或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化学治疗化合物及其代谢物。可合成各种化合物，例如小分子和寡聚物(例如寡肽和寡核苷酸)以及基于各种核心结构的合成有机化合物。此外，各种天然来源可提供活性化合物，诸如植物或动物提取物等。熟练技术人员可易于认识到关于本公开的药剂的结构性质不存在限制。

术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，并且它们是指能够诸如通过抑制靶标蛋白质或多肽的活性或表达来抑制所述靶标蛋白质或多肽的生物功能的化合物或药剂。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”是在靶标蛋白质或多肽的生物作用的情形下加以定义。尽管本文一些拮抗剂与靶标特异性相互作用(例如结合)，但这个定义内也明确包括通过与靶标蛋白质或多肽的信号转导路径的其它成员相互作用来抑制那个靶标蛋白质或多肽的生物活性的化合物。由拮抗剂抑制的生物活性的非限制性实例包括与肿瘤的发展、生长或扩散，或与如自体免疫疾病中显现的非所需免疫应答相关的那些。

“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化学治疗剂”是指适用于治疗赘生病状的任何药剂。一个类别的抗癌剂包括化学治疗剂。“化学疗法”意指通过各种方法向癌症患者施用一种或多种化学治疗药物和/或其它药剂，所述方法包括静脉内、口服、肌肉内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、经颊或吸入或以栓剂形式。

术语“细胞增殖”是指细胞数目已由于细胞分裂而改变所依据的现象。这个术语也涵盖细胞形态已与增殖信号一致加以改变(例如大小增加)所依据的细胞生长。

“施用”公开的化合物涵盖如本文所讨论，使用任何适合制剂或施用途径向受试者递送如本文所述的化合物或其前药或其它药学上可接受的衍生物。

如本文所用的术语“共同施用”、“与…组合施用”和它们的语法等效形式涵盖向受试者施用两种或更多种药剂以使两种药剂和/或它们的代谢物同时存在于受试者中。共同施用包括以单独组合物同时施用，以单独组合物在不同时间施用，或以其中存在两种药剂的组合物施用。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指本文所述的化合物或药物组合物的足以实现包括但不限于疾病治疗的预定应用的那个量，如下所说明。在一些实施方案中，量是有效用于可检测杀灭或抑制癌细胞的生长或扩散；肿瘤的尺寸或数目；或癌症的等级、阶段、进展或严重性的其它量度的量。治疗有效量可视预定应用(体外或体内)；或所治疗的受试者和疾病状况，例如受试者的重量和年龄、疾病状况的严重性；施用方式等而变化，其可易于由本领域普通技术人员确定。所述术语也适用于将在靶标细胞中诱导特定应答(例如细胞迁移降低)的剂量。特定剂量将视例如所选特定化合物、受试者的物种以及它们的年龄/现有健康状况或健康状况的风险、待遵循的给药方案、疾病的严重性、它是否与其它药剂组合施用、施用时机、它被施用所到达的组织、以及其中携带它的实体递送系统而变化。

如本文所用，术语“治疗(treatment/treating)”、“缓和”、“管理”和“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指用于获得有益或所需结果，包括但不限于治疗益处和/或防治益处的方法。就治疗益处来说，其意指根除或改善所治疗的潜伏病症。此外，以根除或改善一种或多种与潜伏病症相关的生理症状以使在患者中观察到改进来实现治疗益处，纵使患者可仍然受潜伏病症折磨。对于防治益处，可向处于显现特定疾病的风险下的患者，或向报告疾病的一种或多种生理症状的患者施用药物化合物和/或组合物，尽管可尚未对这个疾病作出诊断。

当“治疗作用”在本文中使用时，那个术语涵盖如上所述的治疗益处和/或防治益处。防治作用包括延迟或消除疾病或病状的出现，延迟或消除疾病或病状的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病状的进展，或其任何组合。

“信号转导”是刺激性或抑制性信号在其期间向细胞中以及在细胞内传递以引发细胞内应答的过程。信号转导路径的“调节剂”是指调节一种或多种定位于同一特定信号转导路径的细胞蛋白质的活性的化合物。调节剂可加强(激动剂)或抑制(拮抗剂)信号传导分子的活性。

如应用于生物活性剂的术语“选择性抑制(selective inhibition/selectively inhibit)”是指相较于脱靶信号传导活性，所述药剂能够通过与靶标直接或交互相互作用来选择性降低靶标信号传导活性。举例来说，相对于超过野生型EGFR来选择性抑制外显子20突变EGFR的化合物针对野生型EGFR亚型的活性，所述化合物针对突变EGF具有至少约2倍的活性(例如至少约3倍、约5倍、约10倍、约20倍、约50倍或约100倍)。

“放射疗法”意指使用为从业者所知的常规方法和组合物，使患者暴露于放射发射体，诸如但不限于α粒子发射性放射性核素(例如锕和钍放射性核素)、低线性能量传递(LET)放射发射体(即β发射体)、转换电子发射体(例如锶-89和钐-153-EDTMP)或高能放射，包括不限于x射线、γ射线和中子。

预期向其进行施用的“受试者”包括但不限于人(即任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如年轻成人、中年成人或年长成人))和/或其它灵长类动物(例如食蟹猴、恒河猴)；哺乳动物，包括商业相关哺乳动物，诸如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗；和/或禽类，包括商业相关禽类，诸如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。

术语“体内”是指事件发生在受试者的身体中。体内也包括事件发生在啮齿动物，诸如大鼠、小鼠、豚鼠等中。

术语“体外”是指事件发生在受试者的身体外部。举例来说，体外测定涵盖在受试者的外部进行的任何测定。体外测定涵盖其中采用活细胞或死细胞的基于细胞的测定。体外测定也涵盖其中不采用完整细胞的无细胞测定。

如本文所用，“药学上可接受的衍生物”表示所述化合物的任何药学上可接受的盐、酯、烯醇醚或所述酯的盐、或任何其它加合物或衍生物，其在向受试者施用后能够提供(直接或间接)如本文另外所述的化合物或其代谢物或残余物(分子量约>300)。

如本文所用，“药学上可接受的酯”是指在体内水解，并且包括在人体中易于分解以留下母体化合物或其盐的那些酯的酯。所述酯可充当如本文定义的前药。药学上可接受的酯包括但不限于酸性基团的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基酯，所述酸性基团包括但不限于羧酸、磷酸、次膦酸、亚磺酸、磺酸和硼酸。酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基-丁二酸酯。酯可用母体化合物的羟基或羧酸基团形成。

如本文所用，“药学上可接受的烯醇醚”包括但不限于式–C＝C(OR)衍生物，其中R可选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。药学上可接受的烯醇酯包括但不限于式–C＝C(OC(O)R)衍生物，其中R可选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。

如本文所用，公开的化合物的“药学上可接受的形式”包括但不限于公开的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在一个实施方案中，“药学上可接受的形式”包括但不限于公开的化合物的药学上可接受的盐、异构体、前药和同位素标记的衍生物。在一些实施方案中，“药学上可接受的形式”包括但不限于公开的化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、前药和同位素标记的衍生物。

在某些实施方案中，药学上可接受的形式是药学上可接受的盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内适用于与受试者的组织接触，而无过度毒性、刺激、过敏应答等，并且与合理益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。举例来说，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述药学上可接受的盐。本文提供的化合物的药学上可接受的盐包括源于适合无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基的用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或用有机酸(诸如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)，或通过使用本领域中使用的其它方法(诸如离子交换)形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonate)、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。在一些实施方案中，盐可源于其的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、乳酸、三氟乙酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

盐可在分离和纯化公开的化合物期间原位制备，或诸如通过使母体化合物的游离碱或游离酸分别与适合碱或酸反应来单独制备。源于适当碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N⁺(C1-4烷基)⁴盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等。当适当时，其它药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵和胺阳离子，使用诸如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根的反离子所形成。盐可源于其的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐可选自铵、钾、钠、钙和镁盐。

在某些实施方案中，药学上可接受的形式是“溶剂合物”(例如水合物)。如本文所用，术语“溶剂合物”是指进一步包括化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的溶剂的化合物。溶剂合物可具有公开的化合物或其药学上可接受的盐。当溶剂是水时，溶剂合物是“水合物”。药学上可接受的溶剂合物和水合物是例如可包括1至约100、或1至约10、或1至约2、约3或约4个溶剂或水分子的复合物。应了解如本文所用的术语“化合物”涵盖化合物和化合物的溶剂合物以及其混合物。

在某些实施方案中，药学上可接受的形式是前药。如本文所用，术语“前药”是指在体内转化以产生公开的化合物或所述化合物的药学上可接受的形式的化合物。前药在向受试者施用时可为非活性的，但例如通过水解(例如在血液中水解)在体内转化成活性化合物。在某些情况下，前药具有超过母体化合物得以改进的物理和/或递送性质。相对于母体化合物，前药可增加化合物在向受试者施用时的生物可用度(例如通过在口服施用之后允许向血液中的吸收增强)，或其增强向目标生物区室(例如脑或淋巴系统)的递送。示例性前药包括公开的化合物的相对于母体化合物，水溶性或穿过消化道膜的主动转运得以增强的衍生物。

前药化合物常常提供溶解性、组织相容性或在哺乳动物生物体中延迟释放的优势(参见例如Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),第7-9页,21-24(Elsevier,Amsterdam))。对前药的讨论提供于Higuchi,T.等,"Pro-drugs as Novel Delivery Systems,"A.C.S.Symposium Series,第14卷中以及Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche编,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，其两者均以引用的方式全部并入本文。前药的示例性优势可包括但不限于它的物理性质，诸如相较于母体化合物在生理pH下胃肠外施用的水溶性增强，或它可增强从消化道的吸收，或它可增强药物长期储存的稳定性。

术语“前药”也意图包括任何共价键合的载体，其在向受试者施用所述前药时在体内释放活性化合物。如本文所述的活性化合物的前药可通过以使得改性形式在常规操作中或在体内被裂解以获得母体活性化合物的方式改性活性化合物中存在的官能团来制备。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合于在向受试者施用活性化合物的前药时裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基的任何基团的化合物。前药的实例包括但不限于活性化合物中醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。前药的其它实例包括包含–NO、-NO2、-ONO或–ONO2部分的化合物。可通常使用熟知方法制备前药，所述方法诸如Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff编,第5版,1995)以及Design of Prodrugs(H.Bundgaard编,Elselvier,New York,1985)中所述的那些。

举例来说，如果公开的化合物或所述化合物的药学上可接受的形式含有羧酸官能团，那么前药可包括通过用诸如以下的基团置换酸基团的氢原子来形成的药学上可接受的酯：(C1-8)烷基、(C1-12)烷酰基氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-2)烷基氨基(C2-3)烷基(诸如[3-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-2)烷基、N,N-二(C1-2)烷基氨基甲酰基-(C1-2)烷基以及哌啶子基-(C2-3)烷基。

类似地，如果公开的化合物或所述化合物的药学上可接受的形式含有醇官能团，那么前药可通过用诸如以下的基团置换醇基团的氢原子来形成：(C1-6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-6)烷酰基氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)-烷酰基氧基)乙基、(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、丁二酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基(其中各α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸)、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(即由移除碳水化合物的半缩醛形式的羟基产生的基团)。

如果公开的化合物或所述化合物的药学上可接受的形式并有胺官能团，那么前药可通过用诸如以下的基团置换胺基团中的氢原子来形成：R-羰基、RO-羰基、NRR’-羰基(其中R和R’各自独立地选自(C1–10)烷基、(C3-7)环烷基、苯甲基、天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基)、-C(OH)C(O)OY¹，其中Y¹是H、(C1-6)烷基或苯甲基；-C(OY²)Y³，其中Y²是(C1-4)烷基，并且Y³是(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、氨基(C1-4)烷基或单-N-(C1-6)烷基氨基烷基或二-N,N-(C1-6)烷基氨基烷基；以及-C(Y⁴)Y⁵，其中Y⁴是H或甲基，并且Y⁵是单-N-(C16)烷基氨基或二-N-(C16)烷基氨基、吗啉代基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。

在某些实施方案中，药学上可接受的形式是异构体。“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。“立体异构体”是仅在原子在空间中排列的方式方面不同的异构体。如本文所用，术语“异构体”包括任何和所有几何异构体和立体异构体。举例来说，“异构体”包括几何双键顺式和反式异构体，也称为E-异构体和Z-异构体；R-对映异构体和S-对映异构体；非对映异构体、(d)-异构体和(l)-异构体、其外消旋混合物；及其如属于本公开的范围的其它混合物。

几何异构体可用符号表示，所述符号表示可为如本文所述的单键、双键或三键的键。本文提供由取代基围绕碳-碳双键排列或取代基围绕碳环排列产生的各种几何异构体及其混合物。围绕碳-碳双键的取代基被指定为呈“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”根据IUPAC标准加以使用。除非另外规定，否则描绘双键的结构涵盖“E”异构体与“Z”异构体两者。

或者，围绕碳-碳双键的取代基可被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同侧，而“反式”表示取代基在双键的对侧。取代基围绕碳环排列也可被指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在环平面的同侧，而术语“反式”表示取代基在环平面的对侧。其中取代基安置在环平面的同侧与对侧两者上的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。

“对映异构体”是彼此是不可重叠镜像的一对立体异构体。任何比例的一对对映异构体的混合物都可称为“外消旋”混合物。术语“(±)”在适当时用于指定外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但彼此不是镜像的立体异构体。根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定绝对立体化学。当化合物是对映异构体时，在各手性碳处的立体化学可用R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物可视它们在钠D线的波长下使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)而定被指定为(+)或(-)。某些本文所述的化合物含有一个或多个不对称中心，并且因此可产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，其可就在各不对称原子处的绝对立体化学而言被定义为(R)-或(S)-。本发明的化学实体、药物组合物和方法意图包括所有所述可能的异构体，包括外消旋混合物、大致上光学纯形式和中间体混合物。光学活性(R)-异构体和(S)-异构体可例如使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。

可使用以下显示的等式计算组合物的“对映体过量”或“对映体过量％”。在以下显示的实例中，组合物含有90％的一种对映异构体(例如S对映异构体)和10％的另一对映异构体(例如R对映异构体)。

ee＝(90-10)/100＝80％。

因此，含有90％的一种对映异构体和10％的另一对映异构体的组合物被称为具有80％的对映体过量。一些本文所述的组合物含有至少约50％、约75％、约90％、约95％或约99％对映体过量的S对映异构体。换句话说，组合物含有的对映体过量的S对映异构体超过R对映异构体。在其它实施方案中，一些本文所述的组合物含有至少约50％、约75％、约90％、约95％或约99％对映体过量的R对映异构体。换句话说，组合物含有的对映体过量的R对映异构体超过S对映异构体。

举例来说，在一些实施方案中，可提供大致上不含相应对映异构体的异构体/对映异构体，并且也可被称为如在本文中可互换使用的“光学增浓”、“对映异构增浓”、“对映异构纯”和“非外消旋”。这些术语是指其中一种对映异构体的重量百分比大于那一种对映异构体在外消旋组合物的对照混合物中的量(例如以重量计，大于1:1)的组合物。举例来说，S对映异构体的对映异构增浓制剂意指相对于R对映异构体，具有大于约50重量％的S对映异构体，诸如至少约75重量％，进一步诸如至少约80重量％的化合物制剂。在一些实施方案中，增浓可为远大于约80重量％，从而提供“大致上对映异构增浓”、“大致上对映异构纯”或“大致上非外消旋”制剂，其是指相对于另一对映异构体，具有至少约85重量％的一种对映异构体，诸如至少约90重量％，并且进一步诸如至少约95重量％的组合物的制剂。在某些实施方案中，本文提供的化合物可由至少约90重量％的一种对映异构体组成。在其它实施方案中，化合物可由至少约95重量％、约98重量％或约99重量％的一种对映异构体组成。

在一些实施方案中，化合物是(S)-异构体和(R)-异构体的外消旋混合物。在其它实施方案中，本文提供化合物的混合物，其中所述混合物的个别化合物主要以(S)-异构构型或(R)-异构构型存在。举例来说，化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更大的(S)-对映体过量。在其它实施方案中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更大的(S)-对映体过量。在其它实施方案中，化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更大的(R)-对映异构纯度。在一些其它实施方案中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更大的(R)-对映体过量。

在其它实施方案中，化合物混合物含有除化学实体的立体化学定向之外相同的化学实体，即(S)-异构体或(R)-异构体。举例来说，如果本文公开的化合物具有-CH(R)-单元，并且R不是氢，那么各相同化学实体的-CH(R)-呈(S)-立体化学定向或(R)-立体化学定向。在一些实施方案中，相同化学实体的混合物是(S)-异构体和(R)-异构体的外消旋混合物。在另一实施方案中，相同化学实体(除它们的立体化学定向之外)的混合物主要含有(S)-异构体或主要含有(R)-异构体。举例来说，相对于(R)-异构体，相同化学实体的混合物中的(S)-异构体以约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更大存在。在一些实施方案中，相同化学实体的混合物中的(S)-异构体以大于约55％至约99.5％,大于约60％至约99.5％,大于约65％至约99.5％,大于约70％至约99.5％,大于约75％至约99.5％,大于约80％至约99.5％,大于约85％至约99.5％,大于约90％至约99.5％,大于约95％至约99.5％,大于约96％至约99.5％,大于约97％至约99.5％,大于约98％至大于约99.5％,大于约99％至约99.5％或更大的(S)-对映体过量存在。

在另一实施方案中，相对于(S)-异构体，相同化学实体(除它们的立体化学定向之外)的混合物中的(R)-异构体以约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更大存在。在一些实施方案中，相同化学实体(除它们的立体化学定向之外)的混合物中的(R)-异构体以大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更大的(R)-对映体过量存在。

对映异构体可通过本领域技术人员已知的任何方法(包括手性高压液相色谱法(HPLC)，形成并结晶手性盐)来从外消旋混合物分离，或通过不对称合成来制备。参见例如Enantiomers,Racemates and Resolutions(Jacques编,Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等,Tetrahedron 33:2725(1977)；Stereochemistry of Carbon Compounds(E.L.Eliel编,McGraw-Hill,NY,1962)；以及Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.ElM编,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,Ind.1972).

光学异构体可通过根据常规方法拆分外消旋混合物，例如通过用光学活性酸或碱处理来形成非对映异构盐加以获得。适当酸的实例包括但不限于酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。通过结晶分离非对映异构体的混合物，继之以使光学活性碱从这些盐释放提供异构体的分离。另一方法涉及通过使公开的化合物与呈活化形式的光学纯酸或光学纯异氰酸酯反应来合成共价非对映异构分子。合成的非对映异构体可通过常规手段，诸如色谱法、蒸馏、结晶或升华来分离，接着水解以提供对映异构增浓化合物。光学活性化合物也可通过使用活性起始物质来获得。在一些实施方案中，这些异构体可呈游离酸、游离碱、酯或盐形式。

在某些实施方案中，药学上可接受的形式是互变异构体。如本文所用，术语“互变异构体”是一种类型的异构体，其包括两种或更多种由氢原子的至少一种形式迁移和至少一种化合价变化(例如单键成为双键，三键成为单键，或反之亦然)产生的可互相转化的化合物。“互变异构”包括质子移变或质子转移互变异构，其被视为酸-碱化学的一个子组。“质子移变互变异构”或“质子转移互变异构”涉及伴有键级变化的质子迁移。互变异构体的精确比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。当互变异构是可能的(例如在溶液中)时，可达到互变异构体的化学平衡。互变异构(即提供互变异构对的反应)可由酸或碱催化，或可在无外部试剂作用或存在下发生。示例性互变异构包体但不限于酮至烯醇；酰胺至酰亚胺；内酰胺至内酰亚胺；烯胺至亚胺；以及烯胺至(不同)烯胺互变异构。酮-烯醇互变异构的一特定实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构的另一实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一特定实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。

除非另外陈述，否则本文描绘的结构也意图包括仅在存在一个或多个同位素增浓原子方面不同的化合物。举例来说，具有本发明结构，例外之处是氢被氘或氚置换，或碳被¹³C或¹⁴C增浓碳置换的化合物在本公开的范围内。

本公开也包括是“同位素标记的衍生物”的药学上可接受的形式，所述衍生物是与本文叙述的化合物相同，例外之处是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常见于自然界中的原子质量或质量数的原子置换的化合物。可并入公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别诸如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。某些同位素标记的公开的化合物(例如用³H和¹⁴C标记的那些)适用于化合物和/或基质组织分布测定中。氚化(即³H)和碳-14(即¹⁴C)同位素可允许便于制备和可检测。此外，用诸如氘(即²H)的重同位素取代可提供某些由较大代谢稳定性所致的治疗优势(例如体内半衰期增加或剂量需求降低)。同位素标记的公开的化合物可通常通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。在一些实施方案中，本文提供也可在一个或多个构成所述化合物的原子处含有非天然比例的原子同位素的化合物。如本文公开的化合物的所有同位素变化形式无论是否具有放射性都涵盖在本公开的范围内。在一些实施方案中，放射性标记的化合物适用于研究化合物的代谢和/或组织分布或改变代谢速率或路径或生物机能的其它方面。

“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包覆剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体或赋形剂不破坏公开的化合物的药理学活性，并且在以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时是无毒的。药物活性物质的所述介质和试剂的使用在本领域中是熟知的。除非任何常规介质或试剂与活性成分不相容，否则预期它用于如本文公开的治疗性组合物中。药学上可接受的载体和赋形剂的非限制性实例包括糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，诸如聚乙二醇和丙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；等张盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；无毒可相容润滑剂，诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包覆剂；甜味剂、调味剂和芳香剂；防腐剂；抗氧化剂；离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；自乳化药物递送系统(SEDDS)，诸如d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯；用于药物剂型中的表面活性剂，诸如吐温(Tween)或其它类似聚合递送基质；血清蛋白质，诸如人血清白蛋白；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水、盐或电解质，诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠和锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；基于纤维素的物质；聚丙烯酸盐；蜡；和聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物。环糊精(诸如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精)或化学改性的衍生物(诸如羟基烷基环糊精，包括2-羟丙基-环糊精和3-羟丙基-环糊精)或其它增溶化衍生物也可用于增强本文所述的化合物的递送。

以下更详细描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素是根据第75版Handbook of Chemistry and Physics内封面的CAS版元素周期表加以鉴定，并且特定官能团大体上如其中所述加以定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sansalito,1999；Smith和March March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,NewYork,1989；以及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987中。.

当列出一定范围的值时，意图所述范围内的各值和子范围。举例来说，“C1-6烷基”意图涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。

“烷基”是指仅仅由碳和氢原子组成，不含有不饱和度，具有1至10个碳原子的直链或支链烃链基团(例如C1-10烷基)。每当诸如“1至10”的数值范围在本文中出现时，它都指所述给定范围内的各整数；例如“1至10个碳原子”意指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等直至并包括10个碳原子组成，但本定义也涵盖术语“烷基”出现在未指定数值范围的情况下。在一些实施方案中，“烷基”可为C1-6烷基。在一些实施方案中，烷基具有1至10、1至8、1至6或1至3个碳原子。代表性饱和直链烷基包括但不限于-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和支链烷基包括但不限于-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基-戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基-丁基等。烷基通过单键连接于母体分子。除非在说明书中另外陈述，否则烷基任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基-硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、-Si(R^a)3、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)Ra、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)2、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)2、-N(R^a)S(O)tN(R^a)2(其中t是1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a)或-O-P(＝O)(OR^a)2，其中各R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基-烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分各自可任选如本文定义加以取代。在一非限制性实施方案中，取代的烷基可选自氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、苯甲基和苯乙基。

“全卤代烷基”是指其中所有氢原子都已被选自氟代基、氯代基、溴代基和碘代基的卤素置换的烷基。在一些实施方案中，所有氢原子都各自被氟代基置换。在一些实施方案中，所有氢原子都各自被氯代基置换。全卤代烷基的实例包括-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CFCl2、-CF2Cl等。

“烷基-环烷基”是指-(烷基)环烷基，其中烷基和环烷基如本文所公开，并且其任选被一个或多个分别被描述为适于烷基和环烷基的取代基的取代基取代。“烷基-环烷基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“烯基-环烷基”和“炔基-环烷基”反映以上对“烷基环烷基”的描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”置换，并且“烯基”或“炔基”如本文所述。

“烷基-芳基”是指-(烷基)芳基，其中芳基和烷基如本文所公开，并且其任选被一个或多个分别被描述为适于芳基和烷基的取代基的取代基取代。“烷基芳基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“-(烯基)芳基”和“-(炔基)芳基”反映以上对“-(烷基)芳基”的描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”置换，并且“烯基”或“炔基”如本文所述。

“烷基-杂芳基”是指-(烷基)杂芳基，其中杂芳基和烷基如本文所公开，并且其任选被一个或多个分别被描述为适于杂芳基和烷基的取代基的取代基取代。“烷基杂芳基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“-(烯基)杂芳基”和“-(炔基)杂芳基”反映以上对“(烷基)杂芳基”的描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”置换，并且“烯基”或“炔基”如本文所述。

“烷基-杂环基”是指-(烷基)杂环基，其中烷基和杂环基如本文所公开，并且其任选被一个或多个分别被描述为适于杂环基和烷基的取代基的取代基取代。“烷基-杂环基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“-(烯基)杂环基”和“-(炔基)杂环基”反映以上对“-(烷基)杂环基”的描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”置换，并且“烯基”或“炔基”如本文所述。

“烯基”是指仅仅由碳和氢原子组成，含有至少一个双键，并且具有2至10个碳原子的直链或支链烃链基团(即C2-10烯基)。每当诸如“2至10”的数值范围在本文中出现时，它都指所述给定范围内的各整数；例如“2至10个碳原子”意指烯基可由2个碳原子、3个碳原子等直至并包括10个碳原子组成。在某些实施方案中，烯基包含2至8个碳原子。在其它实施方案中，烯基包含2至6个碳原子(例如C2-6烯基)。烯基通过单键连接于母体分子结构，例如乙烯基(ethenyl)(即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。一个或多个碳-碳双键可在内部(诸如2-丁烯基中)或在末端(诸如1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、2-甲基丙-2-烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括以上提及的C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)、2,3-二甲基-2-丁烯基(C6)等。烯基的额外实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非在说明书中另外陈述，否则烯基可任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂-环烷基、羟基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、-Si(R^a)3、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)Ra、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)2、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)2、-N(R^a)S(O)tN(R^a)2(其中t是1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a)或-O-P(＝O)(OR^a)2，其中各R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分各自可任选如本文定义加以取代。

“炔基”是指仅仅由碳和氢原子组成，含有至少一个三键，具有2至10个碳原子的直链或支链烃链基团(即C2-10炔基)。每当诸如“2至10”的数值范围在本文中出现时，它都指所述给定范围内的各整数；例如“2至10个碳原子”意指炔基可由2个碳原子、3个碳原子等直至并包括10个碳原子组成。在某些实施方案中，炔基包含2至8个碳原子。在其它实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(例如C2-6炔基)。炔基通过单键连接于母体分子结构，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、3-甲基-4-戊烯基、己炔基等。除非在说明书中另外陈述，否则炔基可任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、-Si(R^a)3、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)Ra、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)2、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)2、-N(R^a)S(O)tN(R^a)2(其中t是1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a)或-O-P(＝O)(OR^a)2，其中各R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分各自可任选如本文定义加以取代。

“烷氧基”是指包括1至10个碳原子，具有直链、支链、饱和环状构型及其组合，通过氧连接于母体分子结构的基团-O-烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、环丙基氧基、环己基氧基等。“低级烷氧基”是指含有1至6个碳的烷氧基。在一些实施方案中，C1-4烷氧基是涵盖具有1至4个碳原子的直链烷基与支链烷基两者的烷氧基。除非在说明书中另外陈述，否则烷氧基可任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、-Si(R^a)3、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)Ra、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)2、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)2、-N(R^a)S(O)tN(R^a)2(其中t是1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a)或-O-P(＝O)(OR^a)2，其中各R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分各自可任选如本文定义加以取代。术语“烯氧基”和“炔氧基”反映以上对“烷氧基”的描述，其中前缀“烷”分别被“烯”或“炔”置换，并且母体“烯基”或“炔基”术语如本文所述。

术语“烷氧基羰基”是指通过羰基碳连接于母体分子结构，具有1至10个碳原子的式(烷氧基)(C＝O)-基团。因此，C1-6烷氧基羰基是通过它的氧连接于羰基接头，具有1至6个碳原子的烷氧基。C1-6标号在原子计数方面不包括羰基碳。“低级烷氧基羰基”是指其中烷氧基的烷基部分是低级烷基的烷氧基羰基。在一些实施方案中，C1-4烷氧基是涵盖具有1至4个碳原子的直链烷氧基与支链烷氧基两者的烷氧基。除非在说明书中另外陈述，否则烷氧基羰基可任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、-Si(R^a)3、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)Ra、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)2、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)2、-N(R^a)S(O)tN(R^a)2(其中t是1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a)或-O-P(＝O)(OR^a)2，其中各R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分各自可任选如本文定义加以取代。术语“烯氧基羰基”和“炔氧基羰基”反映以上对“烷氧基羰基”的描述，其中前缀“烷”分别被“烯”或“炔”置换，并且母体“烯基”或“炔基”术语如本文所述。

“酰基”是指R-C(O)-基团，诸如但不限于(烷基)-C(O)-、(烯基)-C(O)-、(炔基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(环烷基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-、(杂烷基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中基团通过羰基官能基连接于母体分子结构。在一些实施方案中，它是C1-10酰基，其是指例如酰基的烷基、烯基、炔基、芳基、环己基、杂芳基或杂环烷基部分加上羰基碳的链或环原子的总数。举例来说，C4-酰基具有3个其它环或链原子加上羰基。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，那么杂环或链原子促成链或环原子的总数。除非在说明书中另外陈述，否则酰基氧基的“R”可任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂-环烷基、羟基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、-Si(R^a)3、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)Ra、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)2、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)2、-N(R^a)S(O)tN(R^a)2(其中t是1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a)或-O-P(＝O)(OR^a)2，其中各R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分各自可任选如本文定义加以取代。

“酰基氧基”是指R(C＝O)O-基团，其中“R”可为如本文所述的烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、环己基、杂芳基或杂环烷基。酰基氧基通过氧官能基连接于母体分子结构。在一些实施方案中，酰基氧基是C1-4酰基氧基，其是指酰基氧基的烷基、烯基、炔基、芳基、环己基、杂芳基或杂环烷基部分加上酰基的羰基碳的链或环原子的总数，即C4-酰基氧基具有3个其它环或链原子加上羰基。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，那么杂环或链原子促成链或环原子的总数。除非在说明书中另外陈述，否则酰基氧基的“R”可任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、-Si(R^a)3、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)Ra、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)2、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)2、-N(R^a)S(O)tN(R^a)2(其中t是1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a)或-O-P(＝O)(OR^a)2，其中各R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分各自可任选如本文定义加以取代。

“氨基”或“胺”是指-N(R^b)2、-N(R^b)-R^b-或-R^bN(R^b)R^b-基团，其中各R^b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另外陈述，否则所述部分各自可自身任选如本文所述加以取代。当-N(R^b)2基团具有两个除氢以外的R^b时，它们可与氮原子组合以形成3、4、5、6或7元环。举例来说，-N(R^b)意图包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非在说明书中另外陈述，否则氨基可任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、-Si(R^a)3、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)Ra、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)2、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)2、-N(R^a)S(O)tN(R^a)2(其中t是1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a)或-O-P(＝O)(OR^a)2，其中各R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分各自可任选如本文定义加以取代。

术语“胺”和“氨基”也指具有基团-N⁺(H)(R^a)O-和-N⁺(R^a)(R^a)O-，(R^a如上所述)的N-氧化物，其中N-氧化物通过N原子键合于母体分子结构。N-氧化物可通过用例如过氧化氢或间氯过氧苯甲酸处理相应氨基来制备。本领域技术人员熟悉用于进行N-氧化的反应条件。

“酰胺”或“酰胺基”是指具有式-C(O)N(R^b)2、-C(O)N(R^b)-、-NRbC(O)Rb或-NRbC(O)-的化学部分，其中Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另外陈述，否则所述部分各自可自身任选如本文所述加以取代。在一些实施方案中，这个基团是C1-4酰胺基或酰胺基团，其在基团中的碳的总数中包括酰胺羰基。当-C(O)N(R^b)2具有两个除氢以外的R^b时，它们可与氮原子组合以形成3、4、5、6或7元环。举例来说，-C(O)N(R^b)基团的N(R^b)2部分意图包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非在说明书中另外陈述，否则酰胺基R^b基团可任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、-Si(R^a)3、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)Ra、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)2、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)2、-N(R^a)S(O)tN(R^a)2(其中t是1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a)或-O-P(＝O)(OR^a)2，其中各R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分各自可任选如本文定义加以取代。

术语“酰胺”或“酰胺基”包括氨基酸或肽分子。本文所述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链都可转化成酰胺基团。用以制备所述酰胺的程序和特定基团为本领域技术人员所知，并且可易于见于诸如Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York,N.Y.,1999的参考来源中，所述参考来源以引用的方式整体并入本文。

“脒基”是指–C(＝NR^b)N(R^b)基团与-N(R^b)-C(＝NR^b)-基团两者，其中各R^b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基,卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另外陈述，否则所述部分各自可自身任选如本文所述加以取代。

“芳族”或“芳基”是指具有6至14个环原子的基团(例如C6-14芳族或C6-14芳基)，其具有至少一个具有共轭π电子系统，是碳环的环(例如苯基、芴基和萘基)。在一些实施方案中，芳基是C6-10芳基。举例来说，由取代的苯衍生物形成以及在环原子处具有自由价的二价基团被命名为取代的亚苯基基团。在其它实施方案中，通过从具有自由价的碳原子移除一个氢原子而源于名称以“-基”结尾的单价多环烃基团的二价基团通过添加“-亚基”至相应单价基团的名称中来命名，例如具有两个连接点的萘基被称为亚萘基。每当诸如“6至14芳基”的数值范围在本文中出现时，它都指所述给定范围内的各整数；例如“6至14个环原子”意指芳基可由6个环原子、7个环原子等直至并包括14个环原子组成。所述术语包括单环或稠环多环(即共有各对邻近环原子的环)基团。多环芳基包括双环、三环、四环等。在多环基团中，仅要求一个环是芳族，因此诸如茚满基的基团由芳基定义所涵盖。芳基的非限制性实例包括苯基、非那烯基(phenalenyl)、萘基、四氢萘基、菲基、蒽基、芴基、吲哚基、茚满基等。除非在说明书中另外陈述，否则芳基部分可任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、-Si(R^a)3、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)Ra、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)2、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)2、-N(R^a)S(O)tN(R^a)2(其中t是1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a)或-O-P(＝O)(OR^a)2，其中各R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分各自可任选如本文定义加以取代。

“芳基氧基”是指包括6至14个碳原子，具有芳族构型及其组合，通过氧连接于母体分子结构的基团-O-芳基。芳基如本文所述。实例包括苯氧基、非那烯基氧基、萘基氧基、四氢萘基氧基、菲基氧基、蒽基氧基、芴基氧基、吲哚基氧基、茚满基氧基等。“低级芳基氧基”是指含有6至10个碳的芳基氧基。除非在说明书中另外陈述，否则烷氧基可任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂-环烷基、羟基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、-Si(R^a)3、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)Ra、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)2、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)2、-N(R^a)S(O)tN(R^a)2(其中t是1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a)或-O-P(＝O)(OR^a)2，其中各R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分各自可任选如本文定义加以取代。术语“烯氧基”和“炔氧基”反映以上对“烷氧基”的描述，其中前缀“烷”分别被“烯”或“炔”置换，并且母体“烯基”或“炔基”术语如本文所述。

“芳烷基”或“芳基烷基”是指–(烷基)芳基，其中芳基和烷基如本文所公开，并且其任选被一个或多个分别被描述为适于芳基和烷基的取代基的取代基取代。“芳烷基/芳基烷基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“芳烯基/芳基烯基”和“芳炔基/芳基炔基”反映以上对“芳烷基/芳基烷基”的描述，其中“烷基”分别被“烯基”或“炔基”置换，并且“烯基”或“炔基”术语如本文所述。

“氨基甲酸根”是指任何以下基团：-O-(C＝O)-N(R^b)-、-O-(C＝O)-N(R^b)2、-N(R^b)-(C＝O)-O-和-N(R^b)-(C＝O)-OR^b，其中各R^b独立地选自烷基、烯基炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基,杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另外陈述，否则所述部分各自可自身任选如本文所述加以取代。

“碳酸根”是指-O-(C＝O)-O-基团。

“羰基”是指-(C＝O)-基团。

“羧醛”是指-(C＝O)H基团。

“羧基”是指-(C＝O)OH基团。

“氰基”是指-CN基团。

“环烷基”和“碳环基”各自是指仅含有碳和氢，并且可为饱和或部分不饱和的单环或多环基团。如果碳环含有至少一个双键，那么部分不饱和环烷基可被称为“环烯基”，或如果碳环含有至少一个三键，那么部分不饱和环烷基可被称为“环炔基”。环烷基包括具有3至13个环原子的基团(即C3-13环烷基)。每当诸如“3至10”的数值范围在本文中出现时，它都指所述给定范围内的各整数；例如“3至13个碳原子”意指环烷基可由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子等直至并包括13个碳原子组成。术语“环烷基”也包括不含有杂原子的桥接和螺-稠合环状结构。所述术语也包括单环或稠环多环(即共有各对邻近环原子的环)基团。多环芳基包括双环、三环、四环等。在一些实施方案中，“环烷基”可为C3-8环烷基。在一些实施方案中，“环烷基”可为C3-5环烷基。环烷基的说明性实例包括但不限于以下部分：C3-6碳环基包括不限于环丙基(C3)、环丁基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。C3-7碳环基的实例包括降冰片基(C7)。C3-8碳环基的实例包括以上提及的C3-7碳环基以及环庚基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基等。C3-13碳环基的实例包括以上提及的C3-8碳环基以及八氢-1H茚基、十氢萘基、螺[4.5]癸基等。除非在说明书中另外陈述，否则环烷基可任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、-Si(R^a)3、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)Ra、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)2、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)2、-N(R^a)S(O)tN(R^a)2(其中t是1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a)或-O-P(＝O)(OR^a)2，其中各R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分各自可任选如本文定义加以取代。术语“环烯基”和“环炔基”反映以上对“环烷基”的描述，其中前缀“烷”分别被“烯”或“炔”置换，并且母体“烯基”或“炔基”术语如本文所述。举例来说，环烯基可具有3至13个环原子，诸如5至8个环原子。在一些实施方案中，环炔基可具有5至13个环原子。

“环烷基-烷基”是指-(环烷基)烷基，其中环烷基和烷基如本文所公开，并且其任选被一个或多个分别被描述为适于环烷基和烷基的取代基的取代基取代。“环烷基-烷基”通过环烷基键合于母体分子结构。术语“环烷基-烯基”和“环烷基-炔基”反映以上对“环烷基-烷基”的描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”置换，并且“烯基”或“炔基”如本文所述。

"环烷基-杂环烷基"是指-(环烷基)杂环基烷基，其中环烷基和杂环烷基如本文所公开，并且其任选被一个或多个分别被描述为适于杂环烷基和环烷基的取代基的取代基取代。“环烷基-杂环烷基”通过环烷基键合于母体分子结构。

“环烷基-杂芳基”是指-(环烷基)杂芳基，其中环烷基和杂芳基如本文所公开，并且其任选被一个或多个分别被描述为适于杂芳基和环烷基的取代基的取代基取代。“环烷基杂芳基”通过环烷基键合于母体分子结构。

如本文所用，“共价键”或“直接键”是指接合两个基团的单键。

“酯”是指式–C(O)OR^b或–RbOC(O)-基团，其中R^b选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基。本文所述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链都可被酯化。用以制备所述酯的程序和特定基团为本领域技术人员所知，并且可易于见于诸如Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York,N.Y.,1999的参考来源中，所述参考来源以引用的方式整体并入本文。除非在说明书中另外陈述，否则酯基团可任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、-Si(R^a)3、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)Ra、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)2、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)2、-N(R^a)S(O)tN(R^a)2(其中t是1或2)、-P(＝O)(Ra^b)(R^a)或-O-P(＝O)(OR^a)2，其中各R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分各自可任选如本文定义加以取代。

“醚”是指-O-R^b-O-基团，其中各R^b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另外陈述，否则所述部分各自可自身任选如本文所述加以取代。

“卤代基”、“卤化物”或替代地“卤素”意指氟代基、氯代基、溴代基或碘代基。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括被一个或多个卤代基或被其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。举例来说，术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括在卤代烷基和卤代烷氧基中，其中卤代基是氟，诸如但不限于三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。烷基、烯基、炔基和烷氧基各自如本文所定义，并且可任选如本文定义加以进一步取代。

“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”分别包括烷基、烯基和炔基，其具有一个或多个选自除碳以外的原子(例如氧、氮、硫、磷或其组合)的骨架链原子。可给出数值范围，例如C1-4杂烷基，其是指总体链长度在这个实例中是4个原子的长度。举例来说，-CH2OCH2CH3基团被称为“C4”杂烷基，其在原子链长度描述中包括杂原子中心。可通过杂烷基链中的杂原子或碳连接于母体分子结构。举例来说，含N杂烷基部分是指其中至少一个骨架原子是氮原子的基团。杂烷基中的一个或多个杂原子可任选被氧化。如果存在，那么一个或多个氮原子也可任选被季铵化。举例来说，杂烷基也包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的骨架链。示例性杂烷基包括不限于醚，诸如甲氧基乙烷基(-CH2CH2OCH3)、乙氧基甲烷基(-CH2OCH2CH3)、(甲氧基甲氧基)乙烷基(-CH2CH2OCH2OCH3)、(甲氧基甲氧基)甲烷基(-CH2OCH2OCH3)和(甲氧基乙氧基)甲烷基(-CH2OCH2CH2OCH3)等；胺，诸如(-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2NHCH2CH3、-CH2N(CH2CH3)(CH3))等。杂烷基、杂烯基和杂炔基可各自任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂-环烷基、羟基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、-Si(R^a)3、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)Ra、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)2、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)2、-N(R^a)S(O)tN(R^a)2(其中t是1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a)或-O-P(＝O)(OR^a)2，其中各R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分各自可任选如本文定义加以取代。

“杂烷基-芳基”是指-(杂烷基)芳基，其中杂烷基和芳基如本文所公开，并且其任选被一个或多个分别被描述为适于杂烷基和芳基的取代基的取代基取代。“杂烷基-芳基”通过杂烷基的原子键合于母体分子结构。

“杂烷基-杂芳基”是指-(杂烷基)杂芳基，其中杂烷基和杂芳基如本文所公开，并且其任选被一个或多个分别被描述为适于杂烷基和杂芳基的取代基的取代基取代。“杂烷基杂芳基”通过杂烷基的原子键合于母体分子结构。

“杂烷基-杂环烷基”是指-(杂烷基)杂环烷基，其中杂烷基和杂环烷基如本文所公开，并且其任选被一个或多个分别被描述为适于杂烷基和杂环烷基的取代基的取代基取代。“杂烷基-杂环烷基”通过杂烷基的原子键合于母体分子结构。

“杂烷基-环烷基”是指-(杂烷基)环烷基，其中杂烷基和环烷基如本文所公开，并且其任选被一个或多个分别被描述为适于杂烷基和环烷基的取代基的取代基取代。“杂烷基环烷基”通过杂烷基的原子键合于母体分子结构。

“杂芳基”或替代地“杂芳族”是指具有提供在芳族环系统中的环碳原子和1-6个环杂原子的5-18元单环或多环(例如双环、三环、四环等)芳族环系统(例如具有在环状阵列中共有的6、10或14个π电子)的基团，其中各杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-18元杂芳基”)。杂芳基多环系统可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。每当诸如“5至18”的数值范围在本文中出现时，它都指所述给定范围内的各整数；例如“5至18个环原子”意指杂芳基可由5个环原子、6个环原子等直至并包括18个环原子组成。在一些情况下，杂芳基可具有5至14个环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有例如通过从具有自由价的原子移除一个氢原子而源于名称以"-基"结尾的单价杂芳基的二价基团，其通过添加“-亚基”至相应单价基团的名称中来命名，例如具有两个连接点的吡啶基是亚吡啶基。

举例来说，含N“杂芳族”或“杂芳基”部分是指其中环的至少一个骨架原子是氮原子的芳族基团。杂芳基中的一个或多个杂原子可任选被氧化。如果存在，那么一个或多个氮原子也可任选被季铵化。杂芳基也包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的环系统，诸如吡啶基N-氧化物。杂芳基通过环的任何原子连接于母体分子结构。

“杂芳基”也包括以下环系统：其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中与母体分子结构的连接点在芳基上或在杂芳基环上，或其中如上定义的杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合，其中与母体分子结构的连接点在杂芳基环上。对于其中一个环不含有杂原子的多环杂芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，与母体分子结构的连接点可在任一环，即携带杂原子的环(例如2-吲哚基)或不含有杂原子的环(例如5-吲哚基)上。在一些实施方案中，杂芳基是具有提供在芳族环系统中的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳族环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有提供在芳族环系统中的环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳族环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有提供在芳族环系统中的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳族环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。

杂芳基的实例包括但不限于氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋呫基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋呫基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-桥亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代氮呯基、噁唑基、氧杂环丙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-lH-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和苯硫基(即噻吩基)。除非在说明书中另外陈述，否则杂芳基部分可任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、-Si(R^a)3、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)Ra、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)2、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)2、-N(R^a)S(O)tN(R^a)2(其中t是1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a)或-O-P(＝O)(OR^a)2，其中各R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分各自可任选如本文定义加以取代。

“杂芳基-烷基”是指-(杂芳基)烷基，其中杂芳基和烷基如本文所公开，并且其任选被一个或多个分别被描述为适于杂芳基和烷基的取代基的取代基取代。“杂芳基烷基”通过杂芳基的任何原子键合于母体分子结构。

“杂芳基-杂环烷基”是指-(杂芳基)杂环烷基，其中杂芳基和杂环烷基如本文所公开，并且其任选被一个或多个分别被描述为适于杂芳基和杂环烷基的取代基的取代基取代。“杂芳基-杂环烷基”通过杂芳基的原子键合于母体分子结构。

“杂芳基-环烷基”是指-(杂芳基)环烷基，其中杂芳基和环烷基如本文所公开，并且其任选被一个或多个分别被描述为适于杂芳基和环烷基的取代基的取代基取代。“杂芳基环烷基”通过杂芳基的碳原子键合于母体分子结构。

“杂环基”、“杂环烷基”或“杂碳环基”各自是指包含至少一个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的任何3至18元非芳族基团单环或多环部分。杂环基可为单环、双环、三环或四环系统，其中多环系统可为稠合、桥接或螺环系统。杂环基多环系统可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。杂环基可为饱和或部分不饱和的。如果杂环基含有至少一个双键，那么部分不饱和杂环烷基可被称为“杂环烯基”，或如果杂环基含有至少一个三键，那么部分不饱和杂环烷基可被称为“杂环炔基”。每当诸如“5至18”的数值范围在本文中出现时，它都指所述给定范围内的各整数；例如"5至18个环原子"意指杂环基可由5个环原子、6个环原子等直至并包括18个环原子组成。举例来说，通过从具有自由价的碳原子移除一个氢原子而源于名称以"-基"结尾的单价杂环基的二价基团通过添加“-亚基”至相应单价基团的名称中来命名，例如具有两个连接点的哌啶基团是亚哌啶基。

含N杂环基部分是指其中至少一个环原子是氮原子的非芳族基团。杂环基中的杂原子可任选被氧化。如果存在，那么一个或多个氮原子可任选被季铵化。杂环基也包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的环系统，诸如哌啶基N-氧化物。杂环基通过任何环的任何原子连接于母体分子结构。

“杂环基”也包括其中如上定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合，其中连接点在碳环基或杂环基环上的环系统，或其中如上定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中与母体分子结构的连接点在杂环基环上的环系统。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-14元非芳族环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-14元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-10元非芳族环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“3-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳族环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳族环系统，其中各杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。

含有1个杂原子的示例性3元杂环基包括不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基和硫杂环丙烷基。含有1个杂原子的示例性4元杂环基包括不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基包括不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基包括不限于二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、噻唑烷基和二硫杂环戊烷基。含有3个杂原子的示例性5元杂环基包括不限于三唑啉基、二氮杂环戊二烯酮基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基包括不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。含有2个杂原子的示例性6元杂环基包括不限于哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二硫杂环己基、二噁烷基和三嗪烷基。含有1个杂原子的示例性7元杂环基包括不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基包括不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性双环杂环基包括不限于吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、苯并噁烷基、苯并吡咯烷基、苯并哌啶基、苯并氧杂环戊烷基、苯并硫杂环戊烷基、苯并噻烷基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、3-1H-苯并咪唑-2-酮、(1-取代的)-2-氧代-苯并咪唑-3-基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1,8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、菲啶基,吲哚啉基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、色满基、色烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮呯基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶基、氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。

除非在说明书中另外陈述，否则杂环基部分可任选被一个或多个独立地包括以下的取代基取代：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、-Si(R^a)3、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)Ra、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)2、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)2、-N(R^a)S(O)tN(R^a)2(其中t是1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a)或-O-P(＝O)(OR^a)2，其中各R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分各自可任选如本文定义加以取代。

“杂环基-烷基”是指-(杂环基)烷基，其中杂环基和烷基如本文所公开，并且其任选被一个或多个分别被描述为适于杂环基和烷基的取代基的取代基取代。“杂环基-烷基”通过杂环基的任何原子键合于母体分子结构。术语“杂环基-烯基”和“杂环基-炔基”反映以上对“杂环基-烷基”的描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”置换，并且“烯基”或“炔基”如本文所述。

“亚氨基”是指"-(C＝N)-R^b基团，其中R^b选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另外陈述，否则所述部分各自可自身任选如本文所述加以取代。

“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分常被认定是包埋在分子中或附接于分子的化学实体。

“硝基”是指-NO2基团。

“氧杂基”是指-O-基团。

“氧代基”是指＝O基团。

“磷酸根”是指-O-P(＝O)(OR^b)2基团，其中各R^b独立地是氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另外陈述，否则所述部分各自可自身任选如本文所述加以取代。在一些实施方案中，当R^b是氢时以及视pH而定，氢可被适当地带电荷的反离子置换。

“膦酸根”是指–O-(P＝O)(R^b)(OR^b)基团，其中各R^b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另外陈述，否则所述部分各自可自身任选如本文所述加以取代。在一些实施方案中，当R^b是氢时以及视pH而定，氢可被适当地带电荷的反离子置换。

“次膦酸根”是指-P(＝O)(R^b)(OR^b)基团，其中各R^b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另外陈述，否则所述部分各自可自身任选如本文所述加以取代。在一些实施方案中，当R^b是氢时以及视pH而定，氢可被适当地带电荷的反离子置换。

“氧化膦”是指-P(＝O)(R^b)(R^b)基团，其中各R^b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另外陈述，否则所述部分各自可自身任选如本文所述加以取代。在一些实施方案中，当R^b是氢时以及视pH而定，氢可被适当地带电荷的反离子置换。

“甲硅烷基”是指-Si(R^b)3基团，其中各R^b独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另外陈述，否则所述部分各自可自身任选如本文所述加以取代。

“硫烷基”、“硫化物”和“硫基”各自是指基团-S-R^b，其中R^b选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另外陈述，否则所述部分各自可自身任选如本文所述加以取代。举例来说，“烷基硫基”是指“烷基-S-”基团，并且“芳基硫基”是指“芳基-S-”基团，其各自通过S原子结合于母体分子基团。术语“硫化物”、“硫醇(thiol)”、“巯基”和“硫醇(mercaptan)”也可各自是指基团-R^bSH。

“亚磺酰基”或“亚砜”是指-S(O)-R^b基团，其中对于“亚磺酰基”，R^b是H，而对于“亚砜”，R^b选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另外陈述，否则所述部分各自可自身任选如本文所述加以取代。

“磺酰基”或“砜”是指-S(O2)-R^b基团，其中R^b选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另外陈述，否则所述部分各自可自身任选如本文所述加以取代。

“磺酰胺基(Sulfonamidyl)”或“磺酰胺基(磺酰胺基)”是指以下基团：-S(＝O)2-(R^b)2、-N(R^b)-S(＝O)2-R^b、-S(＝O)2-N(R^b)-或-N(R^b)-S(＝O)2-，其中各Rb独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另外陈述，否则所述部分各自可自身任选如本文所述加以取代。-S(＝O)2-(R^b)2中的R^b基团可连同它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环基环。在一些实施方案中，所述术语指定C1-4磺酰胺基，其中磺酰胺基中的各R^b总计含有1个碳、2个碳、3个碳或4个碳。

“磺酰氧基”或“硫氧化物”是指-S(＝O)2OH基团。

“磺酸根”是指–S(＝O)2-OR^b基团，其中R^b选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另外陈述，否则所述部分各自可自身任选如本文所述加以取代。

“硫代羰基”是指-(C＝S)-基团。

“脲”是指-N(R^b)-(C＝O)-N(R^b)2或-N(R^b)-(C＝O-N(R^b)-基团，其中各R^b独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)或杂芳基烷基，除非在说明书中另外陈述，否则所述部分各自可自身任选如本文所述加以取代。

当取代基团由它们的自左至右加以书写的常规化学式指定时，它们同等涵盖将由从右至左书写结构所产生的化学相同取代基，例如-CH2O-等同于-OCH2-。

“离去基团或原子”是将在反应条件下从起始物质裂解，由此促进在指定位点处的反应的任何基团或原子。除非另外规定，否则所述基团的适合非限制性实例包括卤素原子、甲磺酰基氧基、对硝基苯磺酰基氧基、三氟甲基氧基和甲苯磺酰基氧基。

“保护基”具有在有机合成中常规与它相关的含义，即以下基团：其选择性封闭多官能化合物中的一个或多个反应性位点，以使化学反应可在另一未保护反应性位点上选择性进行，并且以使所述基团在选择性反应完成之后可易于被移除。可用保护基掩蔽的官能团的非限制性实施方案包括胺、羟基、硫醇、羧酸和醛。举例来说，羟基受保护形式是其中至少一个存在于化合物中的羟基用羟基保护基保护。多种保护基例如公开于T.H.Greene和R G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York(1999)中，所述参考书目以引用的方式整体并入本文。对于关于适用于产生本文所述的化合物的保护基方法学(用于保护和脱保护的材料、方法和策略)和其它合成化学转化的额外背景信息，参见于R.Larock,Comprehensive organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser,Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；以及L.Paquette编,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)中。这些参考书目以引用的方式整体并入本文。

术语“被取代”或“取代”意指至少一个存在于基团原子(例如碳或氮原子)上的氢被可允许的取代基置换，所述取代基例如是在取代氢后产生稳定化合物(例如不诸如通过重排、环化、消除或其它反应来自发经受转化的化合物)的取代基。除非另外指示，否则“取代的”基团可在所述基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中超过一个位置被取代时，在各位置处的取代基是相同或不同的。取代基包括一个或多个个别地以及独立地选自以下的基团：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚氨基、叠氮化物、碳酸根、氨基甲酸根、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤代基、卤代烷氧基、卤代烷基、酯、醚、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫代羰基、硝基、氧代基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、甲硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、磺酰氧基、磺酸根、脲、-Si(R^a)3、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)2、-C(O)Ra、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)2、-C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)2、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)2、-N(R^a)S(O)tN(R^a)2(其中t是1或2)、-P(＝O)(R^a)(R^a)或-O-P(＝O)(OR^a)2，其中各R^a独立地是氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且这些部分各自可任选如本文定义加以取代。举例来说，环烷基取代基可具有在一个或多个环碳处进行取代的卤化物等。可形成以上取代基的保护性衍生物的保护基为本领域技术人员所知，并且可见于诸如Greene和Wuts(以上)的参考文献中。

适合取代基包括但不限于卤代烷基和三卤代烷基、烷氧基烷基、卤代苯基、-M-杂芳基、-M-杂环、-M-芳基、-M-OR^a、-M-SR^a、-M-N(R^a)2、-M-OC(O)N(R^a)2、-M-C(＝NR^a)N(R^a)2、-M-C(＝NR^a)OR^a、-M-P(O)(R^a)2、Si(R^a)3、-M-NR^aC(O)R^a、-M-NR^aC(O)OR^a、-M-C(O)R^a、-M-C(＝S)R^a、-M-C(＝S)NR^aR^a、-M-C(O)N(R^a)2、-M-C(O)NR^a-M-N(R^a)2、-M-NR^aC(NR^a)N(R^a)2、-M-NR^aC(S)N(R^a)2、-M-S(O)2R^a、-M C(O)R^a、-M-OC(O)R^a、-MC(O)SR^a、-M-S(O)2N(R^a)2、-C(O)-M-C(O)R^a、-MCO2R^a、-MC(＝O)N(R^a)2、-M-C(＝NH)N(R^a)2和-M-OC(＝NH)N(R^a)2(其中M是C1-6烷基)。

当环系统(例如环烷基、杂环基、芳基或杂芳基)被在明确定义的范围内变化的一定数目的取代基取代时，应了解取代基的总数不超过在现存状况下的正常可用化合价。因此，举例来说，被“p”个取代基(其中“p”在0至5的范围内)取代的苯基环可具有0至5个取代基，但应了解被“p”个取代基取代的吡啶基环具有在0至4的范围内的数目的取代基。可易于确定公开的化合物中的基团可具有的最大取代基数目。取代的基团仅涵盖取代基和变量的产生稳定或化学可行化合物的那些组合。稳定化合物或化学可行化合物是除了其它要素之外也具有足以允许进行它的制备和检测的稳定性的化合物。在一些实施方案中，公开的化合物足够稳定，以致当在不存在水分(例如小于约10％、小于约5％、小于约2％、小于约1％或小于约0.5％)或其它化学反应性条件下在40℃或更低的温度下保持例如至少约3天、至少约1周、至少约2周、至少约4周或至少约6周时，它们不实质上改变。

术语“组合(combine/combining/to combine/combination)”是指依序或同时添加至少一种化学物质至另外化学物质中的动作。在一些实施方案中，使这些化学物质在一起可导致初始化学物质转化成一种或多种不同化学物质。这个转化可通过一种或多种例如其中使共价键形成、断裂、重排等的化学反应而发生。一非限制性实例可包括使酯水解成醇和羧酸，其可由使酯与适合碱组合产生。在另一非限制性实例中，可使芳基氟化物与胺组合以通过取代过程来提供芳基胺。这些术语也包括在带电荷化学物质的缔合和带电荷化学物质的产生方面的变化，诸如但不限于N-氧化物形成、酸加成盐形成、碱加成盐形成等。这些术语包括基本化学物质和同位素标记的化学物质的产生和/或转化。

术语“转化(convert/converting/to convert/conversion)”是指“组合(combination)”和它的语法等效形式的子组，其中一种或多种试剂的作用使化学物质上的一种或多种官能团转化成其它官能团。举例来说，转化包括但不限于用还原剂使化学物质上的硝基官能团转化成胺。转化也包括带电荷化学物质、基本化学物质和同位素标记的化学物质的变化。然而，术语“转化”不包括改变公开的属类和化合物中的保守键。

化合物

在一个方面，本文提供式I化合物：

其中：

A选自

X1选自N和CR1；

X2选自N和CR2；

X3选自N和CR4；

各X4独立地选自N和CR7；

X5选自N和CR8；

X6选自N和CR9；

R2、R3和R4各自独立地选自H、烷基、烷氧基、卤代基、CN和NO2，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R4和R5可连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R6选自H、酰基、烷基、氨基、卤代基、CN、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R8选自H、酰基、烷基、酰胺基、氨基、氨基甲酸根、羰基和脲，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R9选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、酯、卤代基、CN、NO2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；

各R10和R11独立地选自H、酰基、烷基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自独立地被0、1、2或3个R12取代；并且

在一些实施方案中，式I化合物可为式Aa化合物：

在一些实施方案中，式I化合物可为式Ab化合物：

在一些实施方案中，式I化合物可为式Ac化合物：

在一些实施方案中，式I化合物可为式Ad化合物：

在一些实施方案中，式I化合物可为式Ae化合物：

在一些实施方案中，式I化合物可为式Af化合物：

在一些实施方案中，式I化合物可为式Ba化合物：

在一些实施方案中，式I化合物可为式Bb化合物：

在一些实施方案中，式I化合物可为式Bc化合物：

在一些实施方案中，式I化合物可为式Bd化合物：

在一些实施方案中，式I化合物可为式Be化合物：

在一些实施方案中，式I化合物可为式Bf化合物：

在一些实施方案中，式I化合物可为式Bg化合物：

在一些实施方案中，式I化合物可为式Bh化合物：

在一些实施方案中，式I化合物可为式Bi化合物：

以下实施方案适用于任何和所有式I化合物，包括但不限于式Aa、Ab、Ac、Ad、Ae、Af、Ba、Bb、Bc、Bd、Be、Bf、Bg、Bh和Bi。

在一些实施方案中，X1可为N。在其它实施方案中，X1可为CR1。在一些实施方案中，X2可为N。在其它实施方案中，X2可为CR2，其中R2是H。在一些实施方案中，X1可为N，并且X2可为N。在一些实施方案中，X1可为CR1，并且X2可为N。在其它实施方案中，X1可为N，并且X2可为CR2，其中R2是H。在其它实施方案中，X1可为CR1，并且X2可为CR2，其中R2是H。在一些实施方案中，X3可为N。在其它实施方案中，X3可为CR4，其中R4是H。在一些实施方案中，X1可为CR1，X2可为N，并且X3可为N。在一些实施方案中，X1可为CR1，X2可为N，并且X3可为CR4，其中R4是H。在其它实施方案中，X1可为N，X2可为N，并且X3可为N。在一些实施方案中，X1可为N，X2可为N，并且X3可为CR4，其中R4是H。

在一些实施方案中，A可为在一些实施方案中，A可为在一些实施方案中，A可为并且X4可为N。在一些实施方案中，A可为并且X4可为CR7，其中R7选自H、烷基、烷氧基、酰胺基和CN。在其它实施方案中，A可为并且X4可为CR7，其中R7是烷氧基，并且所述烷氧基是–OMe。在一些实施方案中，A可为并且X5可为N。在其它实施方案中，A可为并且X5可为CR8，其中R8选自H和烷基。在其它实施方案中，A可为X5可为CR8，其中R8是烷基，并且所述烷基是Me。在一些实施方案中，A可为并且X6可为N。在其它实施方案中，A可为并且X6可为CR9，其中R9选自H、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1或2个R12取代。在其它实施方案中，A可为X6可为CR9，其中R9选自在一些实施方案中，A可为

在一些实施方案中，A可为在其它实施方案中，A可为在其它实施方案中，A可为

在一些实施方案中，A可为

在一些实施方案中，A可为在一些实施方案中，A可为并且各X4可为CR7，其中R7是H。在其它实施方案中，A可为X4可为CR7，其中任何两个邻近R7基团都可连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其各自可被0、1、2或3个R12取代。在其它实施方案中，A可选自在一些实施方案中，A可为在一些实施方案中，A可为并且X4可为N。在一些实施方案中，A可为并且X4可为CR7，其中R7选自H、烷基、烷氧基、酰胺基、酯、环己基和CN。在一些实施方案中，A可为并且X4可为CR7，其中R7选自H、烷基、烷氧基、酰胺基和CN。在其它实施方案中，A可为并且X4可为CR7，其中R7是烷氧基，并且所述烷氧基是–OMe。在其它实施方案中，A可为并且R8可选自H和烷基，其中所述烷基被0或1个R12取代，并且R12是氨基。在其它实施方案中，A可为并且R8可为烷基，其中所述烷基是Me或Et。在其它实施方案中，A可为并且R8可为烷基，其中所述烷基被0或1个R12取代，其中R12是酰胺基或羟基。在一些实施方案中，A可为并且R8可为H。在一些实施方案中，A可为并且X6可为N。在其它实施方案中，A可为并且X6可为CR9，其中R9选自H、CN、烷基、酯、酰胺基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1或2个R12取代。在其它实施方案中，A可为并且X6可为CR9，其中R9选自H、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1或2个R12取代。在其它实施方案中，A可为X6可为CR9，其中R9选自

在一些实施方案中，A可为在一些实施方案中，A可为并且X4是CR7，并且R7选自氰基、酯和杂芳基。在其它实施方案中，A可为并且X4是CR7，并且R7是酯。在其它实施方案中，A可为并且X4是CR7，并且R7是酯。

在一些实施方案中，A可为在其它实施方案中，A可为在其它实施方案中，A可为在其它实施方案中，A可为

在其它实施方案中，A可为

在一些实施方案中，A可为在一些实施方案中，A可为在一些实施方案中，A可为并且X4可为N。在一些实施方案中，A可为并且X4可为CR7，其中R7选自H、烷基、烷氧基、酰胺基和CN。在其它实施方案中，A可为并且X4可为CR7，其中R7是烷氧基。在其它实施方案中，A可为并且X4可为CR7，其中R7是烷氧基，并且所述烷氧基是–OMe。在其它实施方案中，A可为并且R8可选自H和烷基。在其它实施方案中，A可为并且R8可为烷基，其中所述烷基是Me。在一些实施方案中，A可为并且R8可为H。在一些实施方案中，A可为并且X6可为N。在其它实施方案中，A可为并且X6可为CR9，其中R9选自H、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1或2个R12取代。在其它实施方案中，A可为X6可为CR9，其中R9选自在一些实施方案中，A可选自在其它实施方案中，A可为在其它实施方案中，A可为在其它实施方案中，A可为在一些实施方案中，A可为在其它实施方案中，A可为

在一些实施方案中，R1可选自H、烷基、烯基、炔基、酰胺基、氨基、酯、卤代基、CN、环烷基、脲、氧化膦、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代。在一些实施方案中，R1可选自H、烷基、烯基、炔基、酰胺基、氨基、酯、卤代基、CN、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代。在其它实施方案中，R1可选自H、烷基、酰胺基、酯、卤代基和CN，其各自被0、1或2个R12取代。在其它实施方案中，R1可为酯或酰胺基，其各自被1或2个R12取代。

在一些实施方案中，R1可为被一个R12取代的酯。在一些实施方案中，所述酯选自

在其它实施方案中，所述酯可选自

在其它实施方案中，所述酯可选自在其它实施方案中，R1可为被1或2个R12取代的酰胺。在其它实施方案中，所述酰胺可选自在另一实施方案中，所述酰胺可为

在一些实施方案中，R3可选自H、烷基、烷氧基和卤代基。在其它实施方案中，R3可为烷氧基。在其它实施方案中，R3可为烷氧基，其中所述烷氧基是–OMe。

在一些实施方案中，R5可选自H、炔基、–NR10R11和–OR11，其各自独立地被0、1、2或3个R12取代；或当R5是–NR10R11时，那么R10和R11可连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代。在其它实施方案中，R5可为–NR10R11，其中R10是烷基，R11是被1或2个R12取代的烷基，并且R12是氨基或杂环基。在一些实施方案中，R5可为–NR10R11，并且R10和R11连同它们所连接的氮原子一起形成被0或1个R12取代的杂环基或杂芳基。在其它实施方案中，R5可为–OR11，其中R11是被0、1或2个R12取代的烷基，并且各R12独立地选自杂环基、杂环基烷基、烷氧基烷基和氨基烷基。在其它实施方案中，R5可为炔基，其中所述炔基被一个R12取代，并且R12是烷基氨基。

在一些实施方案中，R5可选自

在其它实施方案中，R5可选自

在一些实施方案中，R5可选自在其它实施方案中，R5可选自

在一些实施方案中，R6可为H或被0或1个R12取代的烷基。在一些实施方案中，R6可为H。在其它实施方案中，R6可为被1个R12取代的烷基，并且R12是氨基。在其它实施方案中，R6可为被1个R12取代的烷基，并且R12是杂环基。在一些实施方案中，R6可选自烷基、CN和卤代基。

在一些实施方案中，各R7可独立地选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰胺基、氨基、羰基、酯、卤代基、CN、NO2和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；并且其中任何两个邻近R7基团都可连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其各自被0、1、2或3个R12取代。在其它实施方案中，R8可选自H、酰基、烷基、环烷基、酰胺基、氨基、氨基甲酸根、羰基和脲，其各自被0、1、2或3个R12取代。

在一些实施方案中，式I化合物可具有以下方面：

A选自

X1选自N和CR1；

X2是N；

X3是CR4；

X4选自N和CR7；

X6是CR9；

R1选自H、烷基和酯；

R3是烷氧基；

R4是H；

R5是–NR10R11；

R6是H；

R7选自H和烷氧基；

R8选自H和烷基；

R9选自H、芳基和杂芳基，其各自被0或1个R12取代，并且R12是卤代基；

R10是烷基；并且

R11是被1个R12取代的烷基，并且R12被氨基或杂环基取代。

在一些实施方案中，式I化合物可具有以下方面：

A选自

X1是CR1；

X2是N；

X3是CR4；

X4是CR7；

X6是CR9；

R1选自H、酯、卤代基和CN；

R3是烷氧基；

R4是H；

R5选自H、炔基、–NR10R11和–OR11，其各自独立地被0、1或2个R12取代，并且R12是氨基、烷氧基或杂环基；或当R5是–NR10R11时，那么R10和R11可连同它们所连接的氮原子一起形成杂环基或杂芳基，其各自被1个R12取代，并且R12是烷基或氨基；

R6是H；

R7选自H和被1个R12取代的烷氧基，并且R12是氨基或杂环基；

R8是烷基；

R9选自H和被2个R12取代的芳基，并且R12是烷氧基或卤代基；并且

R10和R11各自独立地是烷基，其各自独立地被0、1或2个R12取代，并且R12是氨基、烷氧基或杂环基。

在一些方面，式I化合物可具有以下方面：

A选自

X1选自N和CR1；

X2是N；

X3是CR4；

X4是CR7；

X6是CR9；

R1选自H、酯、卤代基和CN；

R3是烷氧基；

R4是H；

R6是H；

R7选自H和烷氧基；

R8选自H和烷基；

R9选自H、杂环基和芳基；

R10和R11各自独立地是烷基，其各自独立地被0、1或2个R12取代，并且R12是氨基、烷氧基或杂环基。

在一些实施方案中，式I化合物可具有以下方面：

A选自

X1是CR1；

X2是N；

X3是CR4；

X4选自N和CR7；

X6是CR9；

R1选自H、烷基和酯；

R3是烷氧基；

R4是H；

R5选自–NR10R11和–OR11.

R6是H；

R7是烷氧基；

R8选自H和烷基；

R9选自H、芳基和杂芳基，其各自被0或1个R12取代，并且R12是卤代基；

R10是烷基；并且

R11是被1个R12取代的烷基，并且R12被烷氧基、氨基或杂环基取代。

在其它实施方案中，式I化合物可具有以下方面：

A选自

X1是CR1；

X2是N；

X3是CR4；

X4是CR7；

X6是CR9；

R1选自H、酯、酰胺基、卤代基和CN；

R3是烷氧基；

R4是H；

R6是H；

R7选自H和烷氧基；

R8是烷基；

R9选自H和被2个R12取代的芳基，并且R12是烷氧基或卤代基；并且

R10和R11各自独立地是烷基，其各自独立地被0、1或2个R12取代，并且R12是氨基、烷氧基或杂环基。

本文提供选自以下的式I化合物：

N-(3-((5-氯-4-(6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；

N-(5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；

N-(3-((5-氰基-4-(1-甲基-6-(2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；

N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)-氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-(N-甲基异丁酰胺基)-嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；

N-(3-((5-氰基-4-(1-甲基-6-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；

N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-((5-异丁酰胺基-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；

N-(3-((5-氰基-4-(6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；

N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；

N-(4-甲氧基-2-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；

N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；和

N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-2-phenyl-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；

或其药学上可接受的形式。

本文提供选自以下的式I化合物：

N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；

2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸仲丁酯；

2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸异丁酯；

2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1H-吲哚-1-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；

N-(5-((4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；

2-((5-丙烯酰胺基-2-甲氧基-4-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)-氨基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；

2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(7-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；

2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸环丙基甲酯；

2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸环丁酯；

N-(5-((4-(2-(5-氯吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；

2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；

2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸甲酯；

2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸氧杂环丁烷-3-基酯；

2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；

2-((5-丙烯酰胺基-2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；

2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸乙酯；

2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；和

2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；

2-((5-丙烯酰胺基-2-甲氧基-4-(甲基((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)苯基)氨基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-5-甲酸甲酯；

N-(5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；和

N-(5-((4-(2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；

或其药学上可接受的形式。

本文提供选自以下的式I化合物：

N-(3-((5-氰基-4-(1-甲基-6-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；

N-(3-((5-氯-4-(1-甲基-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；

2-((5-丙烯酰胺基-4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基苯基)氨基)-4-(1H-吲哚-1-基)嘧啶-5-甲酸异丙酯；

N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-5-三甲基乙酰胺基嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；

N-(5-((5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；和

N-(5-((4-(2-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)-2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；

或其药学上可接受的形式。

在另一方面，本文提供式I化合物

其中：

A选自

X1选自

X2选自N和CR2；

X3选自N和CR4；

各X4独立地选自N和CR7；

X5选自N和CR8；

X6选自N和CR9；

各R1独立地选自烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R1’选自H和烷基，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R2、R3和R4各自独立地选自H、烷基、烷氧基、卤代基、CN和NO2，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R4和R5可连同它们所连接的碳原子一起形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R6选自H、酰基、烷基、氨基、卤代基、CN、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R8选自H、酰基、烷基、酰胺基、氨基、氨基甲酸根、羰基和脲，其各自被0、1、2或3个R12取代；

R9选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氨基、酰胺基、酯、卤代基、CN、NO2、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0、1、2或3个R12取代；

各R10和R11独立地选自H、酰基、烷基、羰基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其各自独立地被0、1、2或3个R12取代；并且

以下实施方案适用于其中X1是的任何和所有式I化合物，包括但不限于式Aa、Ab、Ac、Ad、Ae、Ba、Bb、Bc、Bd、Be、Bf、Bg和Bh。

在一些实施方案中，X1可为在其它实施方案中，X1可为并且R1可选自烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其各自被0或1个R12取代。在其它实施方案中，X1可为并且R1可为被0或1个R12取代的烷基。在其它实施方案中，X1可为并且R1可为被0或1个R12取代的环烷基。在其它实施方案中，X1可为并且R1可为被0或1个R12取代的杂环基。

在其它实施方案中，X1可为在一些实施方案中，X1可为R1’可为H，并且R1可为被0或1个R12取代的烷基。在一些实施方案中，X1可为R1’可为烷基，并且R1可为被0或1个R12取代的烷基。在一些实施方案中，X2可为N。在其它实施方案中，X2可为CR2，其中R2是H。在一些实施方案中，X1可为N，并且X2可为N。在一些实施方案中，X1可为CR1，并且X2可为N。

在其它实施方案中，X1可为并且X2可为CR2，其中R2是H。在其它实施方案中，X1可为并且X2可为CR2，其中R2是H。在一些实施方案中，X3可为N。在其它实施方案中，X3可为CR4，其中R4是H。

在一些实施方案中，X1可为X2可为N，并且X3可为N。在一些实施方案中，X1可为X2可为N，并且X3可为CR4，其中R4是H。在其它实施方案中，X1可为X2可为N，并且X3可为N。在一些实施方案中，X1可为X2可为N，并且X3可为CR4，其中R4是H。

在一些实施方案中，X1可选自

在其它实施方案中，X1可选自

在其它实施方案中，X1可选自在其它实施方案中，X1可选自

在一些实施方案中，式I化合物可具有以下方面：

A选自

X1是

X2是N；

X3是CR4；

R1选自烷基和杂环基；

R3是烷氧基；

R4是H；

R5是–NR10R11；

R6是H；

R8是烷基；

R10是烷基，并且

R11是被1个R12取代的烷基，并且R12是氨基或杂环基。

在一些实施方案中，式I化合物可具有以下方面：

A选自

X1是

X2是N；

X3是CR4；

X4选自N和CR7；

R1是烷基、环烷基和杂环基；

R3是烷氧基；

R4是H；

R5是–NR10R11；

R6是H；

R7选自H和烷氧基；

R8选自H和烷基；

R10是烷基，并且

R11是被1个R12取代的烷基，并且R12是氨基或杂环基。

在一些实施方案中，式I化合物可具有以下方面：

A选自

X1选自

X2是N；

X3是CR4；

X4选自N和CR7；

R1选自烷基、环烷基和杂环基；

R1’是H；

R3是烷氧基；

R4是H；

R5选自–NR10R11和–OR11；

R6是H；

R7选自H和烷氧基；

R8选自H和烷基；

R10是烷基，并且

R11是被1个R12取代的烷基，并且R12是氨基或杂环基。

在其它实施方案中，式I化合物可具有以下方面：

A选自

X1选自

X2是N；

X3是CR4；

X4是N；

R1是烷基；