作为肝X受体调节剂的哌嗪衍生物的制作方法

文档序号：12070252阅读：来源：国知局
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技术特征：

1.一种由以下结构式表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

Q是

1)R10OC(＝O)-；

2)杂芳环，其任选地由独立选自R21的1个至3个基团取代；

3)式R30-L基团，其中R30任选地由独立选自R31的1个至3个基团取代；或

4)式R40-L基团，其中R40任选地由独立选自R41的1个至3个基团取代；

R1选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C6)环烷基烷基(C1-C3)烷基；芳基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤代(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、芳基(C1-C3)烷基氨基和{芳基(C1-C3)烷基}{(C1-C6)烷基}氨基，其中芳基任选地由独立选自卤素、氰基、CONH2、(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和卤代(C1-C3)烷氧基的1个至3个基团取代；

R2选自氢、卤素、氰基、CONH2、羟基(C1-C3)烷基、氨基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷基羰基(C1-C3)烷基和(C1-C3)烷基羰基氨基(C1-C3)烷基；或R2是5元杂芳基，其任选地由独立选自卤素、氰基、甲基、CF3、甲氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基和CONH2的1个或2个基团取代；

R3是(1)(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、卤代(C3-C6)环烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基或(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C3)烷基或氰基(C1-C6)烷基；或(2)芳基、杂芳基、芳基(C1-C3)烷基或杂芳基(C1-C3)烷基，其各自任选地由选自卤素、氰基、(C1-C3)烷基、CF3、甲氧基和CONH2的1个至3个取代基取代；

R4是氢或(C1-C6)烷基；

R10选自(C1-C8)烷基、芳基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基、卤代(C3-C7)环烷基和卤代(C3-C6)环烷基(C1-C3)烷基；

R30是芳环或杂芳环；

R40是(C4-C7)环烷基或杂环基；

R21、R31和R41各自独立选自卤素、羟基、氨基、硝基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)卤代烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)卤代烷基、(C1-C6)烷硫基、卤代(C1-C6)烷硫基、(C1-C3)烷硫基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷硫基(C1-C3)烷基、氰基(C1-C6)烷基、CO2H、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)卤代烷基磺酰基、(C1-C3)烷基磺酰基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基磺酰基(C1-C3)烷基、杂环基、R22R23NCO、R22R23NCO(C1-C3)烷基、R22CONH、R22CONH(C1-C3)烷基、R22SO2NH、R22SO2NH(C1-C3)烷基、R22R23N、R22R23N(C1-C3)烷基和芳基(C1-C3)烷基，其中芳基(C1-C3)烷基任选地由R25取代；

R22选自H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基氨基(C1-C6)烷基和杂环基，其中杂环基任选地由独立选自R24的1个或2个基团取代；

R23是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤代(C1-C6)烷基；或R22和R23和与其连接的氮一起形成氮杂环丁烷环、吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环或吗啉环，其各自任选地由独立选自R24的1个或2个基团取代；

R24选自卤素、羟基、氨基(C1-C3)烷基、卤代(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基和(C1-C6)烷氧基羰基；

R25是羟基(C1-C6)烷基或CO2H；

L是CH2、CHCH3或C(CH3)2；

Y是氢、卤素、氰基、(C1-C3)烷基、甲基、卤代烷基或甲氧基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

Q是

1)R10OC(＝O)-；

2)2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-哒嗪基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡嗪基、2-唑基、2-噻唑基、1,3,4-噻二唑-2-基、2-吡啶酮-4-基、2-苯并唑基、2-苯并噻唑基、噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基、噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基或噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基，其各自任选地由独立选自R21的1个至3个基团取代；

3)苯基CH2、苯基CHMe、吡啶基CH2、呋喃基CH2，其各自任选地由独立选自R31的1个至3个取代基取代；或

4)环己基CH2、双环[3.1.0]己基CH2、螺[2.5]辛基CH2、哌啶基CH2、吡咯烷基CH2和四氢吡喃基CH2，其各自任选地由独立选自R41的1个至3个取代基取代；

R1选自Me、-NH2、-NHMe和-NMe-4-甲氧基苄基；

R2选自(1)H、F、Cl、CN、CF3、CH2OH、CH2NH2、CONH2、CH2OAc、CH2OMe和CH2NHAc或(2)2-唑基、1,3,4-二唑-2-基、1,2,4-二唑-5-基、2-噻唑基和1,3,4-噻二唑-2-基，其各自任选地由选自甲基、氰基、乙氧基羰基和CONH2的基团取代；

Y是H、F或Cl；

R3选自i-Pr、i-Bu、t-Bu、CF3、CF2Me、CH2CMe2F、CH2CF3、CH(OMe)Me、c-Pr、c-己基、苯基、2-Cl-苯基、2-Br-苯基、2-Me-苯基、3-Cl-苯基、3-Me-苯基、4-F-苯基、4-Cl-苯基、4-Br-苯基、苄基、4-甲基-2-噻唑基、CO2Me、CMe2OH和CH2CMe2OH；

R4是H或甲基；

R10选自i-Pr、t-Bu、i-Bu、t-BuCH2、苄基、CF3CH2、CF3CHMe、CF3CMe2和2,2,3,3-四氟环丁基；

R21选自F、Cl、Br、CN、NO2、NH2、OH、Me、i-Pr、c-Pr、C(＝CH2)Me、CHF2、CF3、CF2Me、OMe、Oi-Pr、OCHF2、OCH2CF3、CH2OH、CH(OH)Me、CH(OH)Et、CH(OH)CF3、CMe2OH、CMe(OH)CF3、CH(OMe)CF3、CMe2CN、C(＝O)H、C(＝O)Me、SO2Me、CO2H、CO2Me、CO2Et、CONR22R23、CH2NR22R23、CH2NHAc、CH2SMe、CH2NHSO2Me、CH2C6H4R25和4,4-二甲基-2-唑烷基；

R22选自H、Me、Et、n-Bu、t-Bu、CH2CH2OH、CH2CH2OMe、CH2CH2CH2OH、CH2CH2CMe2OH、CH2CH2CH2OMe、CH2CO2Et、CH2CH2CO2Et；CH2CH2CH2NHCO2Me、CH2CH2CH2NHCO2t-Bu和N-t-BuOC(＝O)-3-氮杂环丁基；

R23是氢、甲基、乙基或甲氧基；或R22和R23和与其连接的氮一起形成氮杂环丁烷环或吗啉环，其各自任选地由独立选自R24的1个或2个基团取代；

R24是F、OH、OMe或NH2；

R25是CO2H或CMe2OH；

R31选自F、Cl、Br、Me、i-Pr、CF3、OCHF2、OCF3、CMe(OH)CF3、CO2Me和CMe2OH；

R41选自F、OH、OMe、Me、i-Pr、CHF2、CF3、CH2CF3、CF2CH3和CMe2OH。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

Q是吡啶基或嘧啶基，其各自由独立选自R21的1个或2个基团取代；

R1选自甲基、NH2和NHMe；

R2是H、F或CH2OH；Y是H；

R3是i-Pr；

R4是H。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中

Q是2-吡啶基或2-嘧啶基，其各自由1个CF3基团取代和任选地由选自R21的第二基团取代；

R1是甲基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中至少1个R21是羟基(C1-C4)烷基。

6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

Q是苯基CH2或吡啶基CH2，其各自任选地由独立选自R31的1个至3个取代基取代；

R1是甲基、NH2或NHMe；

R2是H、F或CH2OH；

Y是H；

R3选自i-Pr、苯基和卤代苯基；

R4是H。

7.根据权利要求1、2或6中任一项所述的化合物，其中

Q是苯基CH2或3-吡啶基CH2，其各自由1个CF3基团取代并任选地由选自R31的另一个基团取代；

R1是甲基；

R3是异丙基。

8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中

Q是环己基CH2、哌啶基CH2或四氢吡喃基CH2，其各自任选地由独立选自R41的1个至3个取代基取代；

R1是甲基、NH2或NHMe；

R2是H、F或CH2OH；

Y是H；

R3是异丙基、苯基或卤代苯基；

R4是H。

9.根据权利要求1、2或8中任一项所述的化合物，其中

Q是环己基CH2、3-哌啶基CH2或3-四氢吡喃基CH2，其各自由1个CF3基团取代并任选地由选自R41的另一个基团取代；

R1是甲基；

R3是异丙基。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是式Ia或Ib的化合物或其药学上可接受的盐：

11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由结构式Ic、Id、Ie、If、Ig、Ih、Ii或Ij表示或是其药学上可接受的盐：

其中m是1、2或3。

12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由结构式Ik、Il、Im、In、Io或Ip表示或是其药学上可接受的盐：

其中n是0、1或2；A是CH2、NH、NMe或O。

13.一种药物组合物，其包含药物载体或稀释剂和权利要求1至12中任一项所述的化合物。

14.一种治疗患有通过上调LXR活性可治疗的疾病或病症的对象的方法，包括向对象施用有效量的权利要求1至12中任一项所述的化合物。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述疾病或病症是血脂异常；癌症；痤疮样皮肤病；皮肤炎性疾病；免疫异常；以表皮屏障功能紊乱为特征的疾病；表皮或粘膜分化异常或过度增殖的疾病；心血管疾病；视神经和视网膜病状；疾病中发生的退行性神经病变；自身免疫病；对中枢或外周神经系统的创伤性损伤；神经退行性疾病；由于老化的退行性过程；或者肾脏的疾病或病症。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾病或病症是高血脂、高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、肝脂肪变性、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、高血糖症、胰岛素抵抗、糖尿病、血脂障碍、动脉粥样硬化、胆石病、普通痤疮、皮炎、银屑病、接触性皮炎、过敏性皮炎、湿疹、皮肤创伤、皮肤老化、光老化、皱纹、糖尿病、C型尼曼匹克病、帕金森病、阿尔茨海默病、炎症、黄瘤、肥胖症、代谢综合症、X综合症、中风、外周闭塞性疾病、失忆症、糖尿病性神经病变、蛋白尿症、肾小球疾病、糖尿病性肾病、高血压性肾病、IGA肾病、局灶节段性肾小球硬化症、高磷血症、高磷血症的心血管并发症、急性冠脉综合征、癌症或多发性硬化症。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病或病症是动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、急性冠脉综合征、黑素瘤或过敏性皮炎。

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