Copanlisib及其二盐酸盐的合成的制作方法

文档序号：11779610阅读：514来源：国知局

发明领域

本发明涉及制备2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺(10)、2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐(11)、2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐水合物i和2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐水合物ii的新方法、和新中间体化合物以及所述新中间体化合物用于制备所述2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺(10)、2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐(11)、2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐水合物i和2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐水合物ii的用途：

2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺，

copanlisib，

(10)；

2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并-[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐，

(11)。

本发明还涉及作为化合物的copanlisib二盐酸盐水合物。

发明背景

2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺(10)(其在下文称为“copanlisib”)是具有新作用机制(抑制i类磷脂酰肌醇-3-激酶(pi3ks))的专有癌症药物。这类激酶是有吸引力的靶标，因为pi3ks在用于存活和增殖的表面受体的细胞信号转导中起核心作用。copanlisib在体外和体内均显示对多种组织学类型的肿瘤的广谱活性。

copanlisib可根据作为wo04/029055a1于2004年4月8日公开的国际专利申请pct/ep2003/010377(其全文通过引用并入本文)第26页及以下中给出的方法来合成。

copanlisib在作为wo2008/070150a1于2008年6月12日公开的国际专利申请pct/us2007/024985(其全文通过引用并入本文)中作为实施例13的化合物2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺被公开。

copanlisib可根据wo2008/070150第9页及以下和第42页及以下中给出的方法来合成。所述式(i)的化合物的生物测试数据在wo2008/070150第101至107页中给出。

2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐(11)(其在下文称为“copanlisib二盐酸盐”)在作为wo2012/136553于2012年10月11日公开的国际专利申请pct/ep2012/055600(其全文通过引用并入本文)中作为实施例1和2的化合物2-氨基-n-[7-甲氧基-8-(3-吗啉-4-基丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐被公开，其可根据所述实施例1和2中给出的方法来合成。

copanlisib可以以一种或多种互变异构形式存在：互变异构体(有时称为质子转移互变异构体)是通过氢原子的迁移、伴随一或多个单键及一或多个毗邻双键的迁移而相关联的两种或更多种的化合物。

copanlisib可例如以互变异构形式(ia)、互变异构形式(ib)或互变异构形式(ic)存在，或可如以下所描绘作为任何这些形式的混合物存在。所有此类互变异构形式意欲包括在本发明的范围内。

copanlisib可以作为溶剂化物存在：用于本发明目的的溶剂化物是处于固体状态的溶剂与copanlisib的复合物。示例性的溶剂化物包括但不限于copanlisib与乙醇或甲醇的复合物。

copanlisib和copanlisib二盐酸盐可以作为水合物存在。水合物是溶剂化物的特定形式，其中溶剂是水，其中所述水是copanlisib或copanlisib二盐酸盐的晶格的结构要素。所述水的量可以化学计量或非化学计量比存在。在化学计量水合物的情况下，copanlisib或copanlisib二盐酸盐的一半-、(半-)、单-、倍半-、二-、三-、四-或五-水合物是可能的。水也可能存在于copanlisib或copanlisib二盐酸盐的晶格的表面上。本发明包括copanlisib或copanlisib二盐酸盐的所有此类水合物，特别是如本文的实验部分中制备和表征的被称为“水合物i”或如本文的实验部分中制备和表征的被称为“水合物ii”的copanlisib二盐酸盐水合物。

如上文所提及，copanlisib在wo2008/070150中描述于第9页及以下，且可根据其中第42页及以下给出的方法来合成，即：

反应方案1：

在反应方案1中，乙酸香兰素酯可经由硝化条件、例如纯发烟硝酸或在另一强酸例如硫酸存在下的硝酸、转化为中间体(iii)。预期中间体(iii)中的乙酸酯会在质子溶剂例如甲醇中、在碱例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾存在下水解。保护中间体(iv)以产生式(v)的化合物可通过标准方法(greene,t.w.;wuts,p.g.m.;protectivegroupsinorganicsynthesis;wiley&sons:newyork,1999)完成。式(v)的化合物向式(vi)的化合物的转化可使用氨、在非质子溶剂例如thf或二噁烷中在碘存在下实现。式(vi)中硝基的还原可使用乙酸中的铁或氢气、在适宜的钯、铂或镍催化剂存在下完成。式(vii)的化合物向式(viii)的咪唑啉的转化最佳地使用乙二胺、在催化剂例如元素硫存在下在加热下来完成。式(viii)的化合物环化为式(ix)的化合物使用溴化氰、在卤化溶剂例如dcm或二氯乙烷中、在胺碱例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶存在下完成。式(ix)中保护基的移除将取决于所选基团且可通过标准方法(greene,t.w.;wuts,p.g.m.;protectivegroupsinorganicsynthesis;wiley&sons:newyork,1999)完成。式(x)中酚的烷基化可使用碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾、在极性非质子溶剂例如dmf或dmso中、伴随具有适当离去基团例如卤化物或磺酸酯基团的侧链的引入来实现。最后，式(i)的酰胺可使用活化酯例如酰氯和酸酐来形成，或替代性地使用羧酸和适当的偶联剂例如pybop、dcc或edci于极性非质子溶剂中形成。

反应方案2：

在反应方案2中，如上文所述制备的式(iv)的化合物可使用氨、在非质子溶剂例如thf或二噁烷中在碘存在下转化为式(xii)的结构。式(xii)中的酚的烷基化可使用碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾于极性非质子溶剂例如dmf或dmso中、伴随具有适当离去基团例如卤化物或磺酸酯基团的侧链的引入来实现。式(xiii)中硝基的还原可使用乙酸中的铁或氢气在适宜钯、铂或镍催化剂存在下完成。式(xiv)的化合物向式(xv)的咪唑啉的转化最佳地使用乙二胺在催化剂例如元素硫存在下、在加热下来完成。将式(xv)的化合物环化为式(xvi)的化合物使用溴化氰、在卤化溶剂例如dcm或二氯乙烷中、在胺碱例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶存在下完成。最后，式(i)的酰胺可使用活化酯例如酰氯和酸酐形成，或替代性地使用羧酸及适当的偶联剂例如pybop、dcc或edci于极性非质子溶剂中形成。

上文的两个已知合成路径-反应方案1及2具有许多缺点，这些缺点尤其会在较大规模时造成问题：

•由于安全担忧，易受到氧化的影响的分子的分批硝化对于按比例扩大会成为问题。为此，我们研发了经由微量反应技术的连续方法，如实施例1(参见下文)中所例示。

•使用氨及碘作为试剂将醛基转化为腈是危险的，因为氨及碘可形成高敏感性爆炸物质三碘化氮。

•使用乙二胺环化为咪唑啉环需要硫。由于硫在具有固定反应器及管道的技术系统中的清洁过程中极难清除，因此此环化反应并不适于按比例扩大。

•使用铁及酸难以在较大规模下将硝基还原为相应的胺。标准催化还原经常发生副反应、例如咪唑啉开环，这显著降低产率。

因此期望设计新的合成，其可避免这些缺点且适于生产规模/工业规模。

已极为令人惊讶地发现且提供本发明的基础的是，以下结构类型的化合物，特别是copanlisib，可根据以下方案合成，参见以下反应方案3：

反应方案3：

下文给出如上文反应方案3中所描绘的本发明合成的特定步骤的下列优点：

•步骤a1：硝化反应可以在流动反应器系统中实施。由此可容易地控制放热反应且不会产生失控反应的危险。数千克量的2-硝基香兰素可在数天或几周内容易地制备。分离的材料含有与通过分批硝化所产生的材料类似的量(大约10%)的非期望的位置异构体6-硝基香兰素。

•步骤a3：烷基化由碱如碳酸钾介导，在向反应混合物中添加水后，通过过滤容易地以高产率分离产物。反应混合物的浓度和具有相分离的水后处理不是必需的。

•步骤a4：使用乙二胺及n-溴琥珀酰亚胺(“nbs”)的环化和氧化的一锅式反应。所述新的工序解决两个问题，因为其避免：

a)使用氨/碘来将醛转化为腈(安全担忧)，和

b)在咪唑啉合成期间使用硫(按比例扩大问题)。在甲醇和乙腈中进行该工序导致了较少的副产物，使得该工序更容易进行(给予nbs溶液)并使其在规模上更安全。一个额外的意料不到的优点是在这些处理条件下移除了错误的硝基位置异构体。

•步骤a5：使用氢和特定制备的催化剂还原。该催化剂由炭载的铂及铁组成。出乎意料地，用该催化剂没有观察到脱苄基化。产物以优异的产率从异丙醇和水中结晶和分离。已经在3巴下在thf中快速氢化

•步骤a6：二氯甲烷可以被乙腈交换。在甲苯中产物的搅拌导致优异质量的产物。

•步骤a7：通过用炭载钯简单氢化来移除苄基保护基。通过过滤容易地分离产物。

•步骤a8：在正丁醇或正丁醇与其它溶剂例如dmf和水的混合物中的烷基化，允许容易的后处理、和经由产物从正丁醇-叔丁基甲基醚(“mtbe”)中的结晶的分离。从水中重结晶移除了无机杂质且生成优异质量的产物。

•步骤a9：将n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐(“edci”)用作偶联剂。通过简单过滤分离copanlisib。

•步骤a11：copanlisib通过其二盐酸盐容易纯化(二盐酸盐是最终产物)。

因此，在第一方面中，本发明涉及经由示于以下反应方案3中的以下步骤制备copanlisib(10)的方法：

反应方案3：

在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及制备copanlisib(10)的方法：

其包括以下步骤：

步骤a9：

其中使式(9)的化合物：

与式(9b)的化合物：

任选在催化剂例如n,n-二甲基-4-氨基吡啶存在下、任选在偶联剂例如n-[3-(二甲基氨基)丙基]-n'-乙基碳二亚胺盐酸盐存在下、任选在溶剂例如n,n-二甲基甲酰胺中反应，

由此提供copanlisib(10)：

所述式(9)的化合物：

通过以下步骤a8制备：

其中使式(8)的化合物：

与式(8a)的化合物：

任选在碱例如碳酸钾存在下，在溶剂例如正丁醇、n,n-二甲基甲酰胺和水中，任选在加热下例如在回流下反应，

由此提供式(9)的化合物；

所述式(8)的化合物：

通过以下步骤a7制备：

其中使式(7)的化合物：

与还原剂例如氢、任选在催化剂例如金属催化剂存在下、任选溶解于溶剂例如n,n-二甲基甲酰胺中或溶剂例如n,n-二甲基甲酰胺中的悬浮液中进行反应，由此提供式(8)的化合物，所述金属催化剂例如是炭载钯，特别是水润湿的、5％炭载钯；

所述式(7)的化合物：

通过以下步骤a6制备：

其中使式(6)的化合物：

任选在碱例如三乙胺存在下与增环剂(annelatingagent)例如溴化氰(也称为氰化溴)、任选在溶剂例如乙腈或二氯甲烷中反应，

由此提供式(7)的化合物；

所述式(6)的化合物：

通过以下步骤a5制备：

其中使式(5)的化合物：

与还原剂例如氢、任选在催化剂例如双金属催化剂存在下、任选溶解于溶剂例如四氢呋喃中或溶剂例如四氢呋喃中的悬浮液中进行反应，由此提供式(6)的化合物，所述双金属催化剂例如是炭载铂铁，特别是1%pt/0.2%fe/c、任选为水润湿的；

所述式(10)的copanlisib：

任选通过使其与氯化氢、任选盐酸反应而生成copanlisib二盐酸盐(11)，

由此提供copanlisib二盐酸盐(11)：

。

在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及制备copanlisib二盐酸盐(11)的方法：

其包括以下步骤a11：

其中使式(10)的copanlisib：

与氯化氢、任选盐酸反应，

由此提供copanlisib二盐酸盐(11)：

。

在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及制备copanlisib二盐酸盐水合物i的方法：

其包括以下步骤a11：

其中使式(10)的copanlisib：

与氯化氢、任选盐酸反应，

由此提供copanlisib二盐酸盐水合物i。

在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及制备copanlisib二盐酸盐水合物ii的方法，

其包括以下步骤a11：

其中使式(10)的copanlisib：

与氯化氢、任选盐酸反应，

由此提供copanlisib二盐酸盐水合物ii。

在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及制备copanlisib(10)的方法：

其包括以下步骤a9：

其中使式(9)的化合物：

与式(9b)的化合物：

由此提供copanlisib(10)：

。

在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及制备上述式(9b)的化合物的方法：

其包括以下步骤a10：

其中使式(9a)的化合物：

a)与碱例如甲醇钠任选在溶剂例如1,4-二噁烷中在加热下例如在回流下反应，然后，

b)冷却例如至室温后，添加甲酸甲酯，然后

c)添加盐酸胍，随后加热例如在回流下，然后，

d)添加水和碱例如氢氧化钠的水溶液，随后加热，然后，

e)添加无机酸例如盐酸的水溶液，

f)添加胺例如二环己胺并过滤，然后

g)添加强碱例如氢氧化钠的水溶液，然后

h)添加无机酸例如盐酸的水溶液，

由此提供式(9b)的化合物：

。

在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及制备上述式(9)的化合物的方法：

其包括以下步骤a8：

其中使式(8)的化合物：

与式(8a)的化合物：

任选在碱例如碳酸钾存在下、在溶剂例如正丁醇中、任选在加热下例如在回流下反应，

由此提供式(9)的化合物。

在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及制备上述式(8)的化合物的方法：

其包括以下步骤a7：

其中使式(7)的化合物：

与还原剂例如氢、任选在催化剂例如金属催化剂存在下、任选溶解于溶剂例如n,n-二甲基甲酰胺中或溶剂例如n,n-二甲基甲酰胺中的悬浮液中、任选在酸例如三氟乙酸存在下进行反应，由此提供式(8)的化合物，所述金属催化剂例如是炭载钯，特别是水润湿的、5％炭载钯。

在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及制备上述式(7)的化合物的方法：

其包括以下步骤a6：

其中使式(6)的化合物：

任选在碱例如三乙胺存在下与增环剂例如溴化氰(也称为氰化溴)、任选在溶剂例如乙腈或二氯甲烷中反应，

由此提供式(7)的化合物。

在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及制备上述式(6)的化合物的方法：

其包括以下步骤a5：

其中使式(5)的化合物：

与还原剂例如氢、任选在催化剂例如双金属催化剂存在下、任选溶解于溶剂例如四氢呋喃中或溶剂例如四氢呋喃中的悬浮液中进行反应，由此提供式(6)的化合物，所述双金属催化剂例如是炭载铂铁，特别是水润湿的1%pt/0.2%fe/c。

在第一方面的一个具体实施方案中，本发明涉及制备上述式(6)的化合物的方法：

其包括以下步骤a5：

其中使式(5)的化合物：

与氢在双金属催化剂存在下、在四氢呋喃中的悬浮液中进行反应，由此提供式(6)的化合物，所述双金属催化剂为水润湿的1%pt/0.2%fe/c。

在第一方面的一个实施方案中，本发明涉及制备上述式(5)的化合物的方法：

其包括以下步骤a4：

其中使式(4)的化合物：

与乙二胺、任选在n-溴代琥珀酰亚胺存在下、任选在溶剂混合物例如甲醇和乙腈中反应，

由此提供式(5)的化合物。

在第一方面的一个特定实施方案中，本发明涉及制备上述式(4)的化合物的方法：

其包括以下步骤a3，

其中使式(3)的化合物：

任选在溶剂例如n,n-二甲基甲酰胺中、任选在碱例如碳酸钾存在下，

与苄基溴、任选在加热下例如在回流下反应，

由此提供式(4)的化合物。

在第一方面的一个特定实施方案中，本发明涉及制备上述式(3)的化合物的方法：

其包括以下步骤a2，

其中使式(2)的化合物：

与碱例如碳酸钾、在溶剂例如甲醇中反应，

由此提供式(3)的化合物。

在第一方面的一个特定实施方案中，本发明涉及制备上述式(2)的化合物的方法：

其包括以下步骤a1，

其中使式(1)的化合物：

在溶剂例如二氯甲烷中的溶液中与硝酸和硫酸反应，

由此提供式(2)的化合物。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及制备copanlisib(10)或copanlisib二盐酸盐(11)或copanlisib二盐酸盐水合物i或copanlisib二盐酸盐水合物ii的方法，其中如上述方案3中所示的所述步骤a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10和a11中的各步骤如上所述进行。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及制备copanlisib二盐酸盐(11)的方法，所述copanlisib二盐酸盐(11)呈如实验部分中所制备和表征的copanlisib二盐酸盐水合物i的形式。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及如实验部分中所制备和表征的copanlisib二盐酸盐水合物i。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及copanlisib二盐酸盐水合物i。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及copanlisib二盐酸盐水合物i，其具有5.6的xrpd峰最大值[°2θ](铜(cu))。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及copanlisib二盐酸盐水合物i，其具有7.0的xrpd峰最大值[°2θ](铜(cu))。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及copanlisib二盐酸盐水合物i，其具有15.4的xrpd峰最大值[°2θ](铜(cu))。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及copanlisib二盐酸盐水合物i，其具有26.4的xrpd峰最大值[°2θ](铜(cu))。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及copanlisib二盐酸盐水合物i，其具有5.6、7.0、15.4和26.4的xrpd峰最大值[°2θ](铜(cu))。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及制备copanlisib二盐酸盐(11)的方法，所述copanlisib二盐酸盐(11)呈如实验部分中所制备和表征的copanlisib二盐酸盐水合物ii的形式。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及如实验部分中所制备和表征的copanlisib二盐酸盐水合物ii。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及copanlisib二盐酸盐水合物ii。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及copanlisib二盐酸盐水合物ii，其具有5.7的xrpd峰最大值[°2θ](铜(cu))。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及copanlisib二盐酸盐水合物ii，其具有7.3的xrpd峰最大值[°2θ](铜(cu))。

在第一方面的另一个实施方案中，本发明涉及copanlisib二盐酸盐水合物ii，其具有5.7和7.3的xrpd峰最大值[°2θ](铜(cu))。

根据第二方面，本发明涉及用于制备copanlisib(10)和copanlisib二盐酸盐(11)、copanlisib二盐酸盐水合物i和copanlisib二盐酸盐水合物ii的中间体化合物。

在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：

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在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：

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在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：

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在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：

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在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：

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在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：

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在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：

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在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：

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在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：

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在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：

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在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：

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在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：

。

在所述第二方面的一个实施方案中，本发明涉及以下化合物：

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根据第三方面，本发明涉及所述第二方面的中间体化合物用于制备copanlisib(10)、copanlisib二盐酸盐(11)、copanlisib二盐酸盐水合物i或copanlisib二盐酸盐水合物ii的用途。

在所述第三方面的一个实施方案中，本发明涉及

用于制备copanlisib(10)或copanlisib二盐酸盐(11)、copanlisib二盐酸盐水合物i或copanlisib二盐酸盐水合物ii的用途。

在所述第三方面的一个实施方案中，本发明涉及

用于制备copanlisib(10)或copanlisib二盐酸盐(11)、copanlisib二盐酸盐水合物i或copanlisib二盐酸盐水合物ii的用途。

在所述第三方面的一个实施方案中，本发明涉及