本发明涉及新型化合物、其制备方法及其用途，以及包含该新型化合物的药物组合物。该新型选择性δ-阿片受体激动剂用于治疗，特别是治疗疼痛、焦虑和抑郁。
背景技术：
δ阿片受体(dor)已被认为是减轻疼痛症状和抑郁症以及焦虑症的潜在目标。身体疼痛是一种典型的感觉体验，其可以被描述为对有害刺激或身体伤害的不愉快意识。个体因各种各样的日常伤害和痛而经历疼痛，有时因更严重的受伤或疾病而经历疼痛。为了科学和临床目的，国际疼痛研究协会(iasp)将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪经历，或者根据这种损伤来描述”。
疼痛是进行医生咨询的常见原因。其是许多医学状况的主要症状，严重影响了人的生活质量和一般功能。根据持续时间、强度、类型(钝痛、灼痛、抽痛或刺痛)、来源或身体位置，诊断以各种方式来表征疼痛。通常疼痛不经过治疗，或者响应简单的措施(如休息或服用镇痛剂)即会停止，被称为“急性”疼痛。但它也可能变得棘手并发展成称作“慢性疼痛”的状况，其中疼痛自身不再被认为是一种症状，而是一种疾病本身。
疼痛是患者寻求医疗建议和治疗最常见的症状。疼痛可以是急性或慢性的。急性疼痛通常是自我限制的，但慢性疼痛可以持续3个月或更长时间，并导致患者个性、生活方式、功能性能力或整体生活质量发生重大变化(k.m.foley，pain，inceciltextbookofmedicine100-107，jcbennettandf.plumeds.，20thed.1996)。
目前的镇痛疗法效果差且具有明显的副作用，特别是对于慢性症状。
慢性疼痛的影响可以从轻度的不适到可以想象的最痛的疼痛，其对患者及其家属造成破坏性影响。疼痛类型多种多样，包括腰背痛、关节炎(特别是骨关节炎)、头痛(包括偏头痛)、纤维肌痛、神经损伤(神经病变)、神经系统疾病(如多发性硬化症)和病毒感染后的疾病(如带状疱疹)。
其他cns相关疾病如老年痴呆症和帕金森病的相关疼痛发病率高。慢性疼痛的发生率随着时间推进而增加，且与抑郁症和睡眠不足相关联并由其增强。
除疼痛之外，dor在中枢神经系统疾病中具有多重作用，例如在抑郁症、焦虑症、癫痫症、压力、胃肠功能紊乱(例如腹泻、术后肠梗阻、溃疡和肠易激综合征)和相关的炎性疾病(如在骨关节炎和类风湿性关节炎中)以及在其他(包括呼吸道疾病、酒精中毒和肥胖/暴饮暴食)中具有作用。
目前已经确定了至少三种不同种类的阿片受体(δ)、(μ)和(κ)受体，并且所有这三种在包括人类在内的许多物种的中枢和周围神经系统中都是明显的。
最近对16个国家超过45000人的调查显示，近1/5的欧洲人患有持续超过6个月的中度或重度疼痛。因此，慢性疼痛对国民经济和病人的生活质量构成巨大的负担。鉴于不同慢性疼痛状态的数量，患者人数是非常多样化，尽管它很可能偏向于较高的年龄范围，其中神经病变和关节疼痛特别突出。例如，在专门机构照料的老年患者中，高达80％报告了目前的疼痛问题，尽管没有接受足够止痛治疗的比例很大。因此，迫切需要新型的疼痛疗法，其在长时间内是有效且具有低的副作用风险。
通常使用的阿片类物质，如可待因、二氢可待因(用于轻度至中度疼痛)和羟考酮、曲马多等(用于重度疼痛)是非选择性的，作用于所有三种阿片受体亚型，或有些偏向μ受体，并且它们产生了有益和不利影响的全部范围。
阿片受体亚型在cns和外周组织中的广泛分布导致恶心、便秘、瘙痒和危及生命的呼吸抑制危险的相关副作用，这些副作用由混合的阿片配体产生。对这些副作用耐受的发展额外限制了其临床疗效。
对这些副作耐受的发展额外限制了其临床疗效。关于传统阿片和其他常用镇痛药在慢性疼痛状态中临床疗效的meta分析证据为弱或阴性；受益于阿米替林(用于神经性疼痛的一线镇痛药)的患者不到40％，用加巴喷丁治疗的患者只有约1/3得到了显著的缓解。目前可用的电压激活钠通道阻滞剂也具有非常有限的功效和明显的cns和心脏毒性风险。
这种共同性提供了修饰单独靶标如δ-阿片受体(dor)的活性将为疼痛治疗提供益处的可能性。
技术实现要素：
本发明的化合物对dor显示出选择性的高效力。本发明的化合物提供了一个拓宽的治疗窗口，并且与现有的镇痛药仅提供中度疼痛缓解相比，本发明的化合物具有在疼痛状态下产生持续的镇痛而不良作用(包括呼吸抑制和便秘)的风险较小的潜力。
本发明的化合物将显著扩大临床医生的治疗选择，并提高广大患者的生活质量。
本发明提供了式(i)的化合物
或其药学上可接受的盐，
其中，
r选自以下的任何一个：
根据本发明的一个方面，式i的化合物是：
根据本发明的另一个方面，式i的化合物是
根据本发明的另一个方面，式i的化合物是
根据本发明的一个方面，式i的化合物用于疼痛治疗，例如治疗急性疼痛和慢性疼痛。
本发明的化合物非常有效并且在重复给药时将保持镇痛效力。本发明的化合物可用于治疗，特别是治疗各种疼痛状况，如慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、癌症疼痛、类风湿性关节炎引起的疼痛、骨关节炎引起的疼痛、纤维肌痛、偏头痛、内脏痛、糖尿病疼痛等。
本发明的化合物同样可用于治疗抑郁和焦虑，就像用于如上所述的各种类型的疼痛状况。
本发明的化合物可用于治疗尿失禁、各种精神疾病、咳嗽、肺水肿、各种胃肠道疾病(肠易激综合症、肠易激病)、脊髓损伤和药物成瘾，包括酒精、尼古丁、阿片和其他药物滥用治疗和交感神经系统疾病，例如高血压。
本发明的化合物可用作免疫调节剂，特别是用于自身免疫疾病(例如关节炎)、皮肤移植和器官移植。
本发明的化合物可用于疾病状态，其中在该模式(paradigm)中存在或涉及阿片受体的变性或功能失调。这可能涉及在诊断技术和成像应用(如正电子发射断层成像(pet))中使用本发明化合物的同位素标记形式。
本发明的化合物可用作镇痛剂，在全身麻醉与麻醉监护期间使用。通常使用具有不同性质的药剂的组合来实现维持麻醉状态(例如遗忘、镇痛、肌肉松弛和镇静)所需效果的平衡。这种组合包括吸入式麻醉剂、催眠药、抗焦虑药、神经肌肉阻滞剂、神经肽受体阻断剂和其他阿片类物质。
本发明的化合物可以与其它有效治疼痛的化合物组合使用。
上述式i化合物的用途在本发明的范围内，其用于制备治疗上述任何状况的药物。
本发明的另一个方面是治疗患有上述任何状况的主体的方法，通过将有效量的根据上述式i的化合物施用于需要这种治疗的患者。
本发明的另一方面是药物组合物，其包含至少式i的化合物作为活性成分，或其生理学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
制备方法
如方案1所述制备式(i)的化合物。
其中，r’ch＝o是：
方案1
使用以下缩写：
dppf＝(二苯基膦基)二茂铁
hatu＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸盐
实例
通过以下实例来说明本发明；
实例1a.4-[(3-氨甲酰基苯基)(1-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}哌啶-4-亚基)甲基]-n，n-二甲基苯甲酰胺
将4-[(3-氨基甲酰基苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]-n，n-二甲基苯甲酰胺(40mg，11mmol)和6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醛(21.2mg，0.12mmol)溶于二氯乙烷(1.5ml)中。加入乙酸(6.3μl，0.11mmol)，将反应在室温下搅拌10分钟，然后加入nabh(oac)3(37.3mg，0.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。加入二氯甲烷(1ml)，用水(1ml)洗涤混合物。用二氯甲烷(1ml×3)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。通过制备型hplc(50mmnh4hco3(aq)中30-65％ch3cn)纯化粗产物，得到标题中的化合物(19.0mg，33％产率)，为浅黄色固体。msesi+m/z523[m+h]+。
实例1b.4-[(3-氨甲酰基苯基)[1-(1,3-噻唑-5-基甲基)哌啶-4-亚基]甲基]-n，n-二甲基苯甲酰胺
将4-[(3-氨基甲酰基苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]-n，n-二甲基苯甲酰胺(40mg，11mmol)和1,3-噻唑-5-甲醛(13.7mg，0.12mmol)溶于二氯乙烷(1.5ml)中。加入乙酸(6.3μl，0.11mmol)，将反应在室温下搅拌10分钟，然后加入nabh(oac)3(37.3mg，0.18mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。加入二氯甲烷(1ml)，并用水(1ml)洗涤混合物。用二氯甲烷(1ml×3)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。通过制备型hplc(50mmnh4hco3(aq)中25-65％ch3cn)纯化粗产物，得到标题中的化合物(8.2mg，16％产率)，为白色固体。msesi+m/z461[m+h]+。
实例1c.4-[(3-氨基甲酰基苯基)({1-[(4-甲基-1h-咪唑-5-基)甲基]哌啶-4-亚基})甲基]-n，n-二甲基苯甲酰胺
将4-[(3-氨基甲酰基苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]-n，n-二甲基苯甲酰胺(40mg，11mmol)和4-甲基-1h-咪唑-5-甲醛(13.3mg，0.12mmol)溶于二氯乙烷(1.5ml)中。加入乙酸(6.3μl，0.11mmol)，在室温下搅拌10分钟，然后加入nabh(oac)3(37.3mg，0.18mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2天。加入二氯甲烷(1ml)，用水(1ml)洗涤混合物。用二氯甲烷(1ml×3)萃取水相。用na2so4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。通过制备型hplc(50mmnh4hco3(aq)中10-50％ch3cn)纯化粗产物，得到标题中的化合物(14mg，28％产率)，为白色固体。msesi+m/z458[m+h]+。
制备中间体
实例iii.4-{溴[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]亚甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
向dmf(8.0ml)中的4-({1-[(叔丁氧基)羰基]哌啶-4-亚基}(3-氨基甲酰基苯基)甲基)苯甲酸(1.00g，2.52mmol)中加入hatu(1.15g，3.02mmol)和n，n-二异丙基乙胺(1.8ml，10.1mmol)，并将反应在室温下搅拌6分钟。然后加入二甲胺-hcl(0.617g，7.57mmol)，将反应在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯，溶液用冰冷却的1mhcl、nahco3(饱和水溶液)和盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，得到1.33g粗产物，无需进一步纯化即可进入下一步。msesi+m/z367[m+h]+-t-bu。
实例iv.4-[(3氨基甲酰基苯基)[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-{溴[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]亚甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.533g，1.26mmol)和(3-氨基甲酰基苯基)硼酸(0.249g，1.51mmol)溶于二甲氧基乙烷(17ml)中，在氮气下加入2mk2co3(aq)(0.6ml)和pdcl2(dppf)(0.051g，0.063mmol)，将反应在80℃加热3.5小时。将反应冷却至室温至并放置过周末(overweekend)。加入二氯甲烷和水并分离各相。用二氯甲烷(3x)萃取水相。用盐水洗涤合并的相，干燥(mgso4)，过滤并浓缩，得到0.630g粗产物，为棕色油状物，无需进一步纯化即可进入下一步。msesi+m/z408[m+h]+-t-bu。
实例v.4[(3-氨基甲酰基苯基)(哌啶-4-亚基)甲基]-n,n–二甲基苯甲酰胺
将4-[(3-氨基甲酰基苯基)[4-(二甲基氨基甲酰基)苯基]亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.630g，1.36mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，加入三氟乙酸/二氯甲烷(3.5ml)的混合物。将反物在室温下搅拌温度1小时15分钟。蒸发反应混合物，残余物再溶于二氯甲烷中。用k2co3饱和水溶液(2x)洗涤有机相，干燥(mgso4)，过滤并浓缩，得到0.550g粗产物，为棕色油状物，无需进一步纯化即可进入下一步。msesi+m/z364[m+h]+。
药物组合物
提供了一种治疗状况的方法，该方法包括将治疗有效量的式i化合物施用于患有或易于患有这种状况的人。本发明的化合物的给药途径通常是通过口服、局部、肠胃外、静脉内、肌内、皮下、关节内注射或其它注射方式，口腔、舌下、直肠、阴道、经皮和/或鼻道和/或通过吸入，以药学制剂形式给药，所述药学制剂形式包含活性成分或其药学上可接受的盐，以药学上可接受的剂型给药。根据待治疗的病症和患者以及给药途径，该组合物可以以不同剂量施用。
本发明的化合物治疗人体合适的日剂量为约0.0001-100mg/kg体重，优选0.01-10mg/kg体重。
口服制剂是片剂或胶囊，其可以通过本领域技术人员已知的方法制备，以提供0.007mg-700mg范围的活性化合物剂量，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg、250mg和500mg。
给药的最佳剂量和频率将取决于待治疗的具体状况及其严重程度；患者的种类；特定患者的年龄、性别、体型和重量、饮食和一般身体情况；脑重/体重比；患者可能服用的其他药物；给药途径；制剂；以及医生和本领域技术人员已知的各种其他因素。
根据本发明的另一方面，因此提供了药物制剂，其包含本发明的任何化合物或其药学上可接受的衍生物，与药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体混合。
根据总制剂的重量，本发明的化合物在药物制剂中的浓度可以是0.1-99.5％，例如0.5-95％。
对于口服给药，本发明的化合物可以与佐剂或载体混合，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，然后压制成片剂。如果需要包覆的片剂，则如上所述制备的芯可以用浓缩的糖溶液包覆，所述糖溶液可以含有，例如阿拉伯胶、明胶、滑石粉和二氧化钛。或者，片剂可以用溶解在易挥发有机溶剂中的合适的聚合物包覆。
为了制备软明胶胶囊，可将本发明的化合物与，例如植物油或聚乙二醇混合。使用上述用于片剂的任一赋形剂，硬明胶胶囊可以包含化合物颗粒。本发明化合物的液体或半固体制剂也可以填充到硬明胶胶囊中。
用于口服的液体制剂可以是糖浆或悬浮液形式，例如含有本发明化合物的溶液，其余为糖，以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选地，这种液体制剂可以含有着色剂、调味剂、糖精和/或羧甲基纤维素作为增稠剂或本领域技术人员已知的其它赋形剂。
生物评估
体外
δ-阿片受体(dor)与抑制性g蛋白(gi/o)偶联，抑制性g蛋白抑制腺苷酸环化酶活性，开放k+通道和阻断ca2+通道。它们还可以以激动剂依赖的方式与β-arrestin2偶联，β-arrestin2导致脱敏，以及map激酶(erk)磷酸化。
δ-阿片激动剂效力的体外评估：δ-阿片激动剂效力的体外评估：使用discoverxcamphuntertm检测试剂盒，在表达δ-阿片的cho细胞中进行camp检测，该细胞暴露于增加的激动剂浓度中。使用discoverxpathunterr试剂盒，在存在增加的激动剂浓度中进行β-arrestin募集检测。将使用参考文献1392和2071(cerepleboisl’evéque，86600cellei’evescault，france)中的cerepcamp评估进行μ-和κ-阿片受体的选择性。
体内
慢性疼痛，seltzer模型
seltzer评价用于评估慢性疼痛。研究包括三十只雄性cd1小鼠(29-37克)。它们从charles-riverltd.获得，并以24-25℃保存在佩奇大学(universityofpécs)药理学和药物治疗系的动物设施中，提供标准饲料和水，自由采食。所有实验步骤均按照1998/xxviii匈牙利议会关于动物保护的法案和动物实验的科学程序的审议法令(243/1988)进行，并符合“赫尔辛基宣言”的提议。根据动物实验伦理法典，这些研究得到佩奇大学动物研究伦理委员会的批准并得到了许可证(许可证号：ba02/2000-11-2006)。经过调节检测后，连续三天对所有小鼠确定了三个可靠的对照机械伤害性阈值，之后进行手术。在神经结扎后的第7天，在腹腔注射施用药物前以及15分钟后，直接测定机械伤害性阈值，以观察注射前和注射后阈值之间的差异。只有最少30％注射前痛觉过敏的小鼠被包括在实验中。
在深度氯胺酮-甲苯噻嗪麻醉下给药60分钟后取血和脑样品并送至进一步分析。通过心脏穿刺将血液(0.5-1.5ml)放到含edta的管中并离心。将血浆样品储存在-70℃。将具有小脑和脑干的全脑解剖，放入eppendorf管中，立即在液氮中冷冻，并储存在-70℃。
慢性疼痛mnxoa模型
在流速1l/分钟的氧气中，使用2.5％异氟烷(abbott，maidenhead，uk)麻醉大鼠。剃光左腿并手术准备。露出内侧副韧带，并将其一部分移除以露出半月板。半月板在最窄处被全厚度切割。然后分别用涂层vicryl8-0和4-0缝合线封闭结缔组织层和皮肤(ethicon，利文斯敦，英国)。手术后不施用镇痛药物，因为疼痛行为是实验的结果措施。假手术的动物进行相同的程序，但是半月板不被横切。使用双足平衡测痛仪(lintoninstrumentsuk)，通过左膝(同侧)和右膝(对侧)评估治疗对重量分布的影响。后爪重量分布的变化定义为右对侧对照肢与左同侧处理肢之间的重量差除以右肢和左肢重量之和x100。用updown法使用校准的vonfrey单丝测量对机械刺激的后爪缩足阈值。动物在实验开始前至少进行两次适应。在模型诱导之前第0天进行基线行为疼痛测量，然后在第14、28、35和49天进行测量。
急性卡拉胶引起的炎症性疼痛
将λ-卡拉胶(100μl2％于盐水中；sigma，poole，uk)注射到大鼠后爪的足底表面。注射卡拉胶并记录缩足反应后，将机械刺激(8-100gvonfrey单丝)以10分钟间隔施加(升序)到外周接受区，进行180分钟。使用缝线在跖骨水平环绕足爪，然后轻轻系紧，测量后爪脚围。然后将线打开并测量到最接近的毫米。在卡拉胶注射之前测量，然后以60分钟间隔测量。
行为研究
滚轴实验(rotarod)
协调(rotarod)；滚轴评估用于评价总体协调行为。通过在滚轴装置(ugobasile)上的表现来评估，在该滚轴装置上训练小鼠3天，每只小鼠每天接受四次训练试验，包括将小鼠放置在旋转速度高达24rpm的杆上2分钟，测量从滚轴掉落到泡沫橡胶垫上的延迟时间，如果小鼠没有掉落，则在2分钟后终止试验。
旷场实验(openfield)
旷场行为；旷场评估用于评价一般社会行为。将动物放置在标准的“旷场区域”，并通过计算机跟踪(ethovision)监控每天最多2小时的行为。测量总的移动，在场地中心部分的时间和在后面的时间会给出焦虑样行为的指示。