本发明属于有机化学合成领域，涉及一种通过季铵盐的重排反应对映选择性合成Iboga类生物碱的方法。
背景技术：
Ibogaine是一种有神经作用的吲哚型生物碱。近几年发现该化合物具有脱瘾作用，临床前研究证实能减少对可卡因与吗啡的自我摄取并减轻吗啡的戒断症状，是一种潜在的神经递质受体调控剂的先导化合物。同家族天然产物Ibogamine也有相似的生物活性和结构特征。在合成Iboga类天然产物中大部分合成路线冗长，成本较高，效率低下，很难提供足够多的样品进行生物活性测试。多数合成路线只能合成单一的非手性天然产物，并不能实现结构多样性的手性合成。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明的目的在于提供一种通过季铵盐的重排反应对映选择性合成Iboga类生物碱的方法，合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为活性测试提供足够量的样品。为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：对映选择性合成Iboga类生物碱的方法，包括以下步骤：a)在化合物5的六氟异丙醇溶液中于室温(以下室温均指20～30℃)下加入哌啶S4，然后使用微波照射8-20个循环，每个循环包括140-160℃微波照射10-20min和冷却至20-70℃保持10-20min，得到化合物6；b)在化合物6的乙二醇二甲醚溶液中于室温下依次加入对甲苯磺酰甲基异腈，叔丁醇钾，乙醇。使用真空泵抽去反应容器内气体，再充入N2，反复3次以上，室温下搅拌3-24h，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。得到化合物11和化合物12，各化合物的化学式如下所示：进一步地，步骤a)中，加入的哌啶S4与化合物5的摩尔比为(0.3～0.5)：1；步骤b)中，加入的对甲苯磺酰甲基异腈，叔丁醇钾，乙醇与化合物6的摩尔比为：(1.2～1.5)：(2～3)：(1.5～2)：1。对映选择性合成Iboga类生物碱的方法，包括以下步骤：1)在化合物5的六氟异丙醇溶液中于室温下加入哌啶S4，然后使用微波照射8-20个循环，每个循环包括140-160℃微波照射10-20min和冷却至20-70℃保持10-20min，得到化合物6；2)在PPh3EtBr的THF溶液中于室温下加入叔丁醇钾，在室温下搅拌至溶液变为橙色，然后加入化合物6的THF溶液，并在室温下搅拌1-10h，使用水淬灭，并用CH2Cl2萃取，有机层合并后干燥，纯化，得到化合物8；3)在化合物8的甲醇溶液中于室温下加入Pd/C，将反应容器中气体置换为氢气，于室温下搅拌1-24h，混合物过滤，洗涤，纯化，得到化合物Epiibogamine或消旋Epiibogamine；或者在化合物8的乙醇溶液中于室温下加入Fe(acac)3和苯硅烷，使用真空泵抽去反应容器内气体，再充入N2，反复3次以上，加入过氧化叔丁醇，使用真空泵抽去反应容器内气体，再充入N2，反复3次以上，升温至40-80℃搅拌4-8h。反应混合物用CH2Cl2稀释，用水淬灭，用含10％甲醇的CH2Cl2萃取，有机层合并后干燥，纯化，得到化合物Ibogamine(或消旋Ibogamine)与Epiibogamine(或消旋Epiibogamine)的混合物，各化合物的化学式如下所示：进一步地，步骤2)中，有机层合并后用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。进一步地，步骤3)中单独制备化合物Epiibogamine(或消旋Epiibogamine)时，混合物通过硅藻土过滤，使用MeOH洗涤。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化；制备化合物Ibogamine(或消旋Ibogamine)与Epiibogamine(或消旋Epiibogamine)的混合物时，有机层合并后使用Na2SO4干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化，得到化合物Ibogamine(或消旋Ibogamine)与Epiibogamine(或消旋Epiibogamine)的混合物。该混合物使用PTLC分离。进一步地，步骤1)中，加入的哌啶S4与化合物5的摩尔比为(0.3～0.5)：1；步骤2)中，PPh3EtBr和叔丁醇钾与化合物6的摩尔比为(2～5)：(2～5)：1；步骤3)中，加入的Fe(acac)3和苯硅烷和过氧化叔丁醇与化合物8的摩尔比分别为(0.7～1)：(2～4)：(1.2～2)：1。进一步地，步骤a)和1)中，化合物5通过以下方法合成：在化合物4的1,2-二氯乙烷溶液中于室温下依次加入三氟乙酸，甲烷磺酸和化合物S3，室温下搅拌溶解后加入PPh3AuNTf2和AgOTf至反应混合物中，于室温下搅拌5-16h，反应混合物使用弱碱性水溶液(如NaHCO3饱和水溶液,KHCO3饱和水溶液)淬灭，加入AgOTf，转移至分液漏斗中剧烈震荡，得到化合物5，各化学式如下所示：进一步地，合成化合物5的上述步骤中，加入的三氟乙酸，甲烷磺酸和化合物S3与化合物4的摩尔比为：(1～2)：(1～2)：(1.5～3)：1；加入的PPh3AuNTf2和AgOTf占室温下搅拌溶解后的混合物的摩尔百分数分别为1％～10％；淬灭后加入的AgOTf与淬灭后的反应混合物的摩尔比为(1～3)：1。本发明的方法中化合物4通过以下方法合成，其步骤包括：1-1)在化合物1的CH2Cl2溶液中于室温下依次加入二碳酸二叔丁酯，三乙胺和DMAP。室温下搅拌4-24h。然后反应混合物以不溶于水的有机溶剂(如CH2Cl2)稀释，以弱酸性水溶液(如饱和NH4Cl溶液)淬灭，用不溶于水的有机溶剂(如CH2Cl2)萃取。有机相合并后，洗涤，干燥，纯化，得到化合物2；1-2)在化合物2的THF溶液中于-78℃缓慢滴加强碱性有机碱(如LDA)，反应混合物于该温度下搅拌0.5-1.5h。向该溶液中逐滴加入3-溴丙炔，之后缓慢升至室温，于室温下搅拌2-24h。反应混合物用弱酸性水溶液(如饱和NH4Cl溶液)淬灭，用不溶于水的有机溶剂(如乙酸乙酯)萃取。有机相合并后，洗涤，干燥，除去溶剂，剩余物溶解于CH2Cl2中，室温下逐滴加入三氟乙酸，反应混合物于室温下搅拌4-24h，除去溶剂，纯化，得到化合物3；1-3)在化合物3的THF溶液中于0℃加入LiAlH4，该混合物于0℃下搅拌直至无气体生成。之后将反应混合物升温至70-90℃搅拌0.5-4h，并再次冷却至0℃。混合物于0℃依次加入水，NaOH或KOH溶液，水淬灭。然后反应混合物过滤，洗涤，纯化，得到化合物4，各化合物的化学式如下所示：进一步地，步骤1-1)中，有机相合并后，用饱和NaCl溶液洗涤，使用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化；步骤1-2)中有机相合并后，使用饱和NaCl溶液洗涤，使用无水Na2SO4干燥，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物溶解于CH2Cl2中；反应混合物于室温下搅拌4-24h后，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化；步骤1-3)中，反应混合物通过硅藻土过滤，使用CH2Cl2洗涤，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化。进一步地，步骤1-1)中，加入的二碳酸二叔丁酯，三乙胺和DMAP与化合物1的摩尔比为：(1.5～4)：(1～1.5)：(0.5～1.5)：1；步骤1-2)中，强碱性有机碱，3-溴丙炔与化合物2的摩尔比为：(1～1.3)：(2～4)：1，三氟乙酸与剩余物的摩尔比为(4～8)：1；步骤1-3)中，LiAlH4与化合物3的摩尔比为：(2～4)：1。本发明的方法中，步骤a)和1)中，微波频率为2400-2500MHz。上述方法的反应式可概括如下：(金催化氧化端炔构建季铵盐)(有机小分子催化Stevens重排)(后续反应生成Epiibogamine&Ibogamine)本发明的技术效果如下：上述几种Iboga类天然产物的对映选择性合成通过金催化氧化端炔构建季铵盐，串联新型小分子催化的Stevens重排反应区别于前人的研究结果，在合成的后期构建具有笼状结构的七元环，选择性切断C-N键，生成C-C键。从季铵盐出发，发展了一种新型的小分子催化Stevens重排反应得到对映纯Iboga生物碱关键的笼状骨架结构。同时，重排反应后的关键中间体也可做出多种衍生化产物。同时，合成中的反应操作简单，可广泛推广使用，为活性测试提供足够量的样品。具体实施方式为了进一步说明本发明，下面通过以下实施例进行详细说明。实施例1化合物2的合成在化合物1(4.9g，21.7mmol)的CH2Cl2(108mL)溶液中于室温下依次加入二碳酸二叔丁酯(12mL，52mmol)，然后加入三乙胺(3.6mL，26.0mmol)和DMAP(1.1g，8.7mmol)。室温下搅拌14h。然后反应混合物以CH2Cl2稀释，以饱和NH4Cl溶液(50mL)淬灭，用CH2Cl2(3×50mL)萃取。有机相合并后，用饱和NaCl溶液(100mL)洗涤，使用无水Na2SO4干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)。得到化合物2(6.3g，产率89％)，为一浅黄色粘稠液体。化合物2的检测数据如下：Rf＝0.40(Silicagel,ethylacetate)[α]20D＝+317(c＝1.3inCHCl3)IR(neat):νmax＝2977,2929,1729,1694,1456,1416,1368,1318,1280,1259,1223,1138,1119,1017,862,839,747cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.31(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.25(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),5.23(td,J＝6.7,2.2Hz,1H),4.54(ddd,J＝12.7,4.9,1.8Hz,1H),3.04–2.94(m,1H),2.90–2.70(m,3H),2.65–2.53(m,1H),2.43(ddd,J＝16.7,9.7,2.0Hz,1H),1.90–1.77(m,1H),1.70(s,9H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝173.7,150.0,135.7,135.1,128.9,124.6,123.0,118.4,115.5,115.5,84.4,56.4,36.8,31.4,28.2,27.0,21.6ppmHRMS(ESI):m/z分子量计算值：C19H23N2O3+[M+H]+:327.1703,分子量实测值：327.1704.化合物S1和3的合成在化合物2(3.4g，10.4mmol)的THF(52mL)溶液中于-78℃缓慢滴加LDA(2MTHF溶液，6.3mL，12.5mmol)，反应混合物于该温度下搅拌0.5h。向该溶液中逐滴加入3-溴丙炔，之后缓慢升至室温，于室温下搅拌2h。反应混合物用饱和NH4Cl溶液(25mL)淬灭，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机相合并后，使用饱和NaCl溶液洗涤，使用无水Na2SO4干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物溶解于CH2Cl2(52mL)中，室温下逐滴加入三氟乙酸(4.2mL，52.0mmol)，反应混合物于室温下搅拌16h。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1到7:3)。得到化合物3(1.6g，产率58％)，为一浅黄色油状液体；化合物S1(0.29g，产率29％)，为一浅棕色油状液体。化合物S1的检测数据如下：Rf＝0.41(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)[α]20D＝+63.3(c＝0.62inCHCl3)IR(neat):νmax＝3281,2923,2851,1667,1433,1310,1262,1234,1176,1008,800,744,639cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.50(s,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(t,J＝7.1Hz,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),5.08(t,J＝7.3Hz,1H),4.55(dd,J＝13.0,5.7Hz,1H),3.13(ddd,J＝12.9,11.5,5.2Hz,1H),2.90(ddd,J＝11.3,6.0,2.2Hz,1H),2.85–2.72(m,2H),2.70–2.55(m,3H),2.30(ddd,J＝13.0,9.7,6.7Hz,1H),2.02(t,J＝2.6Hz,1H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝173.93,136.32,133.22,126.82,122.26,119.87,118.42,111.11,108.25,81.26,70.10,53.34,41.75,38.25,29.96,20.95,20.87ppmHRMS(ESI):m/z分子量计算值：C17H17N2O+[M+H]+:265.1335,分子量实测值：265.1337；m/z分子量计算值：C17H16N2NaO+[M+Na]+:287.1155,分子量实测值：287.1157.化合物3的检测数据如下：Rf＝0.24(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)[α]20D＝+14.5(c＝1.3inCHCl3)IR(neat):νmax＝3281,2923,2852,1669,1431,1352,1326,1309,1262,1234,1176,744,641,496cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.24(s,1H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.23–7.17(m,1H),7.16–7.11(m,1H),4.95–4.81(m,1H),4.61–4.46(m,1H),3.14–2.97(m,1H),2.97–2.79(m,4H),2.75(ddd,J＝17.0,3.9,2.8Hz,1H),2.43(ddd,J＝17.0,8.2,2.6Hz,1H),1.91(t,J＝2.6Hz,1H),1.88–1.75(m,1H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝172.6,136.3,132.8,126.8,122.3,119.9,118.5,111.1,108.1,81.1,70.2,52.2,41.9,37.8,32.3,21.2,20.0ppmHRMS(ESI):m/z分子量计算值：C17H17N2O+[M+H]+:265.1335,分子量实测值：265.1337；m/z分子量计算值：C17H16N2NaO+[M+Na]+:287.1155,分子量实测值：287.1157化合物4的合成在化合物3(700.0mg，2.6mmol)的THF(26mL)溶液中于0℃加入LiAlH4(301.5mg，7.9mmol)，该混合物于0℃下搅拌直至无气体生成。之后将反应混合物升温至80℃搅拌1h，并再次冷却至0℃。混合物于0℃依次加入水(0.3mL)，NaOH溶液(3.75M，0.6mL)，水(0.9mL)淬灭。然后反应混合物通过硅藻土过滤，使用CH2Cl2(3×20mL)洗涤。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝40:1)。得到化合物4(533.2mg，产率85％)，为一黄色油状液体。化合物4的检测数据如下：Rf＝0.54(二氯甲烷/甲醇＝10:1)[α]20D＝+26.2(c＝2.1inCHCl3)IR(neat):νmax＝3399,3285,3053,2918,2846,1672,1449,1309,1280,1264,1233,1142,1009,937,736,637cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.90(s,1H),7.50(d,J＝7.5Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),7.19–7.08(m,2H),4.28(td,J＝5.0,2.6Hz,1H),3.28(ddd,J＝12.1,5.0,2.3Hz,1H),3.16(dd,J＝9.7,7.8Hz,1H),3.10–2.89(m,2H),2.73(dd,J＝9.8,5.3Hz,1H),2.69–2.61(m,1H),2.50–2.21(m,3H),2.21–2.01(m,2H),1.97(t,J＝2.5Hz,1H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝136.0,134.8,127.4,121.6,119.5,118.2,110.8,108.3,83.2,68.9,57.4,54.7,46.1,36.0,35.6,23.9,17.9ppmHRMS(ESI):m/z分子量计算值：C17H19N2+[M+H]+:251.1543,分子量实测值：251.1542.化合物5的合成：在化合物4(600.0mg，2.4mmol)的1,2-二氯乙烷(24mL)溶液中于室温下依次加入三氟乙酸(220.0μL，2.9mmol)，甲烷磺酸(203.0μL，3.1mmol)和化合物S3(835.2mg，4.8mmol)，反应混合物在室温下搅拌直至所有底物溶解。加入PPh3AuNTf2(88.7mg，0.12mmol)和AgOTf(10.3mg，0.04mmol)至反应混合物中，于室温下搅拌6h，反应混合物使用NaHCO3饱和溶液(4mL)淬灭，加入AgOTf(739.8mg,2.4mmol)，转移至分液漏斗中。多次剧烈震荡分液漏斗，直至化合物S2完全转化为化合物5(TLC或MS监测)。反应混合物使用含10％甲醇的CH2Cl2(3×20mL)萃取。有机相合并后，使用无水Na2SO4干燥，混合物通过硅藻土过滤，使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1到10:1)。得到化合物5(557.1mg，产率87％)，为一棕色油状液体。化合物5的检测数据如下：Rf＝0.20(二氯甲烷/甲醇＝10:1)[α]20D＝+44.7(c＝0.92inEtOH)IR(neat):νmax＝3309,2935,1737,1455,1255,1226,1164,1029,759,639cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝11.15(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),5.42(dd,J＝8.5,5.5Hz,1H),4.57(d,J＝16.8Hz,1H),4.47(d,J＝15.3Hz,1H),4.02(dt,J＝12.7,3.4Hz,1H),3.95–3.83(m,2H),3.83–3.69(m,1H),3.17–2.99(m,3H),2.99–2.82(m,1H),2.68(d,J＝16.9Hz,1H),2.55(dd,J＝13.8,8.7Hz,1H),2.42–2.29(m,1H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝200.7,136.9,130.2,125.1,122.1,119.2,118.3,111.5,102.6,73.0,67.5,58.9,56.7,45.4,36.6,31.1,16.0ppmHRMS(ESI):m/z分子量计算值：C17H19N2O+[M]+:267.1492,分子量实测值：267.1495.化合物6的合成：在化合物5(250.0mg，0.94mmol)的六氟异丙醇(1.9mL)溶液中于室温下加入哌啶S4(37μL,0.37mmol)，然后使用微波照射12个循环。每个循环包括150℃微波照射15min和冷却至50℃保持15min。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝80:1)。得到化合物6(119.7mg，产率63％)，为一浅棕色粘稠液体。同时回收5(105.2mg)。化合物6的检测数据如下：Rf＝0.60(二氯甲烷/甲醇＝20:1)[α]20D＝+16(c＝0.27inCHCl3)；IR(neat)νmax＝3399,2901,1735,1461,1337,1248,1221,1143,1098,1052,1012cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.71(s,1H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.20–7.08(m,2H),3.52–3.39(m,3H),3.34–3.20(m,3H),3.16(dt,J＝9.5,3.0Hz,1H),2.92–2.76(m,1H),2.68–2.57(m,1H),2.43–2.31(m,2H),2.11(td,J＝11.6,2.6Hz,1H),1.77(dt,J＝13.5,3.6Hz,1H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝208.2,138.9,135.0,129.5,121.7,119.5,118.2,110.4,109.4,66.2,52.9,48.1,41.9,37.5,34.2,28.4,21.1ppmHRMS(ESI):m/z分子量计算值：C17H19N2O+[M]+:267.1492,分子量实测值：267.1493.化合物11和12的合成在化合物6(20mg，0.075mmol)的乙二醇二甲醚(0.35mL)溶液中于室温下依次加入对甲苯磺酰甲基异腈(19mg，0.097mmol)，叔丁醇钾(21mg，0.187mmol)，乙醇(7μL，0.127mmol)。使用真空泵抽去烧瓶内气体，再充入N2，反复几次，室温下搅拌12h。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1到1:1)。得到化合物11(5.2mg，产率25％)，为一浅黄色固体；化合物12(11.1mg，产率54％)，为一浅黄色固体。化合物11的检测数据如下：Rf＝0.45(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)[α]20D＝+3(c＝0.7inCHCl3)IR(neat):νmax＝3332,3052,2924,2849,2240,1674,1618,1563,1488,1461,1362,1342,1333,1264,1254,1164,1018,978,814,803,736,502cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.63(s,1H),7.48(d,J＝7.1Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(dtd,J＝17.1,7.1,1.3Hz,2H),3.49–3.41(m,1H),3.38–3.34(m,1H),3.31(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),3.28–3.22(m,1H),3.22–3.11(m,2H),3.02(ddd,J＝11.5,4.1,2.0Hz,1H),2.86(ddd,J＝9.4,7.3,1.9Hz,1H),2.79–2.71(m,1H),2.09–1.96(m,4H),1.80–1.70(m,1H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝139.3,134.8,129.5,123.2,121.6,119.5,118.2,110.2,109.7,56.5,53.7,48.8,39.3,33.5,31.7,28.8,25.2,20.5ppmHRMS(ESI):m/z分子量计算值：C18H20N3+[M+H]+:278.1652,分子量实测值：278.1652化合物12的检测数据如下：Rf＝0.15(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)[α]20D＝+44(c＝0.4inCHCl3)IR(neat):νmax＝3310,3198,2921,2845,2245,1659,1462,1363,1243,1251,1144,1125,1018,989,908,824,742,648,630,503cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.79(s,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.12(dtd,J＝18.8,7.1,1.3Hz,2H),3.51(ddd,J＝11.7,4.6,1.8Hz,1H),3.39–3.28(m,3H),3.28–3.10(m,3H),3.04(dt,J＝9.8,2.9Hz,1H),2.77–2.65(m,1H),2.23(dtt,J＝14.3,11.5,2.8Hz,2H),2.02(p,J＝2.9Hz,1H),1.88(ddt,J＝13.5,5.1,2.6Hz,1H),1.83–1.73(m,1H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ139.7,134.7,129.4,122.4,121.5,119.4,117.9,110.4,109.6,55.4,53.9,48.5,35.7,34.0,30.6,28.8,25.2,20.2ppmHRMS(ESI):m/z分子量计算值：C18H20N3+[M+H]+:278.1652,分子量实测值：278.1652.实施例2化合物7的合成加无水三氯化铈(60mg,0.24mmol)于一10mL圆底烧瓶中。将烧瓶加热至150℃，于真空下搅拌3h。烧瓶充入N2，冷却至0℃，加入THF(0.4mL)，搅拌1h。0℃下加入乙基溴化镁(0.9MTHF溶液，0.17mL，0.15mmol)，搅拌1h，然后于0℃加入化合物6(20mg,0.07mmol)的THF(0.4mL)溶液，搅拌30min。使用饱和NH4Cl溶液(1mL)淬灭，并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。有机层合并后使用Na2SO4干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1到50:1)。得到化合物7(15.9mg，产率72％)。化合物7的检测数据如下：Rf＝0.34(二氯甲烷/甲醇＝20:1)[α]20D＝+29(c＝1.0inMeOH)IR(neat):νmax＝3288,2925,1462,1342,1192,1130,985,909cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.75(s,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),7.24(s,1H),7.10(pd,J＝7.1,1.2Hz,2H),3.70–3.57(m,1H),3.37(td,J＝16.1,14.6,4.3Hz,2H),3.17(dd,J＝19.4,9.0Hz,1H),3.06(d,J＝9.2Hz,1H),2.93–2.77(m,2H),2.75–2.62(m,1H),2.21–2.07(m,1H),1.95(s,1H),1.84–1.71(m,3H),1.63–1.54(m,2H),1.31(s,1H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝141.8,134.6,129.7,121.0,119.1,117.8,110.2,109.4,75.2,61.5,54.0,48.2,40.9,34.1,34.0,33.8,27.4,20.8,7.2ppmHRMS(ESI):m/z分子量计算值：C19H25N2O+[M+H]+:297.1961,分子量实测值：297.1961.化合物8的合成在PPh3EtBr(417mg,1.12mmol)的THF(1mL)溶液中于室温下加入叔丁醇钾(417mg，1.12mmol)，在室温下搅拌约1h直至溶液变为橙色。加入化合物6(60.0mg,0.22mmol)的THF(1mL)溶液于前面准备的反应混合物中，室温下搅拌2h，使用水(4mL)淬灭，并用CH2Cl2(3×5mL)萃取。有机层合并后用无水Na2SO4干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝50:1到20:1)。得到化合物8(57.6mg，92％)，为一棕色油状液体。化合物8的检测数据如下：Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝20:1)[α]20D＝+53(c＝0.4inCHCl3)IR(neat):νmax＝3191,2931,2563,1462,1340,1011,827,743cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.89(s,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.7Hz,1H),7.19–7.08(m,2H),5.34(d,J＝6.5Hz,1H),4.00(s,1H),3.58–3.49(m,1H),3.49–3.25(m,3H),3.18(d,J＝10.2Hz,1H),3.16–3.06(m,1H),2.90(d,J＝15.8Hz,1H),2.60(d,J＝16.3Hz,1H),2.38(d,J＝16.1Hz,1H),2.23–2.10(m,2H),1.79–1.60(m,4H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝139.8,135.2,134.8,128.8,121.5,119.8,119.4,117.8,110.8,108.3,55.7,54.7,50.0,37.5,33.8,32.8,26.5,19.7,13.4ppmHRMS(ESI):m/z分子量计算值：C19H23N2+[M]+:279.1856,分子量实测值：279.1854.化合物9的合成在化合物8(20.0mg,0.072mmol)的甲醇(0.7mL)溶液中于室温下加入10％Pd/C(20mg)，将烧瓶中气体置换为氢气，于室温下搅拌2h。混合物通过硅藻土过滤，使用MeOH(3×5mL)洗涤。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)。得到化合物9(19.6mg，产率97％)，为一浅黄色液体，放置后变为固体。化合物9的检测数据如下：Rf＝0.35(二氯甲烷/甲醇＝10:1)[α]20D＝+33.6(c＝0.3inCHCl3)IR(neat):νmax＝3053,2911,2848,2247,1455,1362,1342,1250,1202,1145,1105,1010,907,728,659,514cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.73(s,1H),7.48(dd,J＝6.1,2.6Hz,1H),7.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.17–7.00(m,2H),3.44–3.26(m,3H),3.13(s,2H),3.06(dd,J＝11.5,4.9Hz,1H),2.88(s,1H),2.72–2.61(m,1H),2.08–1.95(m,3H),1.91–1.86(m,1H),1.70–1.61(m,1H),1.39(p,J＝7.3Hz,2H),1.08(,d,J＝8.8Hz,1H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝141.9,134.3,129.6,121.0,119.2,117.8,110.2,110.0,57.2,54.6,49.5,42.0,35.0,34.2,31.7,28.4,26.3,20.2,12.1ppmHRMS(ESI):m/z分子量计算值：C19H25N2+[M]+:281.2012,分子量实测值：281.2008.实施例3化合物10和9的合成在化合物8(100mg，0.36mmol)的乙醇(3.5mL)溶液中于室温下加入Fe(acac)3(101.3mg，0.29mmol)和苯硅烷(110μL，0.89mmol)。使用真空泵抽去烧瓶内气体，再充入N2，反复几次，加入过氧化叔丁醇(5.0M-6.0M癸烷溶液，98μL，0.54mmol)。使用真空泵抽去烧瓶内气体，再充入N2，反复几次。升温至60℃搅拌6h。反应混合物用CH2Cl2稀释，用水(3mL)淬灭，用含10％甲醇的CH2Cl2(3×5mL)萃取。有机层合并后使用Na2SO4干燥。使用旋转蒸发仪除去溶剂，剩余物使用硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷到二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物10与9的混合物。该混合物使用PTLC(二氯甲烷：甲醇：氨水＝15:1:0.045)分离，得到化合物10(26.1mg，产率26％)，为一浅黄色油状液体；化合物9(34.3mg，产率34％)，为一浅黄色油状液体。化合物10的检测数据如下：Rf＝0.45(二氯甲烷/甲醇＝15:1)[α]20D＝+32(c＝0.2inEtOH)IR(neat):νmax＝3221,2924,2856,1965,1633,1462,1162,742cm-11HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.63(s,1H),7.49(d,J＝6.9Hz,1H),7.26(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.18–7.00(m,2H),3.45–3.32(m,2H),3.22–3.05(m,2H),3.03–2.90(m,2H),2.87(s,1H),2.74–2.63(m,1H),2.11–1.99(m,1H),1.90–1.77(m,2H),1.66(dq,J＝13.2,3.4Hz,1H),1.60–1.53(m,2H),1.48(td,J＝7.6,7.1,2.0Hz,1H),1.23(ddt,J＝12.6,4.9,2.1Hz,1H),0.92(t,J＝7.1Hz,3H)ppm13CNMR(100MHz,CDCl3):δ＝140.79,133.65,128.71,119.93,118.08,116.88,109.07,108.18,56.59,53.17,48.93,40.95,40.42,33.17,31.09,26.78,25.49,19.63,10.89ppmHRMS(ESI):m/z分子量计算值：C19H25N2+[M+H]+:281.2012,分子量实测值：281.2015。