技术领域本发明涉及药物化学领域，特别涉及化合物、制备方法及其用途。
背景技术：
疼痛是一类复杂的生理心理活动，是临床上最常见的症状之一。由于病理机制的复杂性，疼痛已成为未被满足的主要医学需求之一。目前用于临床的镇痛药物主要有两类：阿片类药物和非甾体类抗炎药物(NSAIDs)。阿片类镇痛剂通过与阿片受体结合，激活阿片受体，进而产生疼痛作用。该类药物通常起效迅速，并能显著减轻或消除疼痛。但该类药物最大的副作用在于：连续反复应用，会产生耐药性并致成瘾性，一旦停药即出现戒断症状，危害极大，只是在极端情况下，临床上才有限的使用。NSAIDs的作用机制主要是通过抑制花生四烯酸环氧合酶(COX)来抑制前列腺素(PG)的生物合成。非甾体抗炎药物的临床疗效较好，且不易产生耐受及成瘾性，由于其作用部位主要在外周，因此不能替代吗啡类镇痛药物作用；此外，该类药物的不良反应仍然令人生畏，主要是胃肠道反应、胃溃疡、胃出血以及变态反应等。香草酸受体(VR1或TRPV1)，属于阳离子通道瞬时受体通道家族(TRP家族)的无选择性配体控制的阳离子通道，在受神经支配的布满许多组织，包括皮肤、膀胱、气道和胃肠道的小直径感觉神经元的外周末端被高度表达。1997年，该受体的成功克隆为疼痛治疗提供了新的作用靶点。天然产物辣椒素是最早发现的TRPV1受体激动剂，具有极高的应用研究价值。但是使用辣椒素会产生一些副作用，如局部使用辣椒素会有灼热感、数天至几星期后会导致痛觉丧失以及对各种伤害性刺激失去反应。相对于TRPV1激动剂，TRPV1拮抗剂能够抑制伤害性感受和热痛觉增敏，尤其是减弱急性热伤害性感受和减少不同炎症模型中的热痛觉增敏，而且能够避免TRPV1激动剂的副作用。近年来，对TRPV1拮抗剂的研究逐渐受到重视。因此，提供TRPV1拮抗剂具有重要的现实意义。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明提供一种化合物、制备方法及其用途。该化合物为TRPV1拮抗剂，有较好的镇痛作用，本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂，以及该类化合物和其药用组合物在治疗疼痛中的应用。为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：本发明提供了一种化合物或其药用盐，所述化合物的通式如式Ⅰ所示：其中，X选自N或者CH；Y选自N或者CH；Z选自氧或者硫；n＝1-3；R1选自三氟甲基、叔丁基；R2选自H、C1～C10烃硫基、卤素、芳氧基、羟基或氮杂环取代C2～C5烃硫基。在本发明的一些具体实施方案中，所述的化合物或其药用盐R2选自CH3CH2CH2CH2S-、CH3CH2CH2CH2CH2S-、CH3CH2CH2CH2CH2CH2S-、(CH3)2CHCH2CH2S-、CF3CH2S-、BrCH2CH2CH2S-、HOCH2CH2CH2S-、(CH3)2NCH2CH2CH2S-、在本发明的一些具体实施方案中，所述化合物选自：1-(2-丁硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲；1-(异喹啉-5-基)-3-(2-戊硫基-4-三氟甲基苄基)脲；1-(2-己硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲；1-(2-环戊硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲；1-(2-环己硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲；1-(异喹啉-5-基)-3-(2-(2-甲基环己硫基)-4-三氟甲基苄基)脲；1-(异喹啉-5-基)-3-(2-(4-甲基环己硫基)-4-三氟甲基苄基)脲；1-(2-(4-乙基环己硫基)-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲；1-(2-(4-叔丁基环己硫基)-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲；1-(2-异戊硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲；1-(异喹啉-5-基)-3-(2-(2,2,2-三氟乙硫基)-4-三氟甲基苄基)脲；1-(2-(3-溴丙硫基)-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲；1-(异喹啉-5-基)-3-(2-(2-苯氧乙硫基)-4-三氟甲基苄基)脲；1-(2-(3-羟基丙硫基)-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲；1-(2-(3-二甲氨基丙硫基)-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲；1-(异喹啉-5-基)-3-(2-(3-(吡咯烷-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苄基)脲；1-(异喹啉-5-基)-3-(2-(3-(哌啶-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苄基)脲；1-(异喹啉-5-基)-3-(2-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苄基)脲；1-(4-叔丁基-2-丁硫基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲；1-(4-叔丁基-2-异戊硫基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲；1-(4-叔丁基-2-环己硫基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲；1-(4-叔丁基-2-(4-甲基环己硫基)苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲；1-(2-丁硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲；1-(2-异戊硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲；1-(2-环己硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲；1-(异喹啉-5-基)-3-(2-(4-甲基环己硫基)-4-三氟甲基苄基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-丁硫基苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-异戊硫基苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-环己硫基苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲；1-(4-叔丁基-2-(4-甲基环己硫基)苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲。在本发明的一些具体实施方案中，化合物选自：在本发明的一些具体实施方案中，所述药用盐包括与下列酸形成的加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸或已知可接受的酸成盐。本发明还提供了所述化合物的制备方法，以5-硝基异喹啉为起始原料，其甲醇溶液经Pd/C催化氢化得到5-氨基异喹啉，再在乙腈中与氯甲酸苯酯反应得到化合物4——异喹啉-5-基-氨基甲酸苯酯；2-氯-4-三氟甲基苯甲腈或2-氯-4-叔丁基苯甲腈与硫醇在18-冠-6醚，碳酸钾的N,N’-二甲基乙酰胺溶液中反应生成相应的化合物7或化合物10；所述化合物7或化合物10的四氢呋喃溶液经硼烷还原得到相应的苄胺——化合物8或化合物11；所述化合物8或所述化合物11与所述化合物4反应得到目标化合物。具体反应步骤如图1所示。本发明还提供了所述化合物的制备方法，以5-硝基异喹啉为起始原料，其甲醇溶液经Pd/C催化氢化得到5-氨基异喹啉，再与二硫化碳反应得到化合物12——5-异硫氰基异喹啉；2-氯-4-三氟甲基苯甲腈或2-氯-4-叔丁基苯甲腈与硫醇在18-冠-6醚，碳酸钾的N,N’-二甲基乙酰胺溶液中反应生成相应的化合物7或化合物10；所述化合物7或所述化合物10的四氢呋喃溶液经硼烷还原得到相应的苄胺——化合物8或化合物11；所述化合物8或所述化合物11与所述化合物12反应得到目标化合物。具体反应步骤如图2所示。本发明还提供了所述的制备方法制得的化合物。本发明还提供了所述制备方法制得的所述的化合物或其药用盐或本发明所述的化合物或其药用盐在制备TRPV1拮抗剂或TRPV1拮抗药物中的应用。本发明还提供了所述制备方法制得的所述的化合物或其药用盐或本发明所述的化合物或其药用盐在制备镇痛药物中的应用。本发明还提供了一种TRPV1拮抗药物，包括所述制备方法制得的所述的化合物或其药用盐或本发明所述的化合物或其药用盐以及药学上可接受的辅料。在本发明的一些具体实施方案中，所述药学上可接受的辅料是指药学领域常规的药物载体，是指一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。在本发明的一些具体实施方案中，所述TRPV1拮抗药物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、栓剂、软胶囊、口服液、混悬剂、注射液等药剂学上常用的剂型。口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂。本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域中熟知的方法进行制备。以上活性剂的剂量将因配方而定。本发明提供的化合物制备成所述TRPV1拮抗药物的方法可以按照本领域的常规技术进行制备，本发明对于药物的制备方法和添加的辅料不做限定，任何形式的替换均在本发明的保护范围之内。本发明涉及通式Ⅰ所示化合物及其盐，这类化合物为TRPV1拮抗剂，有较好的镇痛作用，本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂，以及该类化合物和其药用组合物在治疗疼痛中的应用。附图说明为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。图1示本发明ⅠA01-ⅠA22化合物的制备方法流程图；图2示本发明ⅠB01-ⅠB08化合物的制备方法流程图。具体实施方式本发明公开了一种化合物、制备方法及其用途，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本发明提供的一种化合物、制备方法及其用途中所用原料及试剂均可由市场购得。下面结合实施例，进一步阐述本发明：实施例15-氨基异喹啉(2)的制备100ml圆底烧瓶中，向5-硝基喹啉1.31g(7.52mmol)的50mL甲醇溶液中，加入10％钯碳262mg。将圆底烧瓶中的空气抽出，冲入氢气，反复三次。室温下搅拌还原1小时，将反应液通过一小段硅藻土将其中的钯碳滤出，减压蒸馏，得到灰白色固体，即5-氨基异喹啉(2)1.08g.，产率：>99％。实施例2异喹啉-5-基-氨基甲酸苯酯(4)的制备100ml的圆底烧瓶中，将5-氨基异喹啉200mg(1.39mmol)溶解于50mL乙腈中，室温条件下加入吡啶0.14mL(1.67mmol)；加毕后，缓慢滴加苯氧甲酰氯0.18mL(1.46mmol)。室温下，搅拌1小时，减压蒸除溶剂，分液，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，以无水硫酸钠粉末干燥，减压蒸馏，残余物以硅胶层析柱色谱分离纯化，得到白色固体，即异喹啉-5-基-氨基甲酸苯酯(4)355mg，产率：97％。实施例32-丁硫基-4-三氟甲基苯甲腈(7A01)的制备室温条件下，250ml的圆底烧瓶中，2-氯-4-三氟甲基苯甲腈1g(4.86mmol)，碳酸钾2.01g(14.58mmol)，18-冠-6-醚20mg溶解于N,N’-二甲基乙酰胺中，缓慢滴加正丁硫醇0.63ml(5.83mmol)。滴加完毕后，加热回流12小时。待反应液恢复至室温，加入水50ml，乙酸乙酯分液萃取(200ml×3)，合并有机相，以无水硫酸钠粉末干燥，减压蒸除溶剂，残余物以硅胶层析柱色谱分离纯化，得到黄色固体，即2-丁硫基-4-三氟甲基苯甲腈(7A01)1.26g，产率：>99％。实施例42-戊硫基-4-三氟甲基苯甲腈(7A02)的制备参照7A01的制备，用化合物51g(4.86mmol)，碳酸钾2.01g(14.58mmol)，18-冠-6-醚20mg，正戊硫醇0.72ml(5.83mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-戊硫基-4-三氟甲基苯甲腈(7A02)1.33g，产率：>99％。实施例52-己硫基-4-三氟甲基苯甲腈(7A03)的制备参照7A01的制备，用化合物51g(4.86mmol)，碳酸钾2.01g(14.58mmol)，18-冠-6-醚20mg，正己硫醇0.82ml(5.83mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-己硫基-4-三氟甲基苯甲腈(7A03)1.40g，产率：>99％。实施例62-环戊硫基-4-三氟甲基苯甲腈(7A04)的制备参照7A01的制备，用化合物51g(4.86mmol)，碳酸钾2.01g(14.58mmol)，18-冠-6-醚20mg，环戊硫醇0.62ml(5.83mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-环戊硫基-4-三氟甲基苯甲腈(7A04)1.32g，产率：>99％。实施例72-环己硫基-4-三氟甲基苯甲腈(7A05)的制备参照7A01的制备，用化合物51g(4.86mmol)，碳酸钾2.01g(14.58mmol)，18-冠-6-醚20mg，环己硫醇0.71ml(5.83mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-环己硫基-4-三氟甲基苯甲腈(7A05)1.39g，产率：>99％。实施例82-(2-甲基环己硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A06)的制备参照7A01的制备，用化合物51g(4.86mmol)，碳酸钾2.01g(14.58mmol)，18-冠-6-醚20mg，2-甲基环己硫醇0.76g(5.83mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-(2-甲基环己硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A06)1.45g，产率：>99％。实施例92-(4-甲基环己硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A07)的制备参照7A01的制备，用化合物51g(4.86mmol)，碳酸钾2.01g(14.58mmol)，18-冠-6-醚20mg，4-甲基环己硫醇0.76g(5.83mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-(4-甲基环己硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A07)1.45g，产率：>99％。实施例102-(4-乙基环己硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A08)的制备参照7A01的制备，用化合物51g(4.86mmol)，碳酸钾2.01g(14.58mmol)，18-冠-6-醚20mg，4-乙基环己硫醇0.84g(5.83mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-(4-乙基环己硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A08)1.52g，产率：>99％。实施例112-(4-叔丁基环己硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A09)的制备参照7A01的制备，用化合物51g(4.86mmol)，碳酸钾2.01g(14.58mmol)，18-冠-6-醚20mg，4-叔丁基环己硫醇1.0g(5.83mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-(4-叔丁基环己硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A09)1.66g，产率：>99％。实施例122-异戊硫基-4-三氟甲基苯甲腈(7A10)的制备参照7A01的制备，用化合物51g(4.86mmol)，碳酸钾2.01g(14.58mmol)，18-冠-6-醚20mg，异戊硫醇0.61g(5.83mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-异戊硫基-4-三氟甲基苯甲腈(7A10)1.33g，产率：>99％。实施例132-(2,2,2-三氟乙硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A11)的制备参照7A01的制备，用化合物51g(4.86mmol)，碳酸钾2.01g(14.58mmol)，18-冠-6-醚20mg，2,2,2-三氟乙硫醇0.68g(5.83mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-(2,2,2-三氟乙硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A11)1.39g，产率：>99％。实施例142-(3-溴丙硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A12)的制备参照7A01的制备，用化合物51g(4.86mmol)，碳酸钾2.01g(14.58mmol)，18-冠-6-醚20mg，2-溴丙硫醇0.90g(5.83mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-(3-溴丙硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A12)1.58g，产率：>99％。实施例152-(2-苯氧乙硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A13)的制备参照7A01的制备，用化合物51g(4.86mmol)，碳酸钾2.01g(14.58mmol)，18-冠-6-醚20mg，2-苯氧乙硫醇0.90g(5.83mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-(2-苯氧乙硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A13)1.57g，产率：>99％。实施例162-(3-羟基丙硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A14)的制备参照7A01的制备，用化合物51g(4.86mmol)，碳酸钾2.01g(14.58mmol)，18-冠-6-醚20mg，3-巯基-1-丙醇0.54g(5.83mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-(3-羟基丙硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A14)1.27g，产率：>99％。实施例172-(3-二甲氨基丙硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A15)的制备参照7A01的制备，用化合物51g(4.86mmol)，碳酸钾2.01g(14.58mmol)，18-冠-6-醚20mg，3-二甲氨基丙硫醇0.70g(5.83mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-(3-二甲氨基丙硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A15)1.40g，产率：>99％。实施例182-(3-(吡咯烷-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A16)的制备参照7A01的制备，用化合物51g(4.86mmol)，碳酸钾2.01g(14.58mmol)，18-冠-6-醚20mg，3-(吡咯烷-1-基)丙基-1-硫醇0.85g(5.83mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-(3-(吡咯烷-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A16)1.53g，产率：>99％。实施例192-(3-(哌啶-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A17)的制备参照7A01的制备，用化合物51g(4.86mmol)，碳酸钾2.01g(14.58mmol)，18-冠-6-醚20mg，3-(哌啶-1-基)丙基-1-硫醇0.93g(5.83mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-(3-(哌啶-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A17)1.60g，产率：>99％。实施例202-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A18)的制备参照7A01的制备，用化合物51g(4.86mmol)，碳酸钾2.01g(14.58mmol)，18-冠-6-醚20mg，3-(4-甲基哌啶-1-基)丙基-1-硫醇1.01g(5.83mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苯甲腈(7A18)1.66g，产率：>99％。实施例212-丁硫基-4-叔丁基苯甲腈(10A19)的制备参照7A01的制备，用化合物91g(5.16mmol)，碳酸钾2.14g(15.49mmol)，18-冠-6-醚20mg，正丁硫醇0.67ml(6.19mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-丁硫基-4-叔丁基苯甲腈(7A19)1.28g，产率：>99％。实施例222-异戊硫基-4-叔丁基苯甲腈(10A20)的制备参照7A01的制备，用化合物91g(5.16mmol)，碳酸钾2.14g(15.49mmol)，18-冠-6-醚20mg，异戊硫醇0.65g(6.19mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-异戊硫基-4-叔丁基苯甲腈(7A20)1.35g，产率：>99％。实施例232-环己硫基-4-叔丁基苯甲腈(10A21)的制备参照7A01的制备，用化合物91g(5.16mmol)，碳酸钾2.14g(15.49mmol)，18-冠-6-醚20mg，环己硫醇0.72g(6.19mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-环己硫基-4-叔丁基苯甲腈(7A21)1.41g，产率：>99％。实施例242-(4-甲基环己硫基)-4-叔丁基苯甲腈(10A22)的制备参照7A01的制备，用化合物91g(5.16mmol)，碳酸钾2.14g(15.49mmol)，18-冠-6-醚20mg，4-甲基环己硫醇0.81g(6.19mmol)，其余操作同7A01的制备，得到黄色固体，即2-(4-甲基环己硫基)-4-叔丁基苯甲腈(7A22)1.48g，产率：>99％。实施例252-丁硫基-4-叔丁基苯甲胺(8A01)的制备室温条件下，500ml三颈瓶中，向化合物7A011g(3.86mmol)的四氢呋喃溶液(200ml)中，缓慢滴加2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液9.7ml(19.3mmol)。滴加完毕后，加热回流12小时。待反应液恢复至室温，向反应液中缓慢加入水100ml，分液，乙酸乙酯萃取(200ml×3)，合并有机相，以无水硫酸钠粉末干燥，减压蒸除溶剂，残余物以硅胶层析柱色谱分离纯化，得到黄色油状物，即2-丁硫基-4-叔丁基苯甲胺(8A01)0.60g，产率：59％。实施例262-戊硫基-4-三氟甲基苯甲胺(8A02)的制备参照8A01的制备，用化合物7A021g(3.66mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液9.2ml(18.3mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-戊硫基-4-三氟甲基苯甲胺(8A02)0.61g，产率：60％。实施例272-己硫基-4-三氟甲基苯甲胺(8A03)的制备参照8A01的制备，用化合物7A031g(3.48mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液8.8ml(17.4mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-己硫基-4-三氟甲基苯甲胺(8A03)0.56g，产率：55％。实施例282-环戊硫基-4-三氟甲基苯甲胺(8A04)的制备参照8A01的制备，用化合物7A041g(3.69mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液9.4ml(18.5mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-环戊硫基-4-三氟甲基苯甲胺(8A04)0.51g，产率：50％。实施例292-环己硫基-4-三氟甲基苯甲胺(8A05)的制备参照8A01的制备，用化合物7A051g(3.50mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液8.9ml(17.5mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-环己硫基-4-三氟甲基苯甲胺(8A05)0.64g，产率：63％。实施例302-(2-甲基环己硫基)-4-三氟甲基苯甲胺(8A06)的制备参照8A01的制备，用化合物7A061g(3.34mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液8.5ml(16.7mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-(2-甲基环己硫基)4-三氟甲基苯甲胺(8A06)0.49g，产率：48％。实施例312-(4-甲基环己硫基)-4-三氟甲基苯甲胺(8A07)的制备参照8A01的制备，用化合物7A071g(3.34mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液8.5ml(16.7mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-(4-甲基环己硫基)-4-三氟甲基苯甲胺(8A07)0.52g，产率：51％。实施例322-(4-乙基环己硫基)-4-三氟甲基苯甲胺(8A08)的制备参照8A01的制备，用化合物7A081g(3.19mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液8.1ml(16.0mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-(4-乙基环己硫基)-4-三氟甲基苯甲胺(8A08)0.66g，产率：65％。实施例332-(4-叔丁基环己硫基)-4-三氟甲基苯甲胺(8A09)的制备参照8A01的制备，用化合物7A091g(2.93mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液7.4ml(14.7mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-(4-叔丁基环己硫基)-4-三氟甲基苯甲胺(8A09)0.54g，产率：53％。实施例342-异戊硫基-4-三氟甲基苯甲胺(8A10)的制备参照8A01的制备，用化合物7A101g(3.66mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液9.2ml(18.3mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-异戊硫基-4-三氟甲基苯甲胺(8A10)0.50g，产率：49％。实施例352-(2,2,2-三氟乙硫基)-4-三氟甲基苯甲胺(8A11)的制备参照8A01的制备，用化合物7A111g(3.51mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液8.8ml(17.6mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-(2,2,2-三氟乙硫基)-4-三氟甲基苯甲胺(8A11)0.55g，产率：54％。实施例362-(3-溴丙硫基)-4-三氟甲基苯甲胺(8A12)的制备参照8A01的制备，用化合物7A121g(3.08mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液7.7ml(15.4mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-(3-溴丙硫基)-4-三氟甲基苯甲胺(8A12)0.58g，产率：57％。实施例372-(2-苯氧乙硫基)-4-三氟甲基苯甲胺(8A13)的制备参照8A01的制备，用化合物7A131g(3.09mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液7.8ml(15.5mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-(2-苯氧乙硫基)-4-三氟甲基苯甲胺(8A13)0.52g，产率：51％。实施例383-(2-胺甲基-5-三氟甲基苯乙硫基)丙基-1-醇(8A14)的制备参照8A01的制备，用化合物7A141g(3.83mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液9.7ml(19.2mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即3-(2-胺甲基-5-三氟甲基苯乙硫基)丙基-1-醇(8A14)0.54g，产率：53％。实施例393-(2-胺甲基-5-三氟甲基苯硫基)-N,N二甲基丙基-1-胺(8A15)的制备参照8A01的制备，用化合物7A151g(3.47mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液8.8ml(17.4mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即3-(2-胺甲基-5-三氟甲基苯硫基)-N,N二甲基丙基-1-胺(8A15)0.58g，产率：57％。实施例402-(3-(吡咯烷-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苯甲胺(8A16)的制备参照8A01的制备，用化合物7A161g(3.18mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液8.0ml(15.9mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-(3-(吡咯烷-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苯甲胺(8A16)0.67g，产率：66％。实施例412-(3-(哌啶-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苯甲胺(8A17)的制备参照8A01的制备，用化合物7A171g(3.05mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液7.7ml(15.3mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-(3-(哌啶-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苯甲胺(8A17)0.65g，产率：64％。实施例422-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙硫基)4-三氟甲基苯甲胺(8A18)的制备参照8A01的制备，用化合物7A181g(2.92mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液7.3ml(14.6mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙硫基)4-三氟甲基苯甲胺(8A18)0.59g，产率：58％。实施例432-丁硫基-4-叔丁基苯甲胺(11A19)的制备参照8A01的制备，用化合物10A191g(4.04mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液10.1ml(20.2mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-丁硫基-4-叔丁基苯甲胺(11A19)0.48g，产率：47％。实施例442-异戊硫基-4-叔丁基苯甲胺(11A20)的制备参照8A01的制备，用化合物10A201g(3.83mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液9.6ml(19.2mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-异戊硫基-4-叔丁基苯甲胺(11A20)0.69g，产率：68％。实施例452-环己硫基-4-叔丁基苯甲胺(11A21)的制备参照8A01的制备，用化合物10A211g(3.66mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液9.2ml(18.3mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-环己硫基-4-叔丁基苯甲胺(11A21)0.61g，产率：60％。实施例462-(4-甲基环己硫基)-4-叔丁基苯甲胺(11A22)的制备参照8A01的制备，用化合物10A221g(3.66mmol)，2M硼烷二甲硫醚络合物的四氢呋喃溶液9.2ml(18.3mmol)，其余操作同8A01的制备，得到黄色油状物，即2-环己硫基-4-叔丁基苯甲胺(11A22)0.61g，产率：60％。实施例475-异硫氰基异喹啉(12)的制备向100ml的带有磁力搅拌的两口烧瓶中加入化合物21.44g(10mmol)，硫磺0.058g(4％wt)，碳酸钠0.058g(4％wt)，四丁基溴化铵0.058g(4％wt)，水15ml，于80℃，快速搅拌条件下缓慢滴加二硫化碳0.84g(10mmol)。反应剧烈放热并有硫化氢气体生成。加毕后继续搅拌5小时至淡黄色晶体析出，过滤，水洗，干燥，乙酸乙酯重结晶，得到白色片状晶体，即5-异硫氰基异喹啉(12)1.77g，产率：95％。实施例481-(2-丁硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA01)的制备50ml圆底烧瓶中，将化合物4264mg(1mmol)，化合物8A01276mg(1.05mmol)溶解于DMSO20ml中。室温搅拌条件下，缓慢滴加三乙胺0.28ml(2mmol)。加毕后，继续搅拌12小时。加入水50ml，乙酸乙酯分液萃取(100ml×3)，合并有机相，以无水硫酸钠粉末干燥，减压蒸除溶剂，残余物以硅胶层析柱色谱分离纯化，得到白色固体，即1-(2-丁硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA01)325mg，产率：75％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.23(s，1H)，8.86(s，1H)，8.45(d，J＝6.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(d，J＝6.0Hz，1H)，7.41(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30(d，J＝7.2Hz，1H)，7.24(t，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝7.2Hz，1H)，6.80(d，J＝7.7Hz，1H)，4.43(d，J＝5.5Hz，2H)，2.94(m，2H)，1.45-1.60(m,4H)，0.89(m，3H)；MS：434(M+1)+实施例491-(异喹啉-5-基)-3-(2-戊硫基-4-三氟甲基苄基)脲(ⅠA02)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物8A02291mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(异喹啉-5-基)-3-(2-戊硫基-4-三氟甲基苄基)脲(ⅠA02)345mg，产率：77％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.82(s，1H)，8.40(d，J＝6.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.45(d，J＝6.1Hz，1H)，7.39(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(t，J＝7.1Hz，1H)，7.08(d，J＝7.7Hz，1H)，6.87(d，J＝7.2Hz，1H)，6.75(t，1H)，4.50(d，J＝5.0Hz，2H)，2.94(m，2H)，1.25-1.60(m，6H)，0.90(m，3H)；MS：448(M+1)+实施例501-(2-己硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA03)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物8A03306mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(2-己硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA03)332mg，产率：72％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，8.78(s，1H)，8.35(d，J＝6.0Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.41(d，J＝6.0Hz，1H)，7.33(d，J＝7.0Hz，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(t，J＝7.1Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝7.0Hz，1H)，6.69(t，1H)，4.45(d，J＝4.5Hz，2H)，2.88(m，2H)，1.25-1.60(m，8H)，0.88(m，3H)；MS：462(M+1)+实施例511-(2-环戊硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA04)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物8A04289mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(2-环戊硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA04)312mg，产率：70％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.88(s，1H)，8.49(d，J＝6.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.54(d，J＝6.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.0Hz，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(t，J＝7.1Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，6.85(d，J＝7.0Hz，1H)，6.70(t，1H)，4.50(d，J＝4.5Hz，2H)，2.60(m，1H)，1.46-1.94(m，8H)；MS：446(M+1)+实施例521-(2-环己硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA05)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物8A05304mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(2-环己硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA05)340mg，产率：74％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，8.84(s，1H)，8.43(d，J＝6.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.49(d，J＝6.0Hz，1H)，7.41(d，J＝7.0Hz，1H)，7.26(m,overlapped,2H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝7.0Hz，1H)，6.50(t，1H)，4.4(d，J＝4.5Hz，2H)，2.48(m，1H)，1.43-1.87(m，10H)；MS：460(M+1)+实施例531-(异喹啉-5-基)-3-(2-(2-甲基环己硫基)-4-三氟甲基苄基)脲(ⅠA06)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物8A06319mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(异喹啉-5-基)-3-(2-(2-甲基环己硫基)-4-三氟甲基苄基)脲(ⅠA06)308mg，产率：65％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.80(s，1H)，8.37(d，J＝6.0Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.43(d，J＝6.0Hz，1H)，7.35(d，J＝7.0Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(t，J＝7.1Hz，1H)，7.03(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(d，J＝7.0Hz，1H)，6.70(t，1H)，4.50(d，J＝4.5Hz，2H)，2.49(m，1H)，1.27-1.88(m，9H)，0.96(m，3H)；MS：474(M+1)+实施例541-(异喹啉-5-基)-3-(2-(4-甲基环己硫基)-4-三氟甲基苄基)脲(ⅠA07)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物8A07319mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(异喹啉-5-基)-3-(2-(4-甲基环己硫基)-4-三氟甲基苄基)脲(ⅠA07)322mg，产率：68％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.78(s，1H)，8.35(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.41(d，J＝6.0Hz，1H)，7.33(d，J＝7.0Hz，1H)，7.25(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(t，J＝7.1Hz，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝7.0Hz，1H)，6.70(t，1H)，4.50(d，J＝4.5Hz，2H)，2.48(m，1H)，1.27-1.87(m，9H)，0.96(d，J＝7.7Hz，3H)；MS：474(M+1)+实施例551-(2-(4-乙基环己硫基)-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA08)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物8A08333mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(2-(4-乙基环己硫基)-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA08)322mg，产率：66％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，8.80(s，1H)，8.39(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.45(d，J＝6.0Hz，1H)，7.36(d，J＝7.0Hz，1H)，7.25(m,overlapped,2H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝7.0Hz，1H)，6.45(t，1H)，4.45(d，J＝4.5Hz，2H)，2.45(m，1H)，1.27-1.86(m，9H)，0.91(d，J＝7.8Hz，3H)；MS：488(M+1)+实施例561-(2-(4-叔丁基环己硫基)-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA09)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物8A09363mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(2-(4-叔丁基环己硫基)-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA09)382mg，产率：74％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.44(s，1H)，8.86(s，1H)，8.45(d，J＝6.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.50(d，J＝6.0Hz，1H)，7.42(d，J＝7.0Hz，1H)，7.27(m,overlapped,2H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，6.81(d，J＝7.0Hz，1H)，6.50(t，1H)，4.50(d，J＝4.5Hz，2H)，2.49(m，1H)，1.41-1.88(m，10H)，0.95(d，J＝7.9Hz，9H)；MS：516(M+1)+实施例571-(2-异戊硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA10)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物8A10291mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(2-异戊硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA10)300mg，产率：67％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.87(s，1H)，8.46(d，J＝6.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.0Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(t，J＝7.1Hz，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝7.0Hz，1H)，6.50(t，1H)，4.51(d，J＝4.5Hz，2H)，2.94(m，2H)，0.97-1.62(m，9H)；MS：448(M+1)+实施例581-(异喹啉--5-基)-3-(2-(2,2,2-三氟乙硫基)-4-三氟甲基苄基)脲(ⅠA11)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物8A11304mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(异喹啉--5-基)-3-(2-(2,2,2-三氟乙硫基)-4-三氟甲基苄基)脲(ⅠA11)349mg，产率：76％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.80(s，1H)，8.39(d，J＝6.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.44(d，J＝6.0Hz，1H)，7.35(d，J＝7.0Hz，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(t，J＝7.1Hz，1H)，7.02(d，J＝7.6Hz，1H)，6.76(d，J＝7.0Hz，1H)，6.65(t，1H)，4.53(d，J＝4.5Hz，2H)，3.29(s，2H)；MS：460(M+1)+实施例591-(2-(3-溴丙硫基)-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA12)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物8A12345mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(2-(3-溴丙硫基)-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA12)352mg，产率：72％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.83(s，1H)，8.42(d，J＝6.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.47(d，J＝6.0Hz，1H)，7.39(d，J＝7.0Hz，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(t，J＝7.1Hz，1H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.78(d，J＝7.0Hz，1H)，6.60(t，1H)，4.45(d，J＝4.5Hz，2H)，2.13-3.49(m，6H)；MS：498(M+1)+实施例601-(异喹啉-5-基)-3-(2-(2-苯氧乙硫基)-4-三氟甲基苄基)脲(ⅠA13)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物8A13344mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(异喹啉-5-基)-3-(2-(2-苯氧乙硫基)-4-三氟甲基苄基)脲(ⅠA13)289mg，产率：58％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.88(s，1H)，8.47(d，J＝6.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.53(d，J＝6.0Hz，1H)，7.45(d，J＝7.0Hz，1H)，7.32(m,overlapped,4H)，7.02(m，2H)，6.85(m,2H)，6.52(t，1H)，4.53(d，J＝4.5Hz，2H)，4.27(t，J＝7.7Hz，2H)，3.50(t，J＝7.5Hz，2H)；MS：498(M+1)+实施例611-(2-(3-羟基丙硫基)-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA14)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物8A14279mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(2-(3-羟基丙硫基)-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA14)196mg，产率：45％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.90(s，1H)，8.49(d，J＝6.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.53(d，J＝6.0Hz，1H)，7.45(d，J＝7.0Hz，1H)，7.30(m,overlapped,2H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，6.84(d，J＝7.0Hz，1H)，6.53(t，1H)，4.54(d，J＝4.5Hz，2H)，4.05(t，J＝6.8Hz，1H)，3.52(m，2H)，2.94(m，2H)，1.86(m，2H)；MS：436(M+1)+实施例621-(2-(3-二甲氨基丙硫基)-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA15)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物8A15307mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(2-(3-二甲氨基丙硫基)-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA15)222mg，产率：48％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.85(s，1H)，8.43(d，J＝6.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.49(d，J＝6.0Hz，1H)，7.41(d，J＝7.0Hz，1H)，7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.26(t，J＝7.1Hz，1H)，7.06(d，J＝7.6Hz，1H)，6.80(d，J＝7.0Hz，1H)，6.62(t，1H)，4.49(d，J＝4.5Hz，2H)，2.90(t，J＝9.2Hz，2H)，2.26-2.47(m，8H)，1.73(m，2H)；MS：463(M+1)+实施例631-(异喹啉-5-基)-3-(2-(3-(吡咯烷-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苄基)脲(ⅠA16)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物8A16334mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(异喹啉-5-基)-3-(2-(3-(吡咯烷-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苄基)脲(ⅠA16)259mg，产率：53％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.78(s，1H)，8.37(d，J＝6.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.42(d，J＝6.0Hz，1H)，7.34(d，J＝7.0Hz，1H)，7.21(d，J＝7.6Hz，1H)，7.12(t，J＝7.1Hz，1H)，6.95(d，J＝7.6Hz，1H)，6.73(d，J＝7.0Hz，1H)，6.58(t，1H)，4.46(d，J＝4.5Hz，2H)，2.94(m，2H)，1.68-2.51(m，12H)；MS：489(M+1)+实施例641-(异喹啉-5-基)-3-(2-(3-(哌啶-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苄基)脲(ⅠA17)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物8A17349mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(异喹啉-5-基)-3-(2-(3-(哌啶-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苄基)脲(ⅠA17)292mg，产率：58％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.87(s，1H)，8.42(d，J＝6.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.43(d，J＝7.0Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.1Hz，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝7.0Hz，1H)，6.58(t，1H)，4.47(d，J＝5.4Hz，2H)，2.45-2.94(m，8H)1.53-1.73(m，8H)；MS：503(M+1)+实施例651-(异喹啉-5-基)-3-(2-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苄基)脲(ⅠA18)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物8A18364mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(异喹啉-5-基)-3-(2-(3-(4-甲基哌啶-1-基)丙硫基)-4-三氟甲基苄基)脲(ⅠA18)320mg，产率：62％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.86(s，1H)，8.45(d，J＝6.0Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.50(d，J＝6.0Hz，1H)，7.42(d，J＝7.0Hz，1H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.25(t，J＝7.1Hz，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，6.82(d，J＝7.0Hz，1H)，6.58(t，1H)，4.52(d，J＝6.2Hz，2H)，2.14-2.94(m，8H)，1.34-1.73(m，7H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)；MS：517(M+1)+实施例661-(4-叔丁基-2-丁硫基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA19)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物11A19264mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(4-叔丁基-2-丁硫基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA19)287mg，产率：68％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.82(s，1H)，8.41(d，J＝6.0Hz，1H)，7.41-7.45(m，3H)，7.28(t，J＝7.2Hz，1H)，7.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝7.9Hz，1H)，6.85(d，J＝7.0Hz，1H)，6.62(t，1H)，4.52(d，J＝5.8Hz，2H)，2.90(t，J＝7.6Hz，2H)，1.44-1.58(m，4H)，1.35(s，9H)，0.90(t，J＝7.7Hz，3H)；MS：422(M+1)+实施例671-(4-叔丁基-2-异戊硫基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA20)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物11A20279mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(4-叔丁基-2-异戊硫基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA20)288mg，产率：66％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，8.85(s，1H)，8.46(d，J＝6.3Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.41(d，J＝7.0Hz，1H)，7.25(t，J＝7.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝7.0Hz，1H)，6.58(t，1H)，4.50(d，J＝6.4Hz，2H)，2.88(t，J＝7.6Hz，2H)，1.59-1.62(m，3H)，1.33(s，9H)，0.91(d，J＝7.2Hz，6H)；MS：436(M+1)+实施例681-(4-叔丁基-2-环己硫基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA21)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物11A21291mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(4-叔丁基-2-环己硫基苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA21)260mg，产率：58％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.84(s，1H)，8.46(d，J＝6.3Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.39(d，J＝7.0Hz，1H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.84(d，J＝7.0Hz，1H)，6.55(t，1H)，4.52(d，J＝6.4Hz，2H)，2.48(m，1H)，1.43-1.62(m，10H)，1.36(s，9H)；MS：448(M+1)+实施例691-(4-叔丁基-2-(4-甲基环己硫基)苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA22)的制备参照ⅠA01的制备，用化合物4264mg(1mmol)，化合物11A22306mg(1.05mmol)，三乙胺0.28ml(2mmol)，其余操作同ⅠA01的制备，得到白色固体，即1-(4-叔丁基-2-(4-甲基环己硫基)苄基)-3-(异喹啉-5-基)脲(ⅠA22)286mg，产率：62％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.87(s，1H)，8.43(d，J＝6.3Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.43(d，J＝7.1Hz，1H)，7.28(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.82(d，J＝7.0Hz，1H)，6.52(t，1H)，4.48(d，J＝6.4Hz，2H)，2.51(m，1H)，1.61-1.87(m，5H)，1.27-1.52(m，4H)，1.38(s，9H)，0.98(d，J＝7.8Hz，3H)；MS：462(M+1)+实施例701-(2-丁硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲(ⅠB01)的制备向50ml带有磁力搅拌的两颈瓶中加入8A01263mg(1mmol)，乙酸乙酯30ml，于室温条件下缓慢滴加化合物12186mg(1mmol)。滴加完毕后，继续加热回流5小时。待反应液恢复至室温，减压蒸馏，残余物以硅胶层析柱色谱分离纯化，得到淡黄色固体，即1-(2-丁硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲(ⅠB01)360mg，产率：80％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.85(s，1H)，8.44(d，J＝6.3Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.49(d，J＝6.6Hz，1H)，7.41(d，J＝7.0Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.08(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(d，J＝7.0Hz，1H)，6.48(t，1H)，4.72(d，J＝6.8Hz，2H)，2.94(t，J＝9.0Hz，2H)，1.44-1.60(m，4H)，0.90(m，3H)；MS：450(M+1)+实施例711-(2-异戊硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲(ⅠB02)的制备参照ⅠB01的制备，用化合物8A10277mg(1mmol)，化合物12186mg(1mmol)，其余操作同ⅠB01的制备，得到淡黄色固体，即1-(2-异戊硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲(ⅠB02)362mg，产率：78％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.21(s，1H)，8.83(s，1H)，8.42(d，J＝6.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.47(d，J＝6.4Hz，1H)，7.39(d，J＝7.0Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，1H)，6.78(d，J＝7.0Hz，1H)，6.46(t，1H)，4.70(d，J＝6.6Hz，2H)，2.94(t，J＝8.8Hz，2H)，1.59-1.62(m，3H)，0.90(d，J＝7.8Hz，6H)；MS：464(M+1)+实施例721-(2-环己硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲(ⅠB03)的制备参照ⅠB01的制备，用化合物8A05289mg(1mmol)，化合物12186mg(1mmol)，其余操作同ⅠB01的制备，得到淡黄色固体，即1-(2-环己硫基-4-三氟甲基苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲(ⅠB03)357mg，产率：75％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，8.86(s，1H)，8.45(d，J＝6.2Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.50(d，J＝6.4Hz，1H)，7.42(d，J＝7.0Hz，1H)，7.26(m，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝7.0Hz，1H)，6.45(t，1H)，4.73(d，J＝6.6Hz，2H)，2.49(m，1H)，1.43-1.87(m，10H)；MS：476(M+1)+实施例731-(异喹啉-5-基)-3-(2-(4-甲基环己硫基)-4-三氟甲基苄基)硫脲(ⅠB04)的制备参照ⅠB01的制备，用化合物8A07303mg(1mmol)，化合物12186mg(1mmol)，其余操作同ⅠB01的制备，得到淡黄色固体，即1-(异喹啉-5-基)-3-(2-(4-甲基环己硫基)-4-三氟甲基苄基)硫脲(ⅠB04)353mg，产率：72％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.78(s，1H)，8.37(d，J＝6.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.42(d，J＝6.4Hz，1H)，7.34(d，J＝7.0Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.74(d，J＝7.0Hz，1H)，6.39(t，1H)，4.65(d，J＝6.6Hz，2H)，2.48(m，1H)，1.27-1.87(m，9H),0.96(d，J＝7.8Hz，3H)；MS：490(M+1)+实施例741-(4-叔丁基-2-丁硫基苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲(ⅠB05)的制备参照ⅠB01的制备，用化合物11A19251mg(1mmol)，化合物12186mg(1mmol)，其余操作同ⅠB01的制备，得到淡黄色固体，即1-(4-叔丁基-2-丁硫基苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲(ⅠB05)328mg，产率：75％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.84(s，1H)，8.45(d，J＝6.3Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.47(d，J＝6.6Hz，1H)，7.39(d，J＝7.0Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝7.0Hz，1H)，6.49(t，1H)，4.73(d，J＝6.8Hz，2H)，2.94(t，J＝9.0Hz，2H)，1.44-1.60(m，4H)，1.35(s，9H)，0.90(m，3H)；MS：438(M+1)+实施例751-(4-叔丁基-2-异戊硫基苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲(ⅠB06)的制备参照ⅠB01的制备，用化合物11A20265mg(1mmol)，化合物12186mg(1mmol)，其余操作同ⅠB01的制备，得到淡黄色固体，即1-(4-叔丁基-2-异戊硫基苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲(ⅠB06)307mg，产率：68％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.86(s，1H)，8.45(d，J＝6.2Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.41(d，J＝7.0Hz，1H)，7.24(t，J＝6.8Hz，1H)，7.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝7.0Hz，1H)，6.44(t，1H)，4.68(d，J＝6.6Hz，2H)，2.94(t，J＝8.4Hz，2H)，1.59-1.62(m，3H)，1.35(s，9H)，0.91(d，J＝7.8Hz，6H)；MS：452(M+1)+实施例761-(4-叔丁基-2-环己硫基苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲(ⅠB07)的制备参照ⅠB01的制备，用化合物11A21277mg(1mmol)，化合物12186mg(1mmol)，其余操作同ⅠB01的制备，得到淡黄色固体，即1-(4-叔丁基-2-环己硫基苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲(ⅠB07)306mg，产率：66％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.83(s，1H)，8.45(d，J＝6.2Hz，1H)，7.47(m，2H)，7.39(d，J＝6.8Hz，1H)，7.23(t，J＝7.0Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.03(d，J＝7.4Hz，1H)，6.78(d，J＝7.0Hz，1H)，6.52(t，1H)，4.68(d，J＝6.6Hz，2H)，2.49(m，1H)，1.43-1.87(m，10H)，1.35(s，9H)；MS：464(M+1)+实施例771-(4-叔丁基-2-(4-甲基环己硫基)苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲(ⅠB08)的制备参照ⅠB01的制备，用化合物11A22291mg(1mmol)，化合物12186mg(1mmol)，其余操作同ⅠB01的制备，得到淡黄色固体，即1-(4-叔丁基-2-(4-甲基环己硫基)苄基)-3-(异喹啉-5-基)硫脲(ⅠB08)291mg，产率：61％。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.82(s，1H)，8.41(d，J＝6.2Hz，1H)，7.46(m，2H)，7.38(d，J＝6.8Hz，1H)，7.22(t，J＝7.0Hz，1H)，7.07(d，J＝7.0Hz，1H)，7.03(d，J＝6.9Hz，1H)，6.77(d，J＝7.0Hz，1H)，6.48(t，1H)，4.67(d，J＝6.6Hz，2H)，2.46(m，1H)，1.27-1.87(m，9H)，1.35(s，9H)，0.94(d，J＝8.2Hz，3H)；MS：478(M+1)+实施例78含活性剂ⅠA08的片剂：按常规方法将原辅料混合，制粒，干燥，压片。实施例79药理学实验数据：1.本发明部分化合物对TRPV1受体的拮抗活性筛选(i)辣椒素活化分析化合物对TRPV1受体的功能的活性使用Ca2+敏感的荧光染料和稳定地表达人TRPV1的CHO细胞系，用根据Ca2+流量分析的MolecularDevicesFlexstationⅡ确定。在DMSO中制备测试化合物作为储备溶液并测试几个log单位的活性。在分析中用试样缓冲液中进一步稀释化合物需要确定IC50。在CMV启动子的控制下，在分析前24小时，将CHO-K1细胞，稳定地表达的重组人TRPV1，接种(20000个细胞/孔)与黑透明底的96孔平板分析板(BDBiosciences)中。细胞被维持在37℃/5％CO2在正常生长介质中(Dulbecco’sModifiedEagles介质)。在分析前，细胞用分析缓冲液(100μl，HBSS-缓冲盐水pH7.4，补充10mM葡萄糖，2mMCaCl2,1mMMgCl2和0.5mMProbenicid)洗涤一次。然后用在分析缓冲液中制备的100μl的Fluo-4AM在黑暗中于37℃/5％CO2孵育细胞1小时。用合适浓度的测试化合物或单独缓冲液预孵化(10分钟，RT)前，用过量的缓冲液洗涤细胞两次以上以除去过多染料，然后将细胞放置在FLIPR设备的读数室中。在实验运行的第10秒时向细胞中加入50μl化合物溶液。然后在3分钟时滞后，在第190秒加入50μl辣椒素以攻击TRPV1受体。实验运行的时间长度为240秒。在实验运行过程中以1至5秒的间隔进行荧光读数。计算从190秒直到实验结束的相对荧光单位(减去基础值)的峰值增量，表达为对0.05μM辣椒素(对照)响应的百分数。使用GraphPadPrism(GraphPadSoftware,Inc.,SanDiego,Calif)中的四参数对数希尔方程进行数据的曲线拟合，计算IC50值(表1中所示的结果)。在上述分析中测试的化合物具有约4nM至约250nM的IC50。例如，本文中所述的化合物显示出约4nM至约230nM，或约4nM至约100nM。(iii)大鼠遥测规程：雄性，SpragueDawley大鼠，225-250克，用七氟烷麻醉。大鼠被放置在加热垫上并且用无菌手术单覆盖。做腹部中线腹部切口并且使用无菌棉球棍平缓地移动内部组织并且使腹主动脉暴露以便移植遥测导管(DataSciencesInternational；TL11M2-C50-PXT)。用Diffenbach钳暂时阻止至下肢的血流(5-7分钟)以便允许将遥测导管插入腹主动脉中。一旦插入，将无菌纤维素贴片放置在导管/主动脉上并且使用少量的组织粘合剂进行固定。一旦导管放置完成，移走钳并且使血流恢复至下肢。发射机置于腹膜内腔中。发射机缝合肋被缝入腹部缝合处以便将其固定在适当位置。使用无菌伤口夹将皮肤封闭并且从七氟烷中取出动物。给予Buprenex(0.01mg/mls.c.；Phoenix)以便术后镇痛。将动物保持在加热垫上直到走动，然后单独地收容，自由摄取食物和水。在移植后7-10天以后，除去手术闭合器。使大鼠在术后有2周恢复时间，然后用测试化合物处理。在时间零点口服给药，其中大鼠接收单剂量的赋形剂或100μmol/kg剂量的溶于赋形剂的化合物。在整个研究期间(24小时)，每15分钟记录温度测量值。表1显示了相对于赋形剂，所测试的化合物对于在给药(100μmol/kg)1小时后的大鼠核心体温的结果，以及hTRPV1(辣椒素)的IC50值。表1对比例按照实施例79的试验方法，对对照组的化合物(式Ⅱ所示)进行上述试验。对照组化合物的活性数据为：IC50(nM)1281，Δ温度(℃)2.2，与本发明提供的化合物的效果相比，本发明提供的化合物极显著(P＜0.01)优于对照组。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。