相关申请的交叉引用
本申请要求2016年4月28日提交的韩国专利申请no.2016-0052121的优先权和利益，其公开以其整体在此引入作为参考。
背景技术：
1.技术领域
本发明涉及制备二氟代醇化合物的方法，且更具体地，涉及制备用于原料(如功能性药物、农业化学品、可聚合的化合物等)的二氟代醇化合物的方法。更具体地，本发明涉及制备二氟代醇化合物的方法，其包括将醛和n-氟苯磺酰亚胺(nfsi)在l-脯氨酸的存在下反应，且使用硼氢化钠还原反应产物。
2.相关领域的讨论
包含氟原子的代表性药物包括用作抗癌药物的氟尿嘧啶、用作抗抑郁剂的氟西汀、已知作为抗炭疽药物的环丙沙星等。以这种方式，氟代化合物的重要性已在药物、农业化学品和材料科学的领域增加。这是因为当氢被氟原子代替时，氟代化合物具有改善的性质如溶解性、代谢稳定性、亲脂性等。因此，已主动进行了对于氟代有机化合物的合成的研究。
氟代醇包含氟原子，因此具有以下特征，即其具有高极性和酸度且不易被氧化。因此，氟代醇已被用作用于合成功能性药物、农业化学品、含氟可聚合的化合物等的原料。表面活性剂可通过磷酸盐反应制备或通过在加入环氧乙烷后的乙氧基化反应制备，或多种防水或防油的试剂可通过酯化反应制备。在该情况下，可通过氨基甲酸酯与异氰酸酯反应而将氟官能团引入氨基甲酸酯。该氟代醇已受到关注因为其具有可实现的特征如疏水性、耐油性、高的热稳定性和化学稳定性、低表面能、在烃中的低溶解性、润滑性、可释放性等。
含氟涂料已被认为是超级耐候的涂料，且已主要用于由于其作为非污染涂料高昂的价格而难以保持和修复的设施或豪华公寓建筑，该非污染涂料具有非常优异的物理性质并帮助保持建筑的初始表面状态。而且，由于其性质(如水和油的排斥性等)，该含氟涂料已被用于食品加工机和烤盘，或工业上的脱模剂(releaseagents)。
氟代醇如cf3ch2oh(tfe)、(cf3)2choh(hfip)、hcf2cf2ch2oh(tfp)、c6f13c2h4oh等已在实践中使用。在该情况下，tfe作为吸入麻醉剂(如异氟烷和地氟烷)的材料来源是重要的。而且，tfe具有高的热稳定性和动力学特征，已用于rankine循环系统的加工介质(例如，用于废热回收发电系统的介质)，被用作聚合物(如聚酰胺、pmma、乙酰基纤维素等)的溶剂，且当转化为单体(如甲基丙烯酸酯)时被用作光纤的基本材料。
hfip已被用作pet、聚酰胺、聚乙烯醇等的溶剂，特别是用作gpc分析的溶液中的洗脱液，且当hfip被引入抗蚀剂时其作为抗蚀剂是重要的。当底物被该抗蚀剂涂覆时，除了亲水性，该抗蚀剂还显示高透明性和对底物的附着性，且当暴露于波长为300nm或更短的氟化氩(arf)或氟化氪(krf)光源时通常具有高敏感性，因此已用于制备辐射敏感的抗蚀剂聚合物。
tfp已用作溶剂，其中由于其对底物没有影响的性质，将颜料溶解且施加于聚碳酸酯底物上以形成用于光记录介质的记录层。
当用磷酸来酯化时，c6f13c2h4oh已被用作纸或脱模剂的防油剂。而且，该与异氰酸酯反应的氨基甲酸酯化合物在血液或组织中具有医学良好的稳定性，因此已成为防污涂层和高压乳化设备的材料的替代品。
具有二氟代结构的药物已被开发。在现有技术中，这些化合物已用于去除农业害虫(如臭虫或螨虫)，或被用作螨虫的驱虫药或飞蛾(如烟草夜蛾，甲壳虫如墨西哥豆瓢虫等)的杀虫剂。
而且，根据其它现有技术，存在对抗先天性肺疾病如哮喘或支气管炎的β2肾上腺素能受体拮抗剂。这些药物也具有二氟代结构。除了肺疾病，这些药物已被用作治疗剂以治疗早产、青光眼、神经疾病，心脏病等。
根据第一相关的现有技术方法，2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醇(其为向其中加入两个氟原子的醇)通过三步合成。1-溴-4-氟苯和草酸二乙酯在-78℃在镁的存在下进行grignard反应以得到乙基(4-氟苯甲酰基)甲酸酯，其产率为44％，且2-(4-氟苯基)-2,2-二氟乙醚乙酸酯使用二乙基氨基三氟化硫(dast)在60℃获得，其产率为52％。使用硼氢化钠作为还原剂合成作为最终化合物的2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醇，其产率为75％。
根据第二相关的现有技术方法，2,2-二氟-2-苯基乙醇(其为向其中引入两个氟原子的醇)通过5步合成。n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)和三乙胺三氢氟酸盐(tea·3hf)在室温反应15小时以从苯乙烯合成(2-溴-1-氟乙基)苯，且1-(氟乙烯基)苯在溶剂四氢呋喃的存在下使用叔丁醇钾合成。然后，使用nbs和tea·3hf获得(2-溴-1,1-二氟乙基)苯，且乙酸钾和18-冠醚-6在150℃在二甲基甲酰胺溶剂的存在下反应15小时以合成乙酸2,2-二氟-2-苯基乙基酯。作为最终化合物，使用氢氧化钠合成2,2-二氟-2-苯基乙醇。
根据第三相关的现有技术方法，(2,2-二氟-3-(4-丙基苯基)丙-1-醇)(其为向其中引入两个氟原子的醇)通过4步合成。2,2-二氟-3-羟基-3-(4-丙基苯基)丙酸酯使用溴二氟乙酸乙酯和4-丙基苯甲醛合成，且2,2-二氟-3-(((甲基硫基)硫代甲酰基)氧基)-3-(4-丙基苯基)丙酸酯使用1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(dbu)和二硫化碳(cs2)获得。在甲苯溶剂的存在下添加三丁基氢化锡和偶氮二异丁腈(aibn)并回流以合成2,2-二氟-3-(4-丙基苯基)丙酸酯，且使用氢化铝锂作为还原剂合成最终化合物2,2-二氟-3-(4-丙基苯基)丙-1-醇。
技术实现要素：
第一相关的现有技术方法具有缺点，因为合成通过三个步骤以相对低的产率进行，使用镁金属和昂贵的二乙基氨基三氟化硫试剂，且该反应在极低温(-78℃)或高温(60℃)进行。
第二相关的现有技术方法具有缺点，因为合成通过5步进行，使用昂贵的18-冠-6，且反应在高温(150℃)进行较长时间。
第三相关的现有技术方法具有缺点，因为合成通过4步进行，使用锌和锡金属和具有强毒性的二硫化碳试剂，且由于使用具有剧烈反应性的氢化铝锂，该反应是危险的。而且，其具有的缺点为其不经济，因为使用回流过程和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯。
上述相关的现有技术方法存在问题，因为所述方法由于使用昂贵的试剂和复杂的合成方法是不经济且不安全的，且该反应在高温或极低温度进行。
根据本发明一方面，提供制备二氟代醇的方法，其特征在于该方法包括将醛和n-氟苯磺酰亚胺反应。
根据本发明另一方面，提供制备二氟代醇的方法，其特征在于该方法包括将醛和n-氟苯磺酰亚胺在l-脯氨酸的存在下反应。
根据本发明另一方面，提供制备二氟代醇的方法，其特征在于所述醛通过下式1表示:
式1
其中r1表示选自以下的任一种：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的杂环基、取代的杂环基、未取代的环己基和取代的环己基。
根据本发明另一方面，提供制备二氟代醇的方法，其特征在于式1中的r1为未取代的苯基，或被-och3、-ch3、-f、-cl、-br、-cf3、-cn或-no2取代的苯基。
根据本发明另一方面，提供制备二氟代醇的方法，其特征在于所述醛通过下式2表示:
式2
其中r2表示选自以下的任一种：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的杂环基、取代的杂环基、未取代的环己基和取代的环己基，且r3表示选自以下的任一种：氢原子、未取代的c1至c20烷基和取代的c1至c20烷基。
根据本发明另一方面，提供制备二氟代醇的方法，其特征在于式2中的r2为未取代的苯基，或被-och3、-ch3、-f、-cl、-br、-cf3、-cn或-no2取代的苯基，且r3为氢原子、-ch3或-c2h5。
根据本发明另一方面，提供制备二氟代醇的方法，其特征在于所述醛通过下式3表示:
式3
其中r4表示选自以下的任一种：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的杂环基、取代的杂环基、未取代的环己基和取代的环己基，且n在1至20的范围。
根据本发明另一方面，提供制备二氟代醇的方法，其特征在于所述二氟代醇通过下式4表示:
式4
其中r1表示选自以下的任一种：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的杂环基、取代的杂环基、未取代的环己基和取代的环己基。
根据本发明另一方面，提供制备二氟代醇的方法，其特征在于式4中的r1为未取代的苯基，或被-och3、-ch3、-f、-cl、-br、-cf3、-cn或-no2取代的苯基。
根据本发明另一方面，提供制备二氟代醇的方法，其特征在于所述二氟代醇通过下式5表示:
式5
其中r2表示选自以下的任一种：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的杂环基、取代的杂环基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的环己基和取代的环己基，且r3表示选自以下的任一种：氢原子、未取代的c1至c20烷基和取代的c1至c20烷基。
根据本发明另一方面，提供制备二氟代醇的方法，其特征在于式5中的r2为未取代的苯基，或被-och3、-ch3、-f、-cl、-br、-cf3、-cn或-no2取代的苯基，且r3为氢原子、-ch3或-c2h5。
根据本发明另一方面，提供制备二氟代醇的方法，其特征在于所述二氟代醇通过下式6表示:
式6
其中r4表示选自以下的任一种：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的杂环基、取代的杂环基、未取代的环己基和取代的环己基，且n在1至20的范围。
根据本发明另一方面，提供制备二氟代醇的方法，其特征在于该方法还包括在醛和n-氟苯磺酰亚胺(nfsi)反应后添加硼氢化钠。
根据本发明另一方面，提供制备二氟代醇的方法，其特征在于添加硼氢化钠包括在室温搅拌反应混合物1至6小时。
根据本发明另一方面，提供制备二氟代醇的方法，其特征在于所述反应温度在0℃至100℃的范围内。
根据本发明另一方面，提供制备二氟代醇的方法，其特征在于所述反应时间在2小时至24小时的范围内。
示例性实施方案的详述
本发明的示例性实施方案将在下文详细描述。尽管本发明已结合其示例性实施方案示出且描述，本领域技术人员应理解可进行多种修饰而不偏离本发明的范围。
除非另有具体描述，本说明书使用的所有技术和科学术语具有本发明所属的相关现有技术领域的技术人员通常理解的含义。通常，本说明书使用的命名和下文所述的实验方法是广泛已知的且通常使用在相关技术中。
根据本发明一个示例性实施方案制备二氟代醇的方法可包括将醛与含氟化合物反应。
基于nf的试剂(如n-氟苯磺酰亚胺、selectfluor、1-氟-4-羟基-1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(1-fluoro-4-hydroxy-1,4-diazabicyclo[2.2.2]octanebis(tetrafluoroborate)nfth)、n-氟吡啶鎓吡啶七氟二硼酸盐(n-fluoropyridiniumpyridineheptafluorodiborate,nfpy)等)可用作含氟化合物。使用n-氟苯磺酰亚胺是是最优选的因为n-氟苯磺酰亚胺是廉价的且具有高产率，且产生少量副产物。
该反应可使用反应化合物进行。而且，本文可使用的反应化合物的实例可包括l-脯氨酸、d-脯氨酸、(s)-α烯丙基-脯氨酸盐酸盐、(r)-吡咯烷-2-羧酸甲酯、h-d-脯氨酸-o-乙基盐酸盐、d-脯氨酸甲酯盐酸盐等。最优选使用l-脯氨酸，因为l-脯氨酸具有高产率且廉价。
当用在反应中的醛、含氟化合物和反应化合物以1:(2至4):(0.1至4)的比例存在时，该产率可为最高，且副产物可以缓慢增加的产率产生。特别是，醛、n-氟苯磺酰亚胺和l-脯氨酸的比例最优选范围为1:(2至4):(0.1至4)。不期望各组分以低于该摩尔比的量存在，因为产率会降低。另一方面，关于经济方面，不优选各组分以大于该摩尔比的量存在，因为会产生副产物。
在制备二氟代醇的方法中，氟化反应中使用的第一溶剂，和还原反应中使用的第二溶剂可彼此不同。
第一溶剂优选用于氟化反应中。极性非质子溶剂如二甲基乙酰胺(dmac)、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、四氢呋喃(thf)、乙腈(acn)等可用作第一溶剂。就高产率和低副产物来说最优选使用二甲基乙酰胺(dmac)。
第二溶剂优选用于还原反应中。基于醇的溶剂如甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇等可用作第二溶剂。就高产率来说最优选使用甲醇。
以下化学式1表示的化合物可用作醛，但特别优选下式1表示的化合物:
[化学式1]
其中r表示选自以下的任一种：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的杂环基、取代的杂环基、未取代的环己基和取代的环己基；和
式1
其中r1可表示选自以下的任一种：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的杂环基、取代的杂环基、未取代的环己基和取代的环己基。
优选地，r1可为未取代的苯基。任选地，r1可为被och3、ch3、f、cl、br、cf3、cn或no2取代的苯基。
更优选地，r1可通过下式之一表示。
(其中*表示用于将式1-1的残基连接至r1基团的基团。)
式1-1
下式2表示的化合物可优选用作醛:
式2
其中r2可表示选自以下的任一种：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的杂环基、取代的杂环基、未取代的环己基和取代的环己基，且r3可表示选自以下的任一种：氢原子、未取代的c1至c20烷基和取代的c1至c20烷基。
优选地、未取代的苯基可被用作r2。任选地，被och3、ch3、f、cl、br、cf3、cn或no2取代的苯基可被用作r2。更优选地，下式之一表示的化合物可被用作r2。
(其中*表示用于将式2-1的残基连接至r2基团的基团。)
式2-1
优选地，氢原子、-ch3或-c2h5可被用作r3。
根据本发明一个示例性实施方案，下式3表示的化合物可被用作所述醛:
式3
其中r4表示选自以下的任一种：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的杂环基、取代的杂环基、未取代的环己基和取代的环己基，且n的范围为1至20。
根据本发明一个示例性实施方案，制备二氟代醇的方法所制备的化合物可通过式4表示:
式4
其中r1表示选自以下的任一种：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的杂环基、取代的杂环基、未取代的环己基和取代的环己基。
根据本发明另一示例性实施方案，式4中的r1可为未取代的苯基。任选地，r1可为被och3、ch3、f、cl、br、cf3、cn或no2取代的苯基。
更优选地，r1可通过下式之一表示。
(其中*表示用于将式4-1的残基连接至r1基团的基团。)
式4-1
根据本发明一个示例性实施方案，通过制备二氟代醇的方法所制备的化合物可通过下式5表示:
式5
其中r2可表示选自以下的任一种：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的杂环基、取代的杂环基、未取代的环己基和取代的环己基，且r3可表示选自以下的任一种：氢原子、未取代的c1至c20烷基和取代的c1至c20烷基。
优选地，r2可为未取代的苯基。任选地，r2可为被och3、ch3、f、cl、br、cf3、cn或no2取代的苯基。r3可为氢原子、-ch3或-c2h5。
更优选地，下式之一表示的基团可被用作r2。
(其中*表示用于将式5-1的残基连接至r2基团的基团。)
式5-1
该二氟代醇可为下式6表示的化合物:
式6
其中r4表示选自以下的任一种：未取代的c1至c20烷基、取代的c1至c20烷基、未取代的苯基、取代的苯基、未取代的杂环基、取代的杂环基、未取代的环己基和取代的环己基，且n的范围为1至20。
该方法可进一步包括在醛和含氟化合物的反应后添加硼氢化钠。
而且，添加硼氢化钠可包括在室温搅拌反应混合物1小时至6小时。
醛和n-氟苯磺酰亚胺反应的温度可在0℃至100℃的范围内。当反应温度低于0℃时，需要很长时间进行反应，且产率会较低。另一方面，当反应温度高于100℃时，反应副产物会快速增加。优选地，反应温度可为室温。
而且，该反应时间可在1小时至24小时的范围内。
当反应时间短于1小时，产率会很低。另一方面，当反应时间长于24小时，反应副产物会增加。优选地，反应时间范围可为1小时至6小时。
实施例1:制备β,β-二氟苯丙醇
将50g3-苯基丙醛、13gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至装配搅拌装置的1,000-ml反应器中，并在室温搅拌30分钟。将235gn-氟苯磺酰亚胺添加至其中，且在室温搅拌4小时。当反应完成时，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化学化合物中加入水和有机溶剂。由此产生水层和包含化学化合物的有机溶剂层。在减压下从这些层中分离有机溶剂层。接着从该有机溶剂层中除去有机溶剂，然后将该有机溶剂层的残留物溶于250ml甲醇。在温度降低至0℃后，添加62g硼氢化钠。温度温热至室温后，将所得混合物搅拌2小时。当反应完成时，分离层以得到β,β-二氟苯丙醇，其产率为86％。
实施例2:制备2,2-二氟-2-苯基乙醇
将50g苯基乙醛、14gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至装配搅拌装置的1,000-ml反应器中，且在室温搅拌30分钟。将262gn-氟苯磺酰亚胺添加至其中，且在室温搅拌4小时。当反应完成时，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化学化合物中加入水和有机溶剂。由此产生水层和包含化学化合物的有机溶剂层。在减压下从这些层中分离有机溶剂层。接着从该有机溶剂层中除去有机溶剂，然后将该有机溶剂层的残留物溶于250ml甲醇中。在温度降低至0℃后，添加83g硼氢化钠。温度温热至室温后，将所得混合物搅拌2小时。当反应完成时，分离层以得到2,2-二氟-2-苯基乙醇，其产率为72％。
实施例3:制备2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙醇
将50g2-(4-甲氧基苯基)乙醛、11gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至装配搅拌装置的1,000-ml反应器中，且在室温搅拌30分钟。将209gn-氟苯磺酰亚胺添加至其中，且在室温搅拌4小时。当反应完成时，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化学化合物中加入水和有机溶剂。由此产生水层和包含化学化合物的有机溶剂层。在减压下从这些层中分离有机溶剂层。接着从该有机溶剂层中除去有机溶剂，然后将该有机溶剂层的残留物溶于250ml甲醇中。在温度降低至0℃后，添加56g硼氢化钠。温度温热至室温后，将所得混合物搅拌2小时。当反应完成时，分离层以得到2,2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙醇，其产率为90％。
实施例4:制备2,2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙醇
将50g2-(4-甲基苯基)乙醛、13gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至装配搅拌装置的1,000-ml反应器中，且在室温搅拌30分钟。将235gn-氟苯磺酰亚胺添加至其中，且在室温搅拌4小时。当反应完成时，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化学化合物中加入水和有机溶剂。由此产生水层和包含化学化合物的有机溶剂层。在减压下从这些层中分离有机溶剂层。接着从该有机溶剂层中除去有机溶剂，然后将该有机溶剂层的残留物溶于250ml甲醇中。在温度降低至0℃后，添加96g硼氢化钠。温度温热至室温后，将所得混合物搅拌2小时。当反应完成时，分离层以得到2,2-二氟-2-(4-甲基苯基)乙醇，其产率为83％。
实施例5:制备2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醇
将50g2-(4-氟苯基)乙醛、12gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至装配搅拌装置的1,000-ml反应器中，且在室温搅拌30分钟。将228gn-氟苯磺酰亚胺添加至其中，且在室温搅拌4小时。当反应完成时，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化学化合物中加入水和有机溶剂。由此产生水层和包含化学化合物的有机溶剂层。在减压下从这些层中分离有机溶剂层。接着从该有机溶剂层中除去有机溶剂，然后将该有机溶剂层的残留物溶于250ml甲醇中。在温度降低至0℃后，添加76g硼氢化钠。温度温热至室温后，所得混合物搅拌2小时。当反应完成时，分离层以得到2,2-二氟-2-(4-氟苯基)乙醇，其产率为68％。
实施例6:制备2,2-二氟-2-(4-氯苯基)乙醇
将50g2-(4-氯苯基)乙醛、11gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至装配搅拌装置的1,000-ml反应器中，且在室温搅拌30分钟。将204gn-氟苯磺酰亚胺添加至其中，且在室温搅拌4小时。当反应完成时，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化学化合物中加入水和有机溶剂。由此产生水层和包含化学化合物的有机溶剂层。在减压下从这些层中分离有机溶剂层。接着从该有机溶剂层中除去有机溶剂，然后将该有机溶剂层的残留物溶于250ml甲醇中。在温度降低至0℃后，添加75g硼氢化钠。温度温热至室温后，将所得混合物搅拌2小时。当反应完成时，分离层以得到2,2-二氟-2-(4-氯苯基)乙醇，其产率为69％。
实施例7:制备2,2-二氟-2-(4-溴苯基)乙醇
将50g2-(4-溴苯基)乙醛、8gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至装配搅拌装置的1,000-ml反应器中，且在室温搅拌30分钟。将158gn-氟苯磺酰亚胺添加至其中，且在室温搅拌4小时。当反应完成时，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化学化合物中加入水和有机溶剂。由此产生水层和包含化学化合物的有机溶剂层。在减压下从这些层中分离有机溶剂层。接着从该有机溶剂层中除去有机溶剂，然后将该有机溶剂层的残留物溶于250ml甲醇中。在温度降低至0℃后，添加39g硼氢化钠。温度温热至室温后，将所得混合物搅拌2小时。当反应完成时，分离层以得到2,2-二氟-2-(4-溴苯基)乙醇，其产率为67％。
实施例8:制备2,2-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)乙醇
将50g2-(4-三氟甲基苯基)乙醛、9gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至装配搅拌装置的1,000-ml反应器中，且在室温搅拌30分钟。将167gn-氟苯磺酰亚胺添加至其中，且在室温搅拌4小时。当反应完成时，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化学化合物中加入水和有机溶剂。由此产生水层和包含化学化合物的有机溶剂层。在减压下从这些层中分离有机溶剂层。接着从该有机溶剂层中除去有机溶剂，然后将该有机溶剂层的残留物溶于250ml甲醇中。在温度降低至0℃后，添加54g硼氢化钠。温度温热至室温后，将所得混合物搅拌2小时。当反应完成时，分离层以得到2,2-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)乙醇，其产率为60％。
实施例9:制备2,2-二氟-2-(4-氰基苯基)乙醇
将50g2-(4-氰基苯基)乙醛、12gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至装配搅拌装置的1,000-ml反应器中，且在室温搅拌30分钟。将217gn-氟苯磺酰亚胺添加至其中，且在室温搅拌4小时。当反应完成时，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化学化合物中加入水和有机溶剂。由此产生水层和包含化学化合物的有机溶剂层。在减压下从这些层中分离有机溶剂层。接着从该有机溶剂层中除去有机溶剂，然后将该有机溶剂层的残留物溶于250ml甲醇中。在温度降低至0℃后，添加67g硼氢化钠。温度温热至室温后，将所得混合物搅拌2小时。当反应完成时，分离层以得到2,2-二氟-2-(4-氰基苯基)乙醇，其产率为58％。
实施例10:制备2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙醇
将50g2-(4-硝基苯基)乙醛、10gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至装配搅拌装置的1,000-ml反应器中，且在室温搅拌30分钟。将191gn-氟苯磺酰亚胺添加至其中，且在室温搅拌4小时。当反应完成时，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化学化合物中加入水和有机溶剂。由此产生水层和包含化学化合物的有机溶剂层。在减压下从这些层中分离有机溶剂层。接着从该有机溶剂层中除去有机溶剂，然后将该有机溶剂层的残留物溶于250ml甲醇中。在温度降低至0℃后，添加62g硼氢化钠。温度温热至室温后，将所得混合物搅拌2小时。当反应完成时，分离层以得到2,2-二氟-2-(4-硝基苯基)乙醇，其产率为57％。
实施例11:制备β-二氟-γ-甲基苯丙醇
将50g的3-苯基丁基醛、11gl-脯氨酸和250ml二甲基乙酰胺加至装配搅拌装置的1,000-ml反应器中，且在室温搅拌30分钟。将213gn-氟苯磺酰亚胺添加至其中，且在室温搅拌4小时。当反应完成时，向含有醛、l-脯氨酸和二甲基乙酰胺的化学化合物中加入水和有机溶剂。由此产生水层和包含化学化合物的有机溶剂层。在减压下从这些层中分离有机溶剂层。接着从该有机溶剂层中除去有机溶剂，然后将该有机溶剂层的残留物溶于250ml甲醇中。在温度降低至0℃后，添加36g硼氢化钠。温度温热至室温后，将所得混合物搅拌2小时。当反应完成时，分离层以得到β-二氟-γ-甲基苯丙醇，其产率为80％。
因此，为了改善现有技术方法的问题(其由于使用昂贵试剂和复杂的合成方法因此是不经济的)，本发明者通过使n-氟苯磺酰亚胺和醛在l-脯氨酸的存在下反应简单地合成了二氟代醇。
因为该二氟代醇化合物可作为药物中间体引入，且可通过一步方法制备，因此，常规多步复杂的合成方法可被简化，从而减少制备成本而不使用另外的试剂或需要制备过程。由于这些特征，本发明方法适合大量生产二氟代醇。
对于本领域技术人员明显的是，可对上述本发明的示例性实施方案进行多种改变而不偏离本发明的范围。因此，预期本发明涵盖所有这些改变，条件是它们落在所附权利要求和其等价方案的范围内。