一种选择性合成芳基甲基砜和β‑羟基砜衍生物的方法与流程

本发明属于芳基甲基砜和β-羟基砜衍生物的合成领域，具体涉及以亚磺酸钠盐和过氧化二叔丁基为原料，选择性合成芳基甲基砜和β-羟基砜衍生物的方法。

背景技术：

砜类化合物及其衍生物，在有机和药物化学中是一类非常重要的化合物，它们不仅可以作为关键的合成中间体，而且具有广泛的药物活性，例如抗炎性、抗菌性、抗癌性等。一直以来，其合成方法受到人们的广泛关注。到目前为止，芳基甲基砜类化合物的合成主要采取以下方法：

(1)氧化甲基硫醚或甲基亚砜(Catal.Sci.Technol.,2016,6,222；Green Chem.,2015,17,1559；Org.Lett.,2015,17,5100)

(2)卤代烃和甲基亚磺酸钠的偶合(Org.Lett.2002,4,4423；Green Chem.,2014,16,3007)

(3)卤代烃和DMSO的氧化偶合(Chem.Commun.,2012,48,7513–7515)

对于β-羟基砜类化合物的合成，一般采取以下方法：

(1)含酮基砜类化合物的化学和生物还原(Tetrahedron:Asymmetry,2007,18,224)

(2)环氧化合物与亚磺酸钠盐的开环反应(Tetrahedron,1994,50,10483)

(3)烯烃与亚磺酸或亚磺酸盐或磺酰氯反应

2015年，中国发明专利(CN 1560033)公开了一种β-羟基砜衍生物的制备方法，该方法通过磺酰氯与烯烃和水或醇在四氢呋喃溶剂中反应，合成β-羟基砜衍生物；一些文献(Angew.Chem.,Int.Ed.,2013,52,7156；J.Org.Chem.,2015,80,7797；Org.Lett.,2016,18,2106)也报道了由烯烃与亚磺酸或亚磺酸盐反应制备β-羟基砜衍生物。

已公开的这些方法通常需要金属或过渡金属催化剂、添加剂、有毒的有机溶剂，在复杂的反应体系中才能顺利进行，导致副产物增加，目标产物分离困难，对环境不友好等缺点，这些不足大大地制约了其实际工业化应用。

基于上述理由，需要开发一种简单高效、绿色环保的方法，用于合成芳基甲基砜和β-羟基砜类化合物。至今为止，利用亚磺酸钠盐与过氧化二叔丁基反应制备芳基甲基砜和β-羟基砜衍生物，未见文献报道。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种以亚磺酸钠盐和过氧化二叔丁基为原料，通过温度控制，选择性合成芳基甲基砜和β-羟基砜衍生物，无需额外添加剂和催化剂，具有高效、经济、环保的优点，容易实现工业化生产。

本发明的目的至少通过如下技术方案之一实现。

一种选择性合成芳基甲基砜和β-羟基砜衍生物的方法，包括以下步骤：

(1)在回流反应器中，依次加入亚磺酸钠盐、过氧化二叔丁基、溶剂，密封加热搅拌反应；

(2)反应完成后，冷却至室温，对反应液进行有机溶剂萃取、减压蒸馏，分别得到芳基甲基砜和β-羟基砜衍生物。

进一步地，所述反应的温度为50～100℃，反应的时间为6～16h。

更进一步地，通过温度控制，选择性地合成芳基甲基砜和β-羟基砜衍生物，反应合成芳基甲基砜时，反应的温度为80～100℃；反应合成β-羟基砜衍生物时，反应的温度为50～70℃。

更进一步地，选择性地合成芳基甲基砜和β-羟基砜衍生物；反应合成芳基甲基砜时，反应的时间是6～12h；反应合成β-羟基砜衍生物时，反应的时间为8～16h。

进一步地，所述溶剂包括甲醇、乙醇、水或离子液体。

进一步地，所述亚磺酸钠盐为苯或含苯取代基的亚磺酸钠盐、烷基亚磺酸钠盐和包括含有硫、氧或氮的杂环亚磺酸钠盐中的一种。

更进一步地，反应合成芳基甲基砜时，所述亚磺酸钠盐为苯或含苯取代基的亚磺酸钠盐和包括含有硫、氧或氮的杂环亚磺酸钠盐在内的芳基亚磺酸钠盐中的一种。

进一步地，所述亚磺酸钠盐和过氧化二叔丁基的摩尔比为1：0.5～1：3。

进一步地，所述有机溶剂为乙醚或乙酸乙酯。

本发明的原理如下式所示：

结构式中，R为芳基、烷基或包括含有硫、氧或氮的杂环基。

与现有技术相比，本发明具有如下的优点及有益效果：

(1)本发明通过温度控制来选择性合成芳基甲基砜和β-羟基砜类化合物，产物选择性高，合成芳基甲基砜的产率高达81～93％，合成β-羟基砜类化合物的产物高达69～82％。

(2)本发明使用廉价、绿色环保的水作为溶剂，无需额外添加剂、催化剂，反应体系简单有效，副产物少，产品容易分离提纯。

(3)本发明使用廉价易得的亚磺酸钠盐，过氧化二叔丁基为原料，底物适用范围广，生产成本低，具有很高的工业化应用价值。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明要求保护的范围并不限于此。

实施例1

在回流反应器中，依次加入0.5mml苯亚磺酸钠、1mmol过氧化二叔丁基、2.5mL水；磁力搅拌，在100℃下密封加热12小时；停止加热后，冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次；在减压蒸馏下除去乙酸乙酯，得到目标产物苯基甲基砜。

所得产品的结构由GC-MS、¹H NMR、¹³C NMR确定。苯基甲基砜分离产率为93％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.95(d,J＝7.9Hz,2H),7.67(t,J＝7.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.4Hz,2H),3.06(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ140.6,133.7,129.4,127.3,44.5。

实施例2

在回流反应器中，依次加入0.5mml苯亚磺酸钠、1mmol过氧化二叔丁基、2.5mL水；磁力搅拌，在70℃下密封加热15小时；停止加热后，冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次；在减压蒸馏下除去乙酸乙酯，得到目标产物2-甲基-1-苯磺酰基-2-丙醇。

所得产品的结构由GC-MS、¹H NMR、¹³C NMR和IR确定。2-甲基-1-苯磺酰基-2-丙醇分离产率为75％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.93(t,2H),7.67(t,J＝6.8Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,2H),3.31(s,2H),1.61(s,1H),1.46(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ141.1,133.9,129.4,127.6,70.2,66.4,29.73；IR(KBr):3445,2925,1632,1550,1393,1125,758cm^-1。

实施例3

在回流反应器中，依次加入0.5mml对氯苯亚磺酸钠、0.25mmol过氧化二叔丁基、2.5mL水；磁力搅拌，在100℃下密封加热12小时；停止加热后，冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次；在减压蒸馏下除去乙酸乙酯，得到目标产物对氯苯基甲基砜。

所得产品的结构由GC-MS、¹H NMR、¹³C NMR确定。对氯苯基甲基砜分离产率为90％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.89(d,J＝7.8Hz,2H),7.56(d,J＝7.8Hz,2H),3.06(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ140.5,139.1,129.7,128.9,44.5。

实施例4

在回流反应器中，依次加入0.5mml对氯苯亚磺酸钠、1mmol过氧化二叔丁基、2.5mL水；磁力搅拌，在70℃下密封加热8小时；停止加热后，冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次；在减压蒸馏下除去乙酸乙酯，得到目标产物2-甲基-1-对氯苯磺酰基-2-丙醇。

所得产品的结构由GC-MS、¹H NMR、¹³C NMR和IR确定。2-甲基-1-对氯苯磺酰基-2-丙醇分离产率为70％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.87(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),3.30(s,2H),1.46(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ140.7,139.6,129.7,129.1,70.2,66.6,29.8；IR(KBr):3447,2926,1631,1551,1393,1125,796cm^-1。

实施例5

在回流反应器中，依次加入0.5mml对甲基苯亚磺酸钠、1mmol过氧化二叔丁基、2.5mL水；磁力搅拌，在80℃下密封加热12小时；停止加热后，冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次；在减压蒸馏下除去乙酸乙酯，得到目标产物对甲基-苯基甲基砜。

所得产品的结构由GC-MS、¹H NMR、¹³C NMR确定。对甲基-苯基甲基砜分离产率为89％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.82(d,J＝7.7Hz,2H),7.37(d,J＝7.8Hz,2H),3.04(s,3H),2.45(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ144.7,137.7,130.0,127.4,44.6,21.6。

实施例6

在回流反应器中，依次加入0.5mml对甲基苯亚磺酸钠、1mmol过氧化二叔丁基、2.5mL水；磁力搅拌，在50℃下密封加热16小时；停止加热后，冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次；在减压蒸馏下除去乙酸乙酯，得到目标产物2-甲基-1-对甲基苯磺酰基-2-丙醇。

所得产品的结构由GC-MS、¹H NMR、¹³C NMR和IR确定。2-甲基-1-对甲基苯磺酰基-2-丙醇分离产率为69％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),3.29(s,2H),2.46(s,3H),1.44(s,6H),¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ144.9,138.2,130.0,127.6,70.2,66.5,29.7,21.6；IR(KBr):3448,2923,1550,1397,1225,1125,796cm^-1。

实施例7

在回流反应器中，依次加入0.5mml对甲氧基苯亚磺酸钠、1.5mmol过氧化二叔丁基、2.5mL水；磁力搅拌，在80℃下密封加热12小时；停止加热后，冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次；在减压蒸馏下除去乙酸乙酯，得到目标产物对甲氧基-苯基甲基砜。

所得产品的结构由GC-MS、¹H NMR、¹³C NMR确定。对甲氧基-苯基甲基砜分离产率为92％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.87(d,J＝8.3Hz,2H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),3.89(s,3H),3.03(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ163.7,132.3,129.5,114.5,55.7,44.8。

实施例8

在回流反应器中，依次加入0.5mml对甲氧基苯亚磺酸钠、0.25mmol过氧化二叔丁基、2.5mL水；磁力搅拌，在70℃下密封加热16小时；停止加热后，冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次；在减压蒸馏下除去乙酸乙酯，得到目标产物2-甲基-1-对甲氧基苯磺酰基-2-丙醇。

所得产品的结构由GC-MS、¹H NMR、¹³C NMR和IR确定。2-甲基-1-对甲氧基苯磺酰基-2-丙醇分离产率为77％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.85(d,J＝8.9Hz,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),3.89(s,3H),3.28(s,2H),1.44(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ163.9,132.8,129.8,114.6,70.1,66.7,55.7,29.7；IR(KBr):3489,2974,1500,1397,1125,804cm^-1。

实施例9

在回流反应器中，依次加入0.5mml 2-噻吩亚磺酸钠、1mmol过氧化二叔丁基、2.5mL水；磁力搅拌，在100℃下密封加热10小时；停止加热后，冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次；在减压蒸馏下除去乙酸乙酯，得到目标产物2-噻吩基甲基砜。

所得产品的结构由GC-MS、¹H NMR、¹³C NMR确定。2-噻吩基甲基砜分离产率为89％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.72(m,2H),7.16(t,J＝4.3Hz,1H),3.19(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ133.6,133.5,130.9,127.9,46.12。

实施例10

在回流反应器中，依次加入0.5mml 2-噻吩亚磺酸钠、1.5mmol过氧化二叔丁基、2.5mL水；磁力搅拌，在50℃下密封加热16小时；停止加热后，冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次；在减压蒸馏下除去乙酸乙酯，得到目标产物2-甲基-1-(2-噻吩苯磺酰基)-2-丙醇。

所得产品的结构由GC-MS、¹H NMR、¹³C NMR和IR确定。2-甲基-1-(2-噻吩苯磺酰基)-2-丙醇分离产率为82％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.73(m,2H),7.16(m,1H),3.46(s,2H),1.59(s,1H),1.47(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ142.4,134.1,133.8,127.9,70.2,68.2,29.7；IR(KBr):3505,3099,2974,2923,2854,1646,1396,1140,1017,735,607cm^-1。

实施例11

在回流反应器中，依次加入0.5mml苄基亚磺酸钠、1mmol过氧化二叔丁基、2.5mL水；磁力搅拌，在100℃下密封加热6小时；停止加热后，冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次；在减压蒸馏下除去乙酸乙酯，得到目标产物对苄基甲基砜。

所得产品的结构由GC-MS、¹H NMR、¹³C NMR确定。苄基甲基砜分离产率为81％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.41(s,5H),4.25(s,2H),2.75(s,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ130.9,130.5,129.2,128.3,61.4,39.0。

实施例12

在回流反应器中，依次加入0.5mml甲基亚磺酸钠、1mmol过氧化二叔丁基、2.5mL水；磁力搅拌，在100℃下密封加热12小时；停止加热后，冷却至室温，然后用乙酸乙酯萃取反应液三次；在减压蒸馏下除去乙酸乙酯，得到目标产物二甲基砜。

所得产品的结构由GC-MS、¹H NMR、¹³C NMR确定。二甲基砜分离产率为61％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.99(s,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ42.7。