一种3‑甲氧基苯丙酮的合成方法与流程

本发明属于药物中间体化合物合成领域，具体涉及一种3-甲氧基苯丙酮的合成方法。

技术背景

盐酸他喷他多(tapentadol hydrochloride)，化学名为3-[(1R,2R)-3-(二甲胺基)-1-乙基-2-甲基丙基]苯酚盐酸盐，用于解除成人中枢神经系统的中至重度急性疼痛，临床疗效良好。3-甲氧基苯丙酮是合成盐酸他喷他多的关键中间体，目前，国内外3-甲氧基苯丙酮工业化生产的传统工艺，采用3-羟基苯丙酮与硫酸二甲酯反应得到3-甲氧基苯丙酮，成本高，副产物多，收率低，硫酸二甲酯毒性大，工业化生产困难。因此寻求工艺先进，生产成本低，开发3-甲氧基苯丙酮生绿色产工艺势在必行。

以下是近几年改进的2种合成3-甲氧基苯丙酮的方法：

1.专利(授权公告号：CN101671245B)，以间羟基苯甲酸为原料，先合成出间甲氧基苯甲酰氯、间甲氧基苯甲酰胺，再制成间甲氧基苯甲腈，最后间甲氧基苯甲腈与乙基溴化镁反应得到苯丙酮，反应步骤长，成本高，收率很低，同时易产生大量的乳化层，导致生产过程中设备腐蚀严重，造成环境污染。

2.文献(Canadian Journal of Chemistry，65(11)，2568-2574)报道的间甲氧基苯丙酮的制备方法是以间甲氧基苯甲醛为原料，先与乙基溴化镁反应生成间甲氧基苯丙醇，再经CrO₃氧化得到3-甲氧基苯丙酮，收率74％，间甲氧基苯甲醛价格高，使用CrO₃，重金属污染环境以及产品的铬残留而无工业价值。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服目前工业上合成3-甲氧基苯丙酮存在成本高、收率低的缺点，提供一种3-间甲氧基苯丙酮的绿色合成方法。为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

在装有回流冷凝管、滴液漏斗的反应器中加入镁粉、无水三氯化铝，从滴液漏斗中缓慢加入间甲氧基溴苯和四氢呋喃(THF)混合溶液，控制反应液温度30-80℃，使溶液一直保持微沸状态，滴加完毕后加热回流0.5-1.0h，保证镁反应完全，得到格氏试剂。搅拌下，将丙腈缓慢慢滴加到格氏试剂中，滴加完后，再反应1.0-2.0h。反应完毕，冷水浴下缓慢滴加3mol/L的盐酸，分解加成产物，分出无机相，有机相经常压蒸馏除去THF，减压蒸馏，得到3-甲氧基苯丙酮。

本发明的有益效果如下：

1、提供的3-甲氧基苯丙酮方法，成本低，操作简单，工艺先进，溶剂可回收利用，易于工业化生产。

2、用该合成方法制得的3-甲氧基苯丙酮，收率达到88.6％，液相纯度高达99.44％以上。

附图说明

图1为实施例1的3-甲氧基苯丙酮的¹H NMR图。

图2为实施例1的3-甲氧基苯丙酮的GC-MS图。

图3为实施例1的3-甲氧基苯丙酮的GC图。

图1为摘要附图。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明要求保护的范围并不局限于实施例表述的范围。

3-甲氧基苯丙酮的合成方法如下：

实施例1：

在装有回流冷凝管、滴液漏斗的反应瓶中加入镁粉24.0g(1.0mol)，无水三氯化铝3.0g，四氢呋喃(THF)溶液300mL，加热。滴液漏斗中缓慢加入间甲氧基溴苯187.1g(1.0mol)和300mL四氢呋喃(THF)的混合溶液，控制反应液温度50-55℃，使溶液一直保持微沸状态，滴加完毕后加热回流0.5-1.0h，保证镁反应完全，得到格氏试剂。搅拌下，将丙腈55.1g(1.0mol)缓慢加到格氏试剂中，滴加完成后，再反应1.0-2.0h。反应完毕，冷水浴下慢慢滴加逐滴加入3.0mol/L的盐酸，分解加成产物，分出无机相，有机相经常压蒸馏除去THF。控制温度至180-185℃，减压蒸馏(减压蒸馏所述的压力为-0.095MPa、蒸馏温度为185℃)，得到3-甲氧基苯丙酮，收率78.3％。¹H NMR(CDCl₃,400MHz)δ:7.52-7.46(m,1H,Ar-H),7.44-7.41(m,2H,Ar-H),7.22-7.19(m,1H,Ar-H),3.82(s,3H,OCH₃),2.04(q,2H,CH₂),1.08(t,3H,CH₃).GC-MS m/z(％):164(M⁺,30.21),135(100.00),107(60.25),92(30.28),77(63.25)。

表1为3-甲氧基苯丙酮的GC图的分析结果表。

表1

分析结果表

实施例2：

间甲氧基溴苯的量增加到205.7g(1.1mol)，丙腈60.5g(1.1mol)，其它同实例1，3-甲氧基苯丙酮的收率为82.5％。

实施例3：

间甲氧基溴苯的量增加到224.5g(1.2mol)，丙腈66.1g(1.2mol)，其它同实例1，3-甲氧基苯丙酮的收率为85.8％。

实施例4：

间甲氧基溴苯的量增加到243.2g(1.3mol)，丙腈71.6g(1.3mol)，其它同实例1，3-甲氧基苯丙酮的收率为88.6％。

实施例5：

间甲氧基溴苯的量增加到261.8(1.4mol)，丙腈77.3g(1.4mol)，其它同实例1，3-甲氧基苯丙酮的收率为83.2％。

实施例5：

间甲氧基溴苯的量增加到280.5(1.5mol)，丙腈82.5g(1.5mol)，其它同实例1，3-甲氧基苯丙酮的收率为80.1％。