一种螺环化合物及其药物用途的制作方法

技术特征：

1.一种式(I)的化合物，其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基酸共轭物：

其中，

R₁选自5-10元芳环基或5-10元杂芳环基，其中，每一个基团可被1-3个R₄取代；

R₂选自氢、C1-3烷基、卤C1-3烷基或C3-6环烷基，其中C3-6环烷基可被C1-3烷基、卤C1-3烷基取代；

Z选自5-10元芳环基或5-10元杂芳环基，其中，每一个基团可被1-3个R₄取代；

R₃选自-CO₂R₅、-CONR₅R₆、-CONR₅SO₂R₆、-CONR₅(CR7)_1-4CO₂R₅、-SO₂R₅或四唑；

R₄选自卤素、C1-6烷基、卤C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤C1-6烷氧基或C3-6环烷基；

R₅、R₆、R₇独立地选自氢、C1-6烷基、卤C1-6烷基、C3-6环烷基或卤C3-6环烷基。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R₂选自环丙基。

3.如权利要求1-2所述的化合物，其特征在于，R₁选自可被1-3个R₄取代的苯基；其中，R₄选自卤素、C1-6烷基、卤C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤C1-6烷氧基或C3-6环烷基。

4.如权利要求1-3所述的化合物，其特征在于，Z选自苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、恶唑基、噻吩基、噻唑基、吡唑、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、咪唑[1，2-a]吡啶基、吡咯[1，2-b]吡嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并恶唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基，其中，每一个基团可被1-3个R₄取代；所述的R₄选自卤素、C1-6烷基、卤C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤C1-6烷氧基或C3-6环烷基。

5.如权利要求1-4述的化合物，其特征在于，R₃选自-CO₂R₅，其中，R₅选自氢或C1-6烷基。

6.如权利要求1-5所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：

3-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-位)苯甲酸

4-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-位)苯甲酸

6-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-位)烟酸

2-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-位)苯并[d]噻唑-6-甲酸

5-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-位)-1-异丙基-1H-吡唑-3-甲酸

5-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-位)-1-萘甲酸

6-(5-((5-环丙基-3-(2，6-二氯苯基)异恶唑-4-位)甲氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-位)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸

及其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体、溶剂化物、N-氧化物或氨基酸共轭物。

7.如权利要求1-6所述的化合物，其特征在于，所述化合物是其甘氨酸、牛磺酸或酰基葡糖苷酸共轭物。

8.一种如权利要求1～7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体和溶剂化物中的一种或多种在制备胆汁调节分泌调节剂或FXR核受体活性调节剂中的应用。

9.一种如权利要求1～7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体和溶剂化物中的一种或多种在制备预防和/或治疗胆固醇性胆结石症、原发性胆汁性肝硬化、门静脉高压、非酒精性脂肪肝炎、胆汁酸性腹泻、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎或动脉粥样硬化，或者与胆汁分泌有关疾病的药物中的应用。

10.一种药物组合物，其特征在于，包含有效剂量的如权利要求1～7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或者它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体、消旋体和溶剂化物中的一种或多种，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

11.一种如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物还可以包括第二治疗剂，所述第二治疗剂为选自治疗胆汁淤积等药物中的一种或多种的组合。

12.一种如权利要求10-11所述的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物为制备预防和/或治疗胆固醇性胆结石症、原发性胆汁性肝硬化、门静脉高压、非酒精性脂肪肝炎、胆汁酸性腹泻、酒精性肝炎、原发性硬化性胆管炎或动脉粥样硬化，或者与胆汁分泌有关疾病的药物。