盐酸胍法辛的制备方法与流程

本发明涉及制药领域关于药物制备技术，特别是涉及一种盐酸胍法辛的制备方法。

背景技术：

盐酸胍法辛属于抗高血压药物，用于治疗中度至重度高血压。化学名称为N-脒基-2-（2,6-二氯苯基）乙酰胺单盐酸盐，其分子式为：C₉H₉Cl₂N₃O·HCl，分子量为282.55，结构式为：

盐酸胍法辛为白色至类白色结晶粉末，难溶于水和乙醇，在甲醇中有相对较高的溶解度（>30mg/mg）。

盐酸胍法辛是选择性α₂-肾上腺素受体增效剂，最早用于治疗中度至重度高血压，以口服给药的片剂给药，在美国的商品名为Tenex，规格为1mg或2mg。

由于盐酸胍法辛该药物具有很强的中枢作用，且该药物血浆蛋白结合率高，普通剂型释放速率过快使得血药浓度峰值偏高，诱发其副作用，如倦睡、头晕、入睡困难、恶心、呕吐、健忘等。

目前，盐酸胍法辛的合成报道不多，文献报道的方法主要有以下5种。

方法一：2,6-二氯苯乙腈溶于甲醇，缓慢加入浓硫酸，80℃加热进行醇解，保温12h，反应完毕缓慢加入到含有少量水的甲醇中搅拌30min，蒸馏回收大部分甲醇后，再加入适量水，用乙酸乙酯提取，有机层干燥旋蒸除去乙酸乙酯，得2,6-二氯苯乙酸甲酯；将2,6-二氯苯乙酸甲酯溶于异丙醇，然后将溶液加入到胍的异丙醇溶液中，室温搅拌10h，真空抽滤得胍法辛粗品。向粗品中加入异丙醇调成浆状后，用盐酸乙醇调pH值约1～2,真空抽滤，除去不溶物，滤液浓缩得盐酸胍法辛；

该方法以浓硫酸制备2,6-二氯苯乙酸甲酯，而浓硫酸容易残留。

方法二：2,6-二氯苯乙酸溶于甲苯后加入到胍的甲苯溶液中，120℃加热回流12h，减压蒸馏除去甲苯，得胍法辛粗品，将胍法辛粗品加入到异丙醇中调成浆状，用盐酸乙醇调节pH值约1～2,真空抽滤，除去不溶物，滤液浓缩得盐酸胍法辛；

该方法工艺简单，但使用了毒性较大的甲苯作为反应溶剂。

方法三：2,6-二氯苯乙酰氯溶于丙酮，滴加入到S-甲基异硫脲的丙酮溶液中。室温搅拌2h，蒸去丙酮得S-甲基-N-（2,6-二氯苯乙酰基）异硫脲，将产物溶于异丙醇，通入氨气室温搅拌4h，蒸去部分溶剂，冷却析晶。真空抽滤得胍法辛粗品。向粗品中加入异丙醇调成浆状后，用盐酸乙醇调节pH值约1～2,真空抽滤，除去不溶物，滤液浓缩得盐酸胍法辛；

该方法使用了丙酮，不易运输、储存的氨气。

方法四：将2,6-二氯苯乙腈溶于乙醇，加入乙醇钠，室温搅拌30min，然后加入甲酸乙酯，室温搅拌4h，得α-醛基-2,6-二氯苯乙腈，溶于乙醇，加入乙醇钠搅拌30min后，加入盐酸胍，室温搅拌4h，真空抽滤除去无机盐，得α-胍亚甲基-2,6-二氯苯乙腈溶液，向溶液中加入浓盐酸，80℃加热搅拌4h，浓缩，自然冷却至室温析晶，真空抽滤得盐酸胍法辛；

该方法中使用的2,6-二氯苯乙腈价格较高，不利于工业化生产。

方法五：将盐酸胍、异丙醇钠和异丙醇200ml，于室温搅拌24h后，真空抽滤除去氯化钠，向滤液中加入2,6-二氯苯乙酸甲酯的异丙醇溶液，于室温搅拌15min后，回收溶剂，冷却，析出固体。向固体中加入异丙醇调成浆状后，用氯化氢的乙醇溶液调至pH值为1～2,真空抽滤，除去不溶物，滤液浓缩后，加入适量乙醚，析出白色针状结晶，真空抽滤，得盐酸胍法辛粗品；

该方法所使用的氯化氢的乙醇溶液不易购买和储存，并且使用受管制的乙醚。

技术实现要素：

本发明要解决的技术问题是提供一种盐酸胍法辛的制备方法。通过本发明技术方案制备盐酸胍法辛，操作简单，与现有技术相比，减少了操作步骤，降低了总反应时间，减少能耗。整个制备过程污染物排放很少，污染很小，有利于环保。

为了解决上述问题，本发明采用的技术方案是：

本发明提供一种盐酸胍法辛的制备方法，所述制备方法包括以下步骤。

a、甲氧基异脲甲醇溶液的制备：以甲氧基异脲盐酸盐（Ⅰ）和强碱为原料，甲醇为溶剂；首先，向反应瓶中加入甲醇和强碱，加热溶解，加入甲氧基异脲盐酸盐，50~60℃搅拌反应1~3h，降温至室温，过滤，取滤液，得甲氧基异脲（Ⅱ）甲醇溶液；

所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠和异丙醇钠中的任一一种；所述的甲氧基异脲盐酸盐与强碱的摩尔比为1:1~1.5；所述的甲氧基异脲盐酸盐与甲醇二者之间加入量的比例为1g：2～5mL。

b、1-（2-（2,6-二氯苯基）乙酰基）-2-甲基异硫脲（Ⅳ）甲醇溶液的制备：以2,6-二氯苯乙酸（Ⅲ）和甲氧基异脲（Ⅱ）为基本原料，以2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（简称HATU）和N，N-二异丙基乙胺（简称DIPEA）为催化剂，甲醇为溶剂；首先将原料2,6-二氯苯乙酸、催化剂和溶剂甲醇加入反应容器中，将步骤a制得的甲氧基异脲甲醇溶液加入到反应瓶中，在室温条件下搅拌反应1～3h，得1-（2-（2,6-二氯苯基）乙酰基）-2-甲基异硫脲（Ⅳ）甲醇溶液；

所述2,6-二氯苯乙酸与甲氧基异脲二者之间的摩尔比1:1.0～1.5；所述2,6-二氯苯乙酸与HATU、DIPEA之间的摩尔比为1:0.05~0.1:0.15~0.3；所述2,6-二氯苯乙酸与甲醇二者之间加入量的比例为1g：2~3mL。

c、胍法辛（Ⅴ）的制备：将步骤b得到的1-（2-（2,6-二氯苯基）乙酰基）-2-甲基异硫脲（Ⅳ）甲醇溶液加至反应瓶中，加入25%的氨水，35~60℃搅拌反应2~4h，反应结束后，真空度不低于0.085Mpa、40℃下减压蒸去甲醇，剩余物冷却至室温，过滤，滤饼用水浆洗两次，过滤，用水冲洗两次，滤饼90~110℃干燥2~5h，得胍法辛（Ⅴ）粗品；

所述的2,6-二氯苯乙酸与25%的氨水的摩尔比为1:1~2；浆洗用水总量为滤饼质量的3~5倍，冲洗用水量总量为滤饼质量的1~3倍。

d、盐酸胍法辛（Ⅵ）粗品的制备：将步骤c制得的胍法辛（Ⅴ）粗品完全溶解于质量浓度95%的乙醇中，完全溶解后进行过滤，所得滤液中加入质量浓度为35～37%的盐酸，调节其pH值至1～2，在室温下搅拌进行反应20～40min，反应结束后于50℃、真空度0.085Mpa下浓缩除去60%乙醇，然后冷却至室温析晶2～3h，抽滤得盐酸胍法辛（Ⅵ）粗品，经重结晶后得到盐酸胍法辛精制品，经干燥处理后得到成品；

所述胍法辛粗品与乙醇二者之间加入量的比例为1g：10~20mL。

根据上述的盐酸胍法辛的制备方法，步骤d中所述所得重结晶操作如下：将步骤d得到的盐酸胍法辛粗品加入质量浓度为95%的乙醇中，加热至回流，热过滤，滤液冷却至室温后析晶2～3h，抽滤。

根据上述的盐酸胍法辛的制备方法，步骤d中所述的干燥处理，其干燥温度为105℃，干燥时间为5h，干燥后所得产品的含水率≤0.5%。

本发明的积极有益效果。

1、本发明以2，6-二氯苯乙酸和甲氧基异脲为原料，制备盐酸胍法辛。本发明技术方案制备盐酸胍法辛，反应条件温和，操作简单，与现有技术相比，减少了操作步骤，降低了总反应时间，减少能耗。整个制备过程污染物排放很少，污染很小，有利于环保。

2、本发明制备过程中采用甲醇做溶剂，几乎完全回收，降低了环境污染，节省成本。

3、本发明制备过程中通过水洗，除去催化剂、溶剂及无机盐，减少在成品中的残留。

4、本发明制备过程中重结晶采用95%乙醇做溶剂，可回收循环利用，无污染，并且成本较低，能够降低溶剂的残留，提高药用级的盐酸胍法辛质量。

5、本发明整个制备过程中，污染物排放很少，药物中有机残留几乎没有；利用本发明技术方案合成的药物质量好，环境污染很小，符合绿色环保。

四、附图说明：

图1 发明工艺反应方程式

图2 本发明实施例1所得产品的液相色谱分析图。

五、具体实施方式

以下结合实施例进一步阐述本发明，但并不限制本发明的内容。

实施例1：

a、甲氧基异脲甲醇溶液的制备

取三口反应瓶，加入100ml甲醇，15.7g甲醇钠，加热溶解。加入32.3g甲氧基异脲盐酸盐即化合物Ⅰ，60℃搅拌反应2h，降温至室温，过滤，取滤液，得甲氧基异脲即化合物Ⅱ的甲醇溶液；

b、1-（2-（2,6-二氯苯基）乙酰基）-2-甲基异硫脲甲醇溶液的制备

取250ml三口反应瓶，加入50g2,6-二氯苯乙酸即化合物Ⅲ，加入100ml甲醇，4.6gHATU和4.7gDIPEA，加入步骤a制得的甲氧基异脲甲醇溶液，30℃搅拌反应2h，停止反应，得1-（2-（2,6-二氯苯基）乙酰基）-2-甲基异硫脲即化合物Ⅳ的甲醇溶液；

c、胍法辛粗品的制备

向步骤b制得的1-（2-（2,6-二氯苯基）乙酰基）-2-甲基异硫脲溶液中加入51.2g 25%氨水，45℃搅拌反应3h，真空度0.085Mpa，40℃减压蒸出甲醇，剩余物冷却至室温。过滤，滤饼用200ml水浆洗两次，过滤，并用100ml水冲洗2次，滤饼100℃干燥3h，得胍法辛粗品及化合物Ⅴ47g；

d、盐酸胍法辛的制备

将制得的胍法辛粗品溶于700ml 95%乙醇中，滤去不溶物。向滤液中加入浓盐酸至pH=1，搅拌30 min。用旋转蒸发仪，于50℃，真空度0.085Mpa下，浓缩除去60%溶剂，剩余物冷却至30℃，析晶3小时，过滤得盐酸胍法辛粗品即化合物Ⅵ53g；

盐酸胍法辛粗品溶于 550ml 95%乙醇中，加热至回流，热过滤，滤液冷却至30℃，析晶2小时，过滤， 105℃烘干5小时得成品32.6 g。

实施例2：

a、甲氧基异脲甲醇溶液的制备

取三口反应瓶，加入150ml甲醇，23.8g乙醇钠，加热溶解。加入32.3g甲氧基异脲盐酸盐即化合物Ⅰ，50℃搅拌反应3h，降温至室温，过滤，取滤液，得甲氧基异脲即化合物Ⅱ的甲醇溶液；

b、1-（2-（2,6-二氯苯基）乙酰基）-2-甲基异硫脲甲醇溶液的制备

取500ml三口反应瓶，加入2,6-二氯苯乙酸即化合物Ⅲ 50g，加入150ml甲醇，9.2gHATU和9.4gDIPEA加入步骤a制得的甲氧基异脲甲醇溶液，25℃搅拌反应3h，停止反应，得1-（2-（2,6-二氯苯基）乙酰基）-2-甲基异硫脲即化合物Ⅳ的甲醇溶液；

c、胍法辛粗品的制备

向步骤b制得的1-（2-（2,6-二氯苯基）乙酰基）-2-甲基异硫脲溶液中加入68.4g 25%氨水，35℃搅拌反应4h，真空度0.085Mpa，40℃减压蒸出甲醇，剩余物冷却至室温。过滤，滤饼用200ml水浆洗两次，过滤，并用100ml水冲洗2次，滤饼110℃干燥2h，得胍法辛粗品即化合物Ⅴ 45g；

d、盐酸胍法辛的制备

将制得的胍法辛溶于900ml 95%乙醇中，滤去不溶物。向滤液中加入浓盐酸至pH=1，搅拌30 min。用旋转蒸发仪于50℃，真空度0.085Mpa下，浓缩除去60%溶剂，剩余物冷却至30℃，析晶2h。过滤得盐酸胍法辛即化合物Ⅵ粗品48g；

盐酸胍法辛粗品溶于 500ml 95%乙醇中，加热至回流，热过滤，滤液冷却至30℃，析晶2小时，过滤， 105 ℃烘干5小时得成品30.4 g 。

实施例3：

a、甲氧基异脲甲醇溶液的制备

取三口反应瓶，加入65ml甲醇，20g异丙醇钠，加热溶解。加入32.3g甲氧基异脲盐酸盐即化合物Ⅰ，55℃搅拌反应1h，降温至室温，过滤，取滤液，得甲氧基异脲即化合物Ⅱ的甲醇溶液；

b、1-（2-（2,6-二氯苯基）乙酰基）-2-甲基异硫脲甲醇溶液的制备

取500ml三口反应瓶，加入50g 2,6-二氯苯乙酸即化合物Ⅲ，加入100ml甲醇，6.9gHATU和7.0g DIPEA加入步骤a制得的甲氧基异脲甲醇溶液，30℃搅拌反应1h，停止反应，得1-（2-（2,6-二氯苯基）乙酰基）-2-甲基异硫脲即化合物Ⅳ的甲醇溶液；

c、胍法辛粗品的制备

向步骤b制得的1-（2-（2,6-二氯苯基）乙酰基）-2-甲基异硫脲溶液中加入34.2g 25%氨水，60℃搅拌反应2h，真空度0.085Mpa，40℃减压蒸出甲醇，剩余物冷却至室温。过滤，滤饼用200ml水浆洗两次，过滤，并用100ml水冲洗2次，滤饼100℃干燥3h，得胍法辛即化合物Ⅴ粗品43g；

d、盐酸胍法辛的制备

将制得的胍法辛溶于650ml 95%乙醇中，滤去不溶物。向滤液中加入浓盐酸至pH=1，搅拌30 min。用旋转蒸发仪，于50℃，真空度0.085Mpa下，浓缩除去60%溶剂，剩余物冷却至室温，析晶5小时，过滤得盐酸胍法辛即化合物Ⅵ粗品55g；

盐酸胍法辛粗品溶于 800ml 95%乙醇中，加热至回流，热过滤，滤液冷却至30℃，析晶2小时，过滤， 105℃烘干5小时得成品30.5 g。