相关申请的交叉引用
本申请要求2015年2月2日提交的美国临时申请号62/110,716和2015年8月14日提交的美国临时申请号62/205,438的优先权权益，这两者通过引用并入本文。
公开领域
本公开涉及可用于治疗包括细胞增殖疾病(如癌症)、神经系统疾病和炎性疾病的与锌-依赖性组蛋白脱乙酰酶(hdac)相关的疾病或病症的hdac的抑制剂。特别地，本公开涉及抑制hdac的化合物和组合物、治疗与hdac相关的疾病的方法及合成这些化合物的方法。
公开背景
许多hdac家族成员需要锌(zn)适当起作用。例如，同功酶组蛋白脱乙酰酶6(hdac6)是具有组蛋白脱乙酰酶活性的锌-依赖性组蛋白脱乙酰酶。其它家族成员包括hdac1-5和7-11。(deruijter等,biochem.j.2003.370；737-749)。
hdac6已知将α-微管蛋白、皮层蛋白、热休克蛋白90、β-连环蛋白、葡萄糖调节的蛋白78kda、肌球蛋白重链9、热休克同源蛋白70和dnaj同系物子族a成员1脱乙酰化并与其缔合(综述于li等,febsj.2013,280:775-93；zhang等,proteincell.2015,6(1):42-54)。hdac6抑制可具有潜在益处的疾病包括癌症(综述于aldana-masangkay等,j.biomed.biotechnol.2011,875824)，特别是：多发性骨髓瘤(hideshima等,proc.natl.acad.sci.usa2005,102(24):8567-8572)；肺癌(kamemura等,biochem.biophys.res.commun.2008,374(1):84-89)；卵巢癌(bazzaro等,clin.cancerres.2008,14(22):7340-7347)；乳腺癌(lee等,cancerres.2008,68(18):7561-7569；park等,oncol.rep.2011,25:1677-81；rey等,eur.j.cellbiol.2011,90:128-35)；前列腺癌(seidel等,biochem.pharmacol.2015(15)00714-5)；胰腺癌(nawrocki等,cancerres.2006,66(7):3773-3781)；肾癌(cha等,clin.cancerres.2009,15(3):840-850)；肝细胞癌(ding等,febslett.2013,587:880-6；kanno等,oncol.rep.2012,28:867-73)；淋巴瘤(ding等,cancercellint.2014,14:139；amengual等,clincancerres.2015,21(20):4663-75)；和白血病诸如急性髓细胞性白血病(aml)(fiskus等,blood2008,112(7):2896-2905)和急性成淋巴细胞性白血病(all)(rodriguez-gonzalez等,blood2008,112(11):abstract1923))。
hdac6的抑制也可在以下疾病中起作用：心血管疾病，包括压力超负荷、慢性缺血和梗塞-再灌注损伤(tannous等,circulation2008,117(24):3070-3078)；细菌感染，包括由致肾盂肾炎大肠杆菌(escherichiacoli)引起的那些(dhakal和mulve,j.biol.chem.2008,284(1):446-454)；由胞内蛋白聚集物积累引起的神经系统疾病，诸如阿尔兹海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病(alzheimer’s,parkinson’sandhuntington'sdisease)(综述于simoes-pires等,mol.neurodegener.2013,8:7)或由组织损伤引起的中枢神经系统创伤、氧化应激诱导的神经元或轴突变性(rivieccio等,proc.natl.acad.sci.usa2009,106(46):19599-195604)；和经由增加的t细胞介导免疫耐受性、至少部分经由对调节性t细胞的作用的炎症和自身免疫疾病，包括类风湿性关节炎、银屑病、脊椎炎性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化、狼疮、结肠炎和移植物抗宿主病(综述于wang等,nat.rev.drugdisc.20098(12):969-981；vishwakarma等,int.immunopharmacol.2013,16:72-8；kalin等,j.med.chem.2012,55:639-51)；和纤维化疾病，包括肾纤维化(choi等,vascul.pharmacol.201572:130-140)。
四种hdac抑制剂当前被批准用于治疗一些癌症。这些是用于治疗皮肤t细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的辛二酰苯胺异羟肟酸(suberanilohydroxamicacid)(vorinostat；
鉴于hdac6于增生性疾病、神经系统疾病和炎性疾病治疗方面的复杂功能及其潜在效用，需要具有良好治疗性质的hdac抑制剂(如hdac6抑制剂)。
公开概述
本公开的一方面涉及式i化合物:
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、互变异构体和异构体，
其中:
x1独立地为cr1r2、nr3、o，或者c＝o；
x2和x4各自独立地为cr1r2、c＝o、s(o)或者so2；
x3为cr1’r2’；其中x4、x2，和x1不全部同时为cr1r2；
y1和y4不结合至-c(o)nhoh以及各自独立地为n或者cr1；
y2和y3当不结合至-c(o)nhoh时各自独立地为n或者cr1以及y2和y3当结合至-c(o)nhoh时为c；
l为-c(o)-、-c(o)(cr1r2)m-，或者-c(o)(cr1r2)mo-，其中l通过所述羰基结合至环氮；
r在每次出现时独立地为-h、-c1-c6烷基、-c2-c6烯基、-c4-c8环烯基、-c2-c6炔基、-c3-c8环烷基、-c5-c12螺环、杂环基、螺杂环基、芳基，或者含有1至5个选自n、s、p，和o的杂原子的杂芳基，其中每一烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、螺环、杂环基、螺杂环基、芳基，或者杂芳基任选取代有一个或者多个-oh、卤素、氧代、-no2、-cn、-r1、-r2、-or3、-nhr3、-nr3r4、-s(o)2nr3r4、-s(o)2r1、-c(o)r1、-co2r1、-nr3s(o)2r1、-s(o)r1、-s(o)nr3r4、-nr3s(o)r1、杂环、芳基，或者含有1至5个选自n、s、p，和o的杂原子的杂芳基，条件是r不经氮原子结合至l；
每一r1和r2在每次出现时独立地为-h、-r3、-r4、-c1-c6烷基、-c2-c6烯基、-c4-c8环烯基、-c2-c6炔基、-c3-c8环烷基、杂环基、芳基、含有1至5个选自n、s、p，和o的杂原子的杂芳基、-oh、卤素、-no2、-cn、-nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)2r5、-s(o)2c1-c6烷基、-(c1-c6烷基)s(o)2r5、-c(o)c1-c6烷基、-co2c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)s(o)2c1-c6烷基，或者-(chr5)nnr3r4，其中每一烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基，或者杂芳基任选取代有一个或者多个选自以下的取代基：-oh、卤素、-no2、氧代、-cn、-r5、-or3、-nhr3、-nr3r4、-s(o)2n(r3)2、-s(o)2r5、-c(o)r5、-co2r5、-nr3s(o)2r5、-s(o)r5、-s(o)nr3r4、-nr3s(o)r5、杂环、芳基，和含有1至5个选自n、s、p，和o的杂原子的杂芳基；
或者r1和r2可与它们二者均连接的原子结合，以形成螺环、螺杂环，或者螺环烯基；
或者r1和r2当在相邻原子上时可结合以形成杂环、环烷基、环烯基、芳基，或者含有1至5个选自n、s、p，和o的杂原子的杂芳基；
或者r1和r2当在不相邻原子上时可结合以形成桥连环烷基、环烯基，或者杂环烷基；
每一r1’和r2’各自独立地为h、芳基，或者含有1至5个选自n、s、p，和o的杂原子的杂芳基，其中每一芳基或者杂芳基任选取代有一个或者多个选自以下的取代基：-oh、卤素、-no2、氧代、-cn、-r3、-r5、-or3、-nhr3、-nr3r4、-s(o)2n(r3)2、-s(o)2r5、-c(o)r5、-co2r5、-nr3s(o)2r5、-s(o)r5、-s(o)nr3r4、-nr3s(o)r5、杂环、芳基，和含有1至5个选自n、s、p，和o的杂原子的杂芳基，其中r1’或者r2’中的至少一个不为h；
r3和r4在每次出现时独立地为-h、-c1-c6烷基、-c2-c6烯基、-c4-c8环烯基、-c2-c6炔基、-c3-c8环烷基、杂环基、芳基、含有1至5个选自n、s、p，和o的杂原子的杂芳基、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-s(o)2c1-c6烷基、-(c1-c6烷基)s(o)2r5、-c(o)c1-c6烷基、-co2c1-c6烷基，或者-(chr5)nn(c1-c6烷基)2，其中每一烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基，或者杂芳基任选取代有一个或者多个选自以下的取代基：-oh、卤素、-no2、氧代、-cn、-r5、-o(c1-c6)烷基、-nhc1-c6烷基、n(c1-c6烷基)2、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-c(o)c1-c6烷基、-co2c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)s(o)2c1-c6烷基、-s(o)r5、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)r5、杂环、芳基，和含有1至5个选自n、s、p，和o的杂原子的杂芳基；
r5在每次出现时独立地为-h、-c1-c6烷基、-c2-c6烯基、-c4-c8环烯基、-c2-c6炔基、-c3-c8环烷基、杂环基、芳基、含有1至5个选自n、s、p，和o的杂原子的杂芳基、-oh、卤素、-no2、-cn、-nhc1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)2、-s(o)2nh(c1-c6烷基)、-s(o)2n(c1-c6烷基)2、-s(o)2c1-c6烷基、-c(o)c1-c6烷基、-co2c1-c6烷基、-n(c1-c6烷基)so2c1-c6烷基、-s(o)(c1-c6烷基)、-s(o)n(c1-c6烷基)2、-n(c1-c6烷基)s(o)(c1-c6烷基)或者-(ch2)nn(c1-c6烷基)2；和
n在每次出现时各自独立地为0至6的整数；
m在每次出现时各自独立地为1至6的整数；和
条件是：当x2和x4二者均为c＝o时，x1不为nr3。
本公开的另一方面涉及治疗有需要的受试者中与hdac6调节相关的疾病或病症的方法，其包括向受试者施用有效量的式i化合物，或者其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体，或者异构体。
本公开的另一方面涉及抑制hdac6的方法。该方法涉及向有需要的患者施用有效量的式i化合物，或者其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体，或者异构体。
本公开的另一方面涉及用于治疗或预防与hdac6调节的疾病的式i化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体。
本公开的另一方面涉及式i化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体在制造用于治疗或预防与hdac6调节相关的疾病所用的药物中的用途。
本公开的另一方面涉及包含式i化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体和药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体还可包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。药物组合物可有效治疗有需要的受试者中的与hdac6调节相关的疾病或病症。药物组合物可包含本公开的化合物以用于治疗本文所述的疾病。组合物可含有至少一种本公开的化合物和药学上可接受的载体。本公开还提供了本文所述的化合物在制造治疗与hdac相关的疾病所用的药物中的用途。
本公开还提供了用于治疗人类疾病或病症的方法，包括但不限于肿瘤、神经系统、炎性、自身免疫性、感染性、代谢、血液或心血管疾病或病症。
本公开还提供了可用于抑制锌-依赖性hdac酶(具体为hdac6)的化合物。这些化合物还可用于治疗包括癌症的疾病。
本公开还提供了可抑制hdac如hdac6的化合物。在一些实施方案中，本公开的化合物的效能-安全性曲线可相对于其它已知的hdac(如hdac6)抑制剂改善。此外，本技术还具有能够用于多种不同类型的疾病(包括癌症和非癌症适应症)的优势。本领域的技术人员在阅读以下本公开的详述之后显而易知本技术另外的特征和优势。
发明详述
hdac6是具有两个催化结构域的锌-依赖性组蛋白脱乙酰酶。hdac6可与包括hsp90和α-微管蛋白的非-组蛋白蛋白质相互作用并将其脱乙酰化。hsp90的乙酰化与hsp90功能丧失相关。hdac6也涉及错叠蛋白质降解为聚集体的一部分。因此，hdac如hdac6的抑制可具有可在某些疾病诸如癌症的发展中起一定作用的下游效应。本公开提供了hdac(如hdac6)的抑制剂和使用其治疗疾病的方法。
在本公开的第一方面，描述了式i化合物：
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、互变异构体，和异构体，其中r、l、x1、x2、x3、x4、y1、y2、y3，和y4如本文中上面所述。
本公开的细节在以下附图中示出。尽管与本文所述的方法和材料类似或等效的方法和材料可用于本公开的实践或测试中，但现描述了说明性方法和材料。根据本公开的其它特征、目标和优势将由说明书和权利要求书变得显而易见。在说明书和随附权利要求书中，除非另外清楚地说明，否则单数形式包括复数。除非另外定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属领域中的普通技术人员通常理解的相同的含义。本说明书中引用的所有专利和公布通过引用以其整体并入本文。
定义
冠词“一个/种(a)”和“一个/种(an)”在本公开中用于指代一个或多于一个(如至少一个)冠词的语法对象。举例来说，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。
除非另外指明，否则术语“和/或”在本公开中用于意指“和”或“或”。
术语“任选取代的”被理解为意指给定的化学部分(如烷基基团)可(但不需)键合其它取代基(如杂原子)。例如，任选取代的烷基基团可是完全饱和的烷基链(如纯烃)。可替代地，相同的任选取代的烷基基团可具有不同于氢的取代基。例如，其可在沿着链的任何点处键合至卤素原子、羟基基团或本文所述的任何其它取代基。因此，术语“任选取代的”意指给定的化学部分具有含有其它官能团的潜力，但不必然地具有任何另外的官能团。
术语"芳基"是指具有1至2个芳香族环的环状、芳香族烃基团，包括单环或双环基团，诸如苯基、联苯基或萘基。当含有两个芳香族环(双环等)时，芳基基团的芳香族环可在单个点处连结(如联苯基)或稠合(如萘基)。芳基基团可被一个或多个取代基(如1至5取代基)在任何连接点处任选取代。示例性取代基包括但不限于-h、-卤素、-o-c1-c6烷基、-c1-c6烷基、-oc2-c6烯基、-oc2-c6炔基、-c2-c6烯基、-c2-c6炔基、-oh、-op(o)(oh)2、-oc(o)c1-c6烷基、-c(o)c1-c6烷基、-oc(o)oc1-c6烷基、-nh2、-nh(c1-c6烷基)、-n(c1-c6烷基)2、-s(o)2-c1-c6烷基、-s(o)nhc1-c6烷基和-s(o)n(c1-c6烷基)2。取代基本身可被任选取代。此外，当含有两个稠环时，本文定义的芳基基团可具有不饱和或部分饱和环与完全饱和环。这些芳基基团的示例性环体系包括二氢茚基、茚基、四氢萘基和四氢苯并轮烯基。
除非另外特别定义，否则"杂芳基"意指具有5至24个环原子的单价单环芳香族基或含有一个或多个选自n、s、p和o的环杂原子且剩余的环原子为c的多环芳香族基团。如本文定义的杂芳基还意指双环杂芳香族基团，其中杂原子选自n、s、p和o。芳香族基被本文所述的一个或多个取代基任选取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基(indolinonyl)、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色满基、硫代色满基(thiochromanyl)、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯并噁烷基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2h-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1h-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2h-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2h-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3h-吲哚基及其衍生物。此外，当含有两个稠环时，本文定义的杂芳基基团可具有与完全饱和环稠合的不饱和或部分饱和环。这些杂芳基基团的示例性环体系包括吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-1h--异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃、吲哚啉基、吲哚基和二氢苯并噁烷基。
“烷基”是指直链或支链饱和烃。c1-c6烷基基团含有1至6个碳原子。c1-c6烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基和新戊基。
术语"烯基"意指含有碳-碳双键且可为在链中具有约2至约6个碳原子的直链或支链的脂肪族烃基团。烯基基团可在链中具有2至约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基基团诸如甲基、乙基或丙基连接至直链烯基链。示例性烯基基团包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。c2-c6烯基基团是含有2至6个碳原子的烯基基团。
术语"炔基"意指含有碳-碳三键且可为在链中具有约2至约6个碳原子的直链或支链的脂肪族烃基团。炔基基团可在链中具有2至约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基基团诸如甲基、乙基或丙基连接至直链炔基链。示例性炔基基团包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。c2-c6炔基基团是含有2至6个碳原子的炔基基团。
术语“环烷基”意指含有3-18个碳原子的单环或多环饱和碳环。环烷基基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷基、环辛烷基、降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛基或双环[2.2.2]辛烯基。c3-c8环烷基是含有3至8个碳原子的环烷基基团。环烷基基团可为稠合的(如萘烷)或桥接的(如降冰片烷)。
术语“环烯基”意指含有3-18个碳原子的单环、非芳香族不饱和碳环。环烯基基团的实例包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和降冰片烯基。c3-c8环烯基是含有3至8个碳原子的环烯基基团。
术语“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”是指含有碳和从氧、氮或硫获得的杂原子的单环或多环3至24-元环，并且其中在环碳或杂原子之间不共有离域π电子(芳香性)。杂环基环包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基(azetadinyl)、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、二氧戊环基(dioxalinyl)、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基s-氧化物、硫代吗啉基s-二氧化物、哌嗪基、氮杂
如本文所用，术语"卤代"或"卤素"意指氟、氯、溴或碘。
术语“羰基”是指包含双键合至氧原子的碳原子的官能团。其可在本文中缩写为“氧代”、c(o)或c＝o。
“螺环”或“螺环的”意指具有通过单个原子连接的两个环的碳(carbogenic)双环系统。该环可在尺寸和性质方面不同，或者在尺寸和性质方面相同。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可稠合至另一个环碳环、杂环、芳香族环或杂芳香族环。螺环中的一个或多个碳原子可被杂原子(如o、n、s或p)取代。c3-c12螺环是含有5至12个碳原子的螺环。一个或多个碳原子可被杂原子取代。
术语“螺环杂环”或“螺杂环”被理解为意指其中至少一个环是杂环(如至少一个环是呋喃基、吗啉基或哌啶基(piperadinyl))的螺环。
本公开还包括包含有效量的公开的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。代表性“药学上可接受的盐”包括如水溶性和非水溶性盐，诸如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明盐、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、n-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，恩波酸盐)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、玻珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)以及戊酸盐。
术语"立体异构体"是指具有相同数量和类型的原子并在这些原子之间共有相同的键连接但三维结构不同的一组化合物。术语"立体异构体"是指该组化合物的任何成员。
术语"非对映异构体"是指不能通过围绕单键旋转进行重叠的一组立体异构体。例如，顺式-和反式-双键、双环体系上的内取代和外取代，及具有不同相对构型的含有多个立构中心的化合物被认为是非对映异构体。术语"非对映异构体"是指该组化合物的任何成员。在呈现的一些实例中，合成途径可产生单一非对映异构体或非对映异构体的混合物。在一些情况下，分离这些非对映异构体，并且在其它情况下波浪键用于指示其中构型可变的结构元素。
术语"对映异构体"是指为彼此不能重叠的镜像的一对立体异构体。术语"对映异构体”是指这一对的立体异构体的单个成员。术语"外消旋"是指一对对映异构体的1:1混合物。
术语“互变异构体”是指具有相同数量和类型的原子但键连接不同并且与另一种平衡的一组化合物。“互变异构体”是这一组化合物的单个成员。通常，绘制单个互变异构体，但应理解，该单个结构意在代表可能存在的所有可能的互变异构体。实例包括烯醇-酮互变异构。当绘制酮时，应理解烯醇和酮形式均是本公开的一部分。
当与化合物结合使用时，“有效量”是有效用于治疗或预防如本文所述的受试者中的疾病的量。
如本公开中所用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂并且意指参与从身体的一个器官或部分运载或运输药剂至受试者的身体的另一个器官或部分的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
就受试者而言的术语“治疗”是指改善受试者病症的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分缓解病症。
除非另外指明，否则术语“病症”在本公开中用于意指术语疾病、病状或病且与疾病、病状或病可互换使用。
如本公开所用的术语“施用(administer/administering/administration)”是指向受试者直接施用公开的化合物或公开的化合物的药学上可接受的盐或组合物，或者向受试者施用化合物的前药衍生物或类似物或化合物的药学上可接受的盐或组合物，这可在受试者体内形成等量的活性化合物。
如本公开所用的术语“前药”意指在体内可通过代谢方式(如通过水解)转换为公开的化合物的化合物。此外，如本文所用，前药是在体内失活但通常在体内在从胃肠道吸收期间或从胃肠道吸收之后转化为活性化合物的药物。前药在体内通过化学或生物方式(如使用酶)转化为活性化合物进行。
术语"溶剂化物"是指通过溶质与溶剂形成的具有可变化学计量的复合物。用于本公开目的的此类溶剂不可干扰溶质的生物活性。适合的溶剂的实例包括但不限于水、meoh、etoh和acoh。其中水是溶剂分子的溶剂化物通常被称为水合物。水合物包括含有化学计量的的水的组合物以及含可变量的水的组合物。
术语"异构体"是指具有相同组成和分子量但物理和/或化学性质不同的化合物。结构差异可在于构造(几何异构体)或旋转偏振光平面的能力。就立体异构体而言，式i化合物可具有一个或多个不对称碳原子且可作为外消旋物、外消旋混合物和作为单独的对映异构体或非对映异构体存在。
"患者"或“受试者”是哺乳动物、如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物、诸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
在本公开的另一个实施方案中描述了式ia化合物:
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、互变异构体或者异构体；其中r、l、x1、x2、x3、x4、y1、y3，和y4如上面在式i中所限定。
在式ia化合物的另一实施方案中，x4为cr1r2。
在式ia化合物的另一实施方案中，x1为nr3、o，或者c＝o。
在式ia化合物的另一实施方案中，x1为o。
在式ia化合物的另一实施方案中，x1为o和x4为cr1r2。
在本公开的一些实施方案中，式ia化合物可具有式ia-1:
例如，在式ia-1的一些实施方案中，该化合物可具有式ia-1a、式ia-1b，或者式ia-1c:
在式ia化合物的其它实施方案中，该化合物具有式ia-2:
在式ia化合物的又一实施方案中，该化合物具有式ia-3：
在式ia化合物的又一实施方案中，该化合物具有式ia-4:
在式ia化合物的又一实施方案中，该化合物具有式ia-5：
在式ia化合物的又一实施方案中，该化合物具有式ia-6：
在式ia化合物的又一实施方案中，该化合物具有式ia-7：
在式ia化合物的其它实施方案中，该化合物也可具有式ia-8:
在式ia化合物的其它实施方案中，该化合物具有式ia-9：
在式ia化合物的又一实施方案中，该化合物也具有式ia-10：
在式ia化合物的另一实施方案中，该化合物具有式ia-11:
在本公开的一个实施方案中还公开了式ib化合物:
及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物、水合物、对映异构体和异构体，其中r、l、x1、x2、x3、x4、y1、y2，和y4如上面在式i中所限定。
在式ib化合物的一个实施方案中，x4为cr1r2。
在式ib化合物的另一实施方案中，x1为nr3、o，或者c＝o。
在式ib化合物的另一实施方案中，x1为o。
在式ib化合物的另一实施方案中，x1为o和x4为cr1r2。
在式ib化合物的另一实施方案中，x1为n，x2为c＝o，和x4为cr1r2。
在本公开的一些实施方案中，该式ib化合物可具有式ib-1：
在式ib化合物的其它实施方案中，该化合物具有式ib-2:
在式ib化合物的又一实施方案中，该化合物具有式(ib-3):
在式ib化合物的其它实施方案中，该化合物也可具有式ib-4：
在式ib化合物的其它实施方案中，该化合物具有式(ib-5):
在式(i)的一些实施方案中，x1为o。在另一实施方案中，x1为o和x2为cr1r2。在又一实施方案中，x1为o，x2为cr1r2，和x3为cr1’r2’。在另一实施方案中，x1为o，x2为cr1r2，x3为cr1’r2’，和x4为cr1r2。在又一实施方案中，x1为o，x2为cr1r2，x3为cr1’r2’，x4为cr1r2，和y1为cr1。在另一实施方案中，x1为o，x2为cr1r2，x3为cr1’r2’，x4为cr1r2，y1为cr1，和y3为cr1。在又一实施方案中，x1为o，x2为cr1r2，x3为cr1’r2’，x4为cr1r2，y1为cr1，y3为cr1，和y4为cr1。在另一实施方案中，x1为o，x2为cr1r2，x3为cr1’r2’，x4为cr1r2，y1为cr1，y3为cr1，y4为cr1，和y2为c。在又一实施方案中，x1为o，x2为cr1r2，x3为cr1’r2’，x4为cr1r2，y1为cr1，y3为cr1，y4为cr1，y2为c，和l为-c(o)-。在另一实施方案中，x1为o，x2为cr1r2，x3为cr1’r2’，x4为cr1r2，y1为cr1，y3为cr1，y4为cr1，y2为c，l为-c(o)-，和r1’为h。在又一实施方案中，x1为o，x2为cr1r2，x3为cr1’r2’，x4为cr1r2，y1为cr1，y3为cr1，y4为cr1，y2为c，l为-c(o)-，r1’为h，和r2’为芳基或者含有1至5个选自n、s、p，和o的杂原子的杂芳基，其中所述芳基或者杂芳基任选取代有一个或者多个选自以下的取代基：卤素或者-r3。
在式(i)的一些实施方案中，r为-c1-c6烷基、-c4-c8环烯基、-c3-c8环烷基、-c5-c12螺环、杂环基、螺杂环基、芳基，或者含有1至5个选自n、s、p，和o的杂原子的杂芳基，其中每一烷基、环烯基、环烷基、螺环、杂环基、螺杂环基、芳基，或者杂芳基任选取代有一个或者多个-oh、卤素、氧代、-no2、-cn、-r1、-r2、-or3、-nhr3、-nr3r4、-s(o)2nr3r4、-s(o)2r1、-c(o)r1，或者-co2r1、-nr3s(o)2r1、-s(o)r1、-s(o)nr3r4、-nr3s(o)r1、杂环、芳基，或者含有1至5个选自n、s、p，和o的杂原子的杂芳基，条件是r不经氮原子结合至l。
在式(i)的一些实施方案中，r1和r2可与它们二者均连接的原子结合以形成螺环。在另一实施方案中，r1和r2与它们二者均连接的原子结合以形成螺杂环。在另一实施方案中，r1和r2与它们二者均连接的原子结合以形成螺环烯基。
在式(i)的一些实施方案中，r1和r2当在相邻原子上时结合以形成杂环。在另一实施方案中，r1和r2当在相邻原子上时结合以形成环烷基。在又一实施方案中，r1和r2当在相邻原子上时结合以形成环烯基。在另一实施方案中，r1和r2当在相邻原子上时结合以形成芳基。在又一实施方案中，r1和r2当在相邻原子上时结合以形成含有1至5个选自n、s、p，和o的杂原子的杂芳基。
在式(i)的一些实施方案中，r1和r2当在不相邻原子上时结合以形成桥连环烷基。在另一实施方案中，r1和r2当在不相邻原子上时结合以形成桥连环烯基。在又一实施方案中，r1和r2当在不相邻原子上时结合以形成杂环烷基。
在式(i)的一些实施方案中，n为1至6。在另一实施方案中，n为0至5。在又一实施方案中，n为0至4。在又一实施方案中，n为1至4。在另一实施方案中，n为0至3。在又一实施方案中，n为0至2。在又一实施方案中，n为0或者1。在另一实施方案中，n为1或者2。
在式(i)的一些实施方案中，m为1至6。在另一实施方案中，m为1至5。在又一实施方案中，m为1至4。在又一实施方案中，m为1至3。在另一实施方案中，m为1或者2。在又一实施方案中，m为2或者3。在又一实施方案中，m为2至4。
在式(i)的一些实施方案中，x4，x2，和x1不全部同时为cr1r2。
在式(i)的一些实施方案中，x1为o，x2为cr1r2，和x4为cr1r2。在另一实施方案中，x2为c＝o，x4为c＝o，和x1为cr1r2。在又一实施方案中，x1为nr3，x2为c＝o，和x4为cr1r2。
本公开的非限制性说明性化合物包括：
(s)-n-羟基-3-苯基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(r)-n-羟基-3-苯基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(氧杂环丁烷-3-羰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(3s)-4-(8-氧杂二环[3.2.1]辛烷-3-羰基)-n-羟基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-4-(4-氟四氢-2h-吡喃-4-羰基)-n-羟基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-4-(环己烷羰基)-n-羟基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-4-(环戊烷羰基)-n-羟基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-4-(环丁烷羰基)-n-羟基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-烟酰基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-异烟酰基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-4-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)-n-羟基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-苯基-4-((s)-四氢-2h-吡喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-苯基-4-((r)-四氢-2h-吡喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-苯基-4-((s)-四氢呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-苯基-4-((r)-四氢呋喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-((1s,4r)-4-甲氧基环己烷-1-羰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-((1r,4s)-4-甲氧基环己烷-1-羰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(1-甲基哌啶-4-羰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(1-甲氧基环丙烷-1-羰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(2-甲氧基-2-甲基丙酰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-苯基-4-特戊酰基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-苯基-4-(吡啶-2-甲酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-异丁酰基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(1-甲氧基环己烷-1-羰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-3-(3-氟苯基)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(对甲苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-3-(4-氯苯基)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-3-(3-氯苯基)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-3-(4-氟苯基)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(邻甲苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(r)-n-羟基-3-(吡啶-3-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-(吡啶-3-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-3-(2-氟苯基)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(r)-3-(2-氟苯基)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(r)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(r)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-4-乙酰基-n-羟基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-4-(4-氟苯甲酰基)-n-羟基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(1-(甲氧基甲基)环丙烷-1-羰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；和
(3s)-n-羟基-3-苯基-4-(四氢呋喃-2-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺。
在其它实施方案中，式(i)的说明性化合物非限制性地包括：
s)-n-羟基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(邻甲苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(r)-n-羟基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-3-(3-氟苯基)-n-羟基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(r)-3-(3-氟苯基)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(r)-3-(3-氟苯基)-n-羟基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(r)-n-羟基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-3-(2-氟苯基)-n-羟基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(r)-3-(2-氟苯基)-n-羟基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(对甲苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-3-(4-氯苯基)-n-羟基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-3-(3-氯苯基)-n-羟基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-3-(4-氟苯基)-n-羟基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-(喹喔啉-6-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-(喹啉-6-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-(喹啉-7-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-(萘-2-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(r)-n-羟基-3-(喹喔啉-6-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(r)-n-羟基-3-(喹啉-6-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(r)-n-羟基-3-(喹啉-7-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(r)-n-羟基-3-(萘-2-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-(喹喔啉-5-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-(喹啉-5-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-(喹啉-8-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-(萘-1-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(r)-n-羟基-3-(喹喔啉-5-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(r)-n-羟基-3-(喹啉-5-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(r)-n-羟基-3-(喹啉-8-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(r)-n-羟基-3-(萘-1-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(3s)-n-羟基-5-甲基-3-苯基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(3s)-n-羟基-5-甲基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-6-氟-n-羟基-3-苯基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-6-氟-n-羟基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(3-甲氧基-2,2-二甲基丙酰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(3-甲氧基-3-甲基丁酰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-4-(3-羟基-3-甲基丁酰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-苯基-4-(3-苯基丙酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-苯基-4-(4,4,4-三氟丁酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-苯基-4-(3-(三氟甲氧基)丙酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-n-羟基-3-苯基-4-(3-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；
(s)-4-(3-(二甲基氨基)丙酰基)-n-羟基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺；和
(s)-4-(2,2-二甲基-3-(四氢-2h-吡喃-4-基)丙酰基)-n-羟基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺。
在本公开的另一个实施方案中，式i化合物是对映异构体。在一些实施方案中，该化合物是(s)-对映异构体。在其它实施方案中，该化合物是(r)-对映异构体。在一些实施方案中，(r)-或(s)-对映异构构型可指定给每个分子。在其它实施方案中，(r)-或(s)-对映异构构型可不指定给分子，尽管对映异构纯化或分离分子。在又其它实施方案中，式i化合物可为(+)或(-)对映异构体。
应理解本公开包括了所有异构形式，包括其混合物。如果该化合物含有双键，则取代基可呈e或z构型或顺式或反式构型。如果该化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。还意在包括所有互变异构形式。在一些实施方案中，顺式-或反式构型可指定给每个分子。在其它实施方案中，顺式或反式构型可不指定给分子，尽管化学纯化或分离非对映异构体。
合成公开的化合物的方法
本公开的化合物可通过包括标准化学过程的多种方法制备。适合的合成途径描绘于以下给出的方案中。
式i化合物可通过如下通过以下合成方案和实施例部分示出的有机合成领域已知的方法制备。在下述方案中，应充分理解，如果有必要，则根据一般原则或化学过程，采用用于敏感性或反应性基团的保护基。根据标准有机合成方法操控保护基(t.w.greene和p.g.m.wuts,"protectivegroupsinorganicsynthesis",第三版,wiley,newyork1999)。这些基团在化合物合成的适宜阶段使用对本领域的技术人员显而易见的方法去除。选择过程以及反应条件和其执行顺序应与式i化合物的制备一致。
本领域的技术人员将认识到式i化合物中是否存在立体中心。因此，本公开包括可能的立体异构体(除非在合成中指定)且不仅包括外消旋化合物还也包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。当需要化合物为单独的对映异构体或非对映异构体时，其可通过立体特异性合成或通过拆分终产物或任何方便的中间体获得。终产物、中间体或原料的拆分可通过本领域已知的任何适合的方法实现。参见，例如"stereochemistryoforganiccompounds"，e.l.eliel,s.h.wilen和l.n.mander(wiley-lnterscience,1994)。
本文所述的化合物可从可商购获得的原材料制得或使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。
化合物的制备
本公开的化合物可以有机合成领域的技术人员熟知的多种方法制备。举例来讲，本公开的化合物可使用下述方法连同如本领域的技术人员所了解的合成有机化学领域已知的合成方法及对其的变化合成。这些方法包括但不限于下述的那些方法。本公开的化合物可根据一般方案1、2、3、4和5中例示的步骤合成，其包括不同的收集中间体2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2m、2n、2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v、2w、2x、2y、2z、2aa、2bb和2cc的顺序。原料可商购获得或通过报道的文献已知的或如说明的程序制得。
方案1.本公开所述的醚、硫醚或砜的一般合成。
其中l、r、r1、r2、r1'、r2'、y1和y2如式(i)中所述限定。
通过使用中间体2a、2b、2c、2d和2e制备式(i)的靶标分子的一般方法例示于一般方案1中。在溶剂(如乙腈(mecn))中使用碱(如碳酸钾(k2co3))将醇2b亲核加成至中间体2a得到中间体2c。在催化量的金属催化剂(如碘化亚铜(cui)、乙酸钯(pd(oac)2)等)和碱(如碳酸钾(k2co3))的存在下在溶剂(如异丙醇(i-proh))中任选地在升高的温度下环化中间体2c得到中间体2d。在碱(如氢化钠(nah))的存在下且任选地在升高的温度下用酰基卤酰化中间体2d得到中间体2e。可替代地，在标准偶联条件下使用偶联试剂(如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟-磷酸盐(hatu)或o-苯并三唑-n,n,n’,n’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(hbtu))和碱(如三乙基胺或n,n-二异丙基乙基胺(dipea))在溶剂(如二氯甲烷或dmf)中羧酸与中间体2d的偶联得到中间体2e。中间体2e还可通过使2d与羧酸和活化剂(如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(dmtmm))在溶剂(如二甲基甲酰胺(dmf))中反应获得。用羟基胺和碱(如氢氧化钠水溶液(aq.naoh))在溶剂(如四氢呋喃(thf))和/或甲醇(meoh)中处理中间体2e得到式(i)化合物。
方案2.本公开所述的酰胺的一般合成。
其中l、r、r1’，和r2’如式(i)中所述限定。
通过使用中间体2f、2g、2h、2i、2j和2k制备式(i)的靶标分子的一般方法例示于一般方案2中。在溶剂(如mecn、二氯甲烷(dcm)或dmf)中使用碱(如n,n-二异丙基乙基胺(diea))将胺2g亲核加成至中间体2f得到中间体2h。使用烷基氯和4-二甲基氨基吡啶(dmap)在溶剂(如dcm或四氢呋喃(thf))中用典型的酸不稳定性保护基(如叔丁氧基羰基(boc))保护中间体2h中的氨基基团、然后在金属催化剂(如钯碳)和氢气(h2)的存在下在溶剂(如dcm)中氢化得到中间体2i。在碱(如碳酸钾(k2co3))的存在下和在溶剂(如异丙醇(i-proh))中、任选地在升高的温度下环化中间体2i得到中间体2j。在碱(如氢化钠(nah))的存在下且任选地在升高的温度下用酰基卤酰化中间体2j得到中间体2k。可替代地，在标准偶联条件下使用偶联试剂(如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟-磷酸盐(hatu)或o-苯并三唑-n,n,n’,n’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(hbtu))和碱(如三乙基胺或n,n-二异丙基乙基胺(dipea))在溶剂(如二氯甲烷或dmf)中羧酸与中间体2j的偶联得到中间体2k。中间体2k还可通过使2j与羧酸和活化剂(如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(dmtmm))在溶剂(如二甲基甲酰胺(dmf))中反应获得。在溶剂(四氢呋喃(thf)和/或甲醇(meoh))中用羟基胺和碱(如氢氧化钠水溶液)处理中间体2k得到式(i)化合物。
方案3.本公开所述的磺胺的一般合成。
其中l、r、r1’，和r2’如式(i)中所述限定。
通过使用中间体2m、2n、2o、2p和2q制备式(i)的靶标分子的一般方法例示于一般方案3中。在金属氧化物(如mgo)的存在下且在溶剂(如thf和或水(h2o))中用中间体2m磺酰化醇2n得到中间体2o。在碱(如金属氧化钠(naome))的存在下且在溶剂(如甲醇(meoh)、i-proh等)中环化中间体2o得到中间体2p。在碱(如氢化钠(nah))的存在下且任选地在升高的温度下用酰基卤酰化中间体2p得到中间体2q。可替代地，在标准偶联条件下使用偶联试剂(如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟-磷酸盐(hatu)或o-苯并三唑-n,n,n’,n’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(hbtu))和碱(如三乙基胺或n,n-二异丙基乙基胺(dipea))在溶剂(如二氯甲烷或dmf)中羧酸与中间体2p的偶联得到中间体2q。中间体2q还可通过使2p与羧酸和活化剂(如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(dmtmm))在溶剂(如二甲基甲酰胺(dmf))中反应获得。在溶剂(四氢呋喃(thf)和/或甲醇(meoh))中用羟基胺和碱(如氢氧化钠水溶液)处理中间体2q得到式(i)化合物。
方案4.本公开所述的酰胺的一般合成。
其中l、r、r1’，和r2’如式(i)中所述限定。
通过使用中间体2r、2s、2t、2u和2v制备式(i)的靶标分子的一般方法例示于一般方案4中。中间体2t可通过使用光延试剂(mitsunobureagent)(如偶氮二甲酸二乙酯(dead)或偶氮二甲酸二异丙酯(diad))和三苯基膦在溶剂(如四氢呋喃(thf)、二氯甲烷(dcm))中用苯酚2r烷基化2s获得。使用强酸诸如三氟乙酸(tfa)在溶剂(如二氯甲烷(dcm))中将中间体2t脱保护、然后在碱(如三乙基胺(et3n))的存在下且任选地在溶剂(如thf、meoh等)中、在升高的温度下环化得到中间体2u。在碱(如氢化钠(nah))的存在下且任选地在升高的温度下用酰基卤酰化中间体2u得到中间体2v。可替代地，在标准偶联条件下使用偶联试剂(如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟-磷酸盐(hatu)或o-苯并三唑-n,n,n’,n’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(hbtu))和碱(如三乙基胺或n,n-二异丙基乙基胺(dipea))在溶剂(如二氯甲烷或dmf)中羧酸与中间体2u的偶联得到中间体2v。中间体2v还可通过使2u与羧酸和活化剂(如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(dmtmm))在溶剂(如二甲基甲酰胺(dmf))中反应获得。在溶剂(四氢呋喃(thf)和/或甲醇(meoh))中用羟基胺和碱(如氢氧化钠水溶液)处理中间体2v得到式(i)化合物。
方案5.本公开所述的手性化合物的一般合成。
其中l、r、r1’，和r2’如式(i)中所述限定。
通过使用中间体2w、2x、2y、2z、2aa、2bb和2cc制备式(i)的靶标分子的一般方法例示于一般方案5中。使用碘化钾(ki)和碱(如碳酸钾(k2co3))在溶剂(如mecn、thf等)中用中间体2x烷基化苯酚2w得到中间体2y。使用强酸诸如三氟乙酸(tfa)在溶剂(如二氯甲烷(dcm))中将中间体2y脱保护、然后在硼氢化钠或氰基硼氢化钠的存在下在溶剂(如thf、meoh等)中经由分子内还原胺化环化得到中间体2z。使用烷基氯和任选的4-dmap在溶剂(如dcm或四氢呋喃(thf))中用典型的酸不稳定性保护基(如叔丁氧基羰基(boc))保护中间体2z中的氨基基团、然后在金属催化剂(如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii))和一氧化碳(co)气体的存在下在溶剂(如dcm)中羰基化得到中间体2aa。使用强酸诸如三氟乙酸(tfa)在溶剂(如二氯甲烷(dcm))中将中间体2aa脱保护得到中间体2bb。在碱(如氢化钠(nah))的存在下且任选地在升高的温度下用酰基卤酰化中间体2bb得到中间体2cc。可替代地，在标准偶联条件下使用偶联试剂(如1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟-磷酸盐(hatu)或o-苯并三唑-n,n,n’,n’-四甲基-脲鎓-六氟-磷酸盐(hbtu))和碱(如三乙基胺或n,n-二异丙基乙基胺(dipea))在溶剂(如二氯甲烷或dmf)中羧酸与中间体2bb的偶联得到中间体2cc。中间体2cc还可通过使2bb与羧酸和活化剂(如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(dmtmm))在溶剂(如二甲基甲酰胺(dmf))中反应获得。在溶剂(四氢呋喃(thf)和/或甲醇(meoh))中用羟基胺和碱(如氢氧化钠水溶液)处理中间体2cc得到式(i)化合物。
使用公开的化合物的方法
本公开的另一方面涉及治疗有需要的受试者中的与hdac(如hdac6)调节相关的疾病的方法。该方法涉及施用有效量的式i化合物至需要与hdac(如hdac6)调节相关的疾病或病症治疗的患者。在一个实施方案中，该疾病可为但不限于癌症、神经变性疾病、神经发育疾病、炎性或自身免疫性疾病、感染、代谢疾病、血液疾病或心血管疾病。
本公开的另一方面涉及抑制hdac(如hdac6)的方法。该方法涉及向有需要的患者施用有效量的式i。
本公开涉及能够调节(如抑制)hdac(例如hdac6)的活性的组合物。本公开还涉及此类化合物的治疗用途。
本公开的化合物的一个治疗用途是治疗增生性疾病或病症诸如癌症。癌症可被理解为在患者体内异常或失调的细胞生长，且可包括但不限于肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肝细胞癌、肾癌和白血病诸如慢性髓细胞性白血病和急性淋巴母细胞性白血病。另外的癌症类型包括t-细胞淋巴瘤(如皮肤t-细胞淋巴瘤、外周t-细胞淋巴瘤)和多发性骨髓瘤。
本公开的化合物的一个治疗用途是治疗神经系统疾病或病症或神经变性。神经系统病症被理解为神经系统(如脑和脊髓)的病症。神经系统病症或神经变性疾病可包括但不限于癫痫、注意力缺乏症(add)、阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、脊髓性肌萎缩、原发性震颤、由组织损伤引起的中枢神经系统创伤、氧化应激诱导的神经元或轴突变性及多发性硬化。
本公开的化合物的另一个治疗用途是治疗神经发育病症。神经发育病症可包括但不限于雷特综合征(rettsyndrome)。
本公开的化合物的另一个治疗用途是还治疗炎性疾病或病症。炎症可被理解为宿主对初始损伤或感染的响应。炎症的症状可包括但不限于发红、肿胀、疼痛、发热和功能丧失。炎症可由促炎性细胞因子诸如il-1β的上调和foxp3转录因子的表达增加引起。
本公开的化合物的另一个治疗用途是还治疗自身免疫性疾病或病症。自身免疫性病症被理解为其中宿主自身的免疫系统响应于组织和宿主体内天然存在的物质的病症。自身免疫性疾病可包括但不限于类风湿性关节炎、脊椎炎性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、移植物抗宿主病、移植排斥、纤维化疾病、克罗恩氏病(crohn’sdisease)、1型糖尿病、湿疹和银屑病。
本公开的化合物的另一种治疗用途还是治疗感染性疾病或病症。感染或感染性疾病由外部病原体入侵引起。该感染可由例如细菌、真菌或病毒引起。例如，细菌感染可由大肠杆菌引起。
本公开的化合物的又一个治疗用途还是治疗代谢疾病或病症。代谢疾病可被表征为受试者储能方式异常。代谢病症可包括但不限于代谢综合征、糖尿病、肥胖症、高血压和心力衰竭。
本公开的化合物的又一个治疗用途还是治疗血液病症。血液疾病主要影响血液。血液病症可包括但不限于贫血、淋巴瘤和白血病。
本公开的化合物的又一个治疗用途还是治疗心血管疾病或病症。心血管疾病影响患者的心脏和血管。示例性病状包括但不限于心血管应激、压力超负荷、慢性缺血、梗塞-再灌注损伤、高血压、动脉粥样硬化、外周动脉疾病和心力衰竭。
本公开的另一方面涉及用于治疗或预防与hdac6调节相关的疾病的式(i)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。在一些实施方案中，该疾病是癌症、神经变性疾病、神经发育病症、炎性或自身免疫性疾病、感染、代谢疾病、血液疾病或心血管疾病。在一些实施方案中，该化合物抑制组蛋白脱乙酰酶。在另一个实施方案中，该化合物抑制锌-依赖性组蛋白脱乙酰酶。在另一个实施方案中，该化合物抑制hdac6同功酶锌-依赖性组蛋白脱乙酰酶。
在另一方面，本公开涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在制造用于治疗或预防与hdac6调节相关的疾病所用的药物中的用途。在一些实施方案中，该疾病是癌症、神经变性疾病、神经发育病症、炎性或自身免疫性疾病、感染、代谢疾病、血液疾病或心血管疾病。在一些实施方案中，该化合物抑制组蛋白脱乙酰酶。在另一个实施方案中，该化合物抑制锌-依赖性组蛋白脱乙酰酶。在另一个实施方案中，该化合物抑制hdac6同功酶锌-依赖性组蛋白脱乙酰酶。
在一些实施方案中，该癌症是皮肤t-细胞淋巴瘤、外周t-细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、白血病、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、肝细胞癌或肾癌。在其它实施方案中，神经变性疾病是阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病肌萎缩性脊髓侧索硬化症或脊髓性肌萎缩。在其它实施方案中，神经发育病症是雷特综合征。在又其它实施方案中，炎性或自身免疫性疾病是类风湿性关节炎、脊椎炎性关节炎、银屑病性关节炎、银屑病、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠病、移植物抗宿主病、移植排斥或纤维化疾病。
可以有效量施用公开的化合物以治疗或预防病症和/或预防在受试者体内的发展。
施用公开的化合物可经由任何施用治疗剂的模式实现。这些模式包括全身或局部施用，诸如经口、经鼻、肠胃外、经皮、皮下、经阴道、经颊、经直肠或局部施用模式。
根据意图的施用模式，公开的组合物可呈固体、半固体或液体剂型，诸如例如可注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊剂、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆剂、粉剂、液体剂、混悬剂等，有时呈单位剂量且与常见的药学实践一致。类似地，它们还可以静脉内(推注和输注两者)、腹腔内、皮下或肌内形式施用，其全部都使用药学领域技术人员熟知的形式。
说明性药物组合物是包含本公开的化合物和药学上可接受的载体的片剂和明胶胶囊剂，所述载体诸如a)稀释剂，如纯化水、甘油三酯油，诸如氢化或部分氢化的植物油或其混合物、玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油诸如epa或dha或其酯或甘油三酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；对于片剂，还有；c)如果需要，则粘合剂，如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖诸如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然胶和合成胶诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、蜡和/或聚乙烯基吡咯烷酮；d)崩解剂，如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐或泡腾剂混合物；e)吸收剂、着色剂、香味素和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，诸如tween80、labrasol、hpmc、doss、caproyl909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmulmcm、capmulpg-12、captex355、gelucire、维生素etgps或其它可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的试剂，诸如环糊精、羟基丙基-环糊精、peg400、peg200。
液体、特别是可注射的组合物可例如通过溶解、分散等制备。例如，将公开的化合物溶解于药学上可接受的溶剂(诸如，例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等)中或与药学上可接受的溶剂混合从而形成可注射的等渗溶液或混悬液。蛋白质诸如白蛋白、乳糜微粒颗粒或血清白蛋白可用于增溶公开的化合物。
公开的化合物还可配制为栓剂，所述栓剂可从脂肪乳剂或混悬剂使用聚亚烷基二醇诸如丙二醇作为载体制备。
公开的化合物还可以脂质体递送系统的形式施用，诸如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可从多种磷脂形成，含有胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，脂质组分的薄膜与药物的水溶液水合以形成包封药物的脂质层，如美国专利号5,262,564所述。
公开的化合物还可通过使用与公开的化合物偶联的单株抗体作为单独的载体来递送。公开的化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可包括但不限于聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰取代的聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，公开的化合物可偶联至可用于实现控制释放药物的一类可生物降解的聚合物，所述聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。在一个实施方案中，公开的化合物不共价键合至聚合物，如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。
肠胃外可注射剂施用通常用于皮下、肌内或静脉内注射和输注。可注射剂可制备为常见的形式，液体溶液或混悬剂或在注射前适用于溶解于液体中的固体形式。
本公开的另一方面涉及包含式i化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药学上可接受的载体还可包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
组合物可分别根据常见的混合、制粒或包衣方法制备，并且本药物组合物可含有按重量或按体积计约0.1％至约99％、约5％至约90％或约1％至约20％的公开的化合物。
根据多种因素选择使用公开的化合物的剂量方案，该因素包括患者的类型、人种、年龄、重量、性别和医疗情况；待治疗的病状的严重程度；施用途径；患者的肾或肝功能；和采用的特定公开的化合物。本领域具有一般技术的医生或受益可容易地确定需要预防、对抗或阻止病状进展的药物的有效量并开处方。
当用于指定的效果时，公开的化合物的有效剂量如治疗病状所需在约0.5mg至约5000mg的公开的化合物范围内病状。用于体内或体外使用的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg的公开的化合物，或在剂量列表中在一个量至另一个量的范围内。在一个实施方案中，该组合物呈可评分的片剂的形式。
不希望受任何特定理论束缚，本公开的化合物可通过经由键合至该化合物的芳香族环的异羟肟酸基团与在蛋白质活性位点中的锌(zn2+)离子相互作用抑制hdac诸如hdac6。结合可预防锌离子与其天然物质相互作用，从而抑制该酶。
实施例
本公开还通过以下实施例和合成实施例说明，其不被理解为限制本公开在范围或精神内至本文所述的特别程序。应理解提供实施例以说明某些实施方案且从而意在对本公开的范围没有限制。应进一步理解可诉诸于各个其它实施方案、修改和等效实施方案，这可使本领域的技术人员想到它们自身，而不偏离本公开的精神和/或随附权利要求书的范围。
本公开包括与其它hdac酶(例如hdac6)抑制剂相比多种独特的特征和优势。例如，本公开以独特类别的式i小分子治疗剂为特征。该化合物通过使用hdac配体-蛋白质复合物的晶体结构信息以及先进的计算化学工具设计。这些技术引起开发新型化学架构的发展，其经反复修正以优化已知为效能活性所必需的配体与受体之间的关键识别特征。
在以下实施例中和本文中其它地方使用的定义为：
aq.:水溶液
boc:叔-丁氧基羰基
cdcl3:氘代氯仿
ch2cl2:亚甲基氯化物,二氯甲烷
cui:碘化亚铜(i)
diea:二异丙基乙基胺
dma:二甲基乙酰胺
dmc:2-氯-1,3-二甲基咪唑啉鎓氯化物
dmf:n,n-二甲基甲酰胺
dmso:二甲基亚砜
dmtmm:4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物
et3n:三乙胺
etoac:乙酸乙酯
etoh乙醇
h:小时
h2o:水
hatu:1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐
hcl:盐酸
k2co3:碳酸钾
mecn:乙腈
meoh:甲醇
mgso4:硫酸镁
min:分钟
na2so4:硫酸钠
naoh:氢氧化钠
nh2oh:羟胺
nh4hco3:碳酸氢铵
nh4oh氢氧化铵
pd(dppf)cl2：[1,1′-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)
pd(dppf)cl2·ch2cl2：[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(ii)-二氯甲烷加合物
pd(oac)2：乙酸钯(ii)
pet.ether:石油醚
prep-hplc:制备性高压液相色谱
tfa:三氟乙酸
thf:四氢呋喃
thp四氢吡喃
实施例1-制备(s)-n-羟基-3-苯基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
步骤-1：(s)-3-溴-4-(((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将(s)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇(7.5g,54.67mmol,2当量)、k2co3(5.68g,40.8mmol,1.5当量)，和mecn(120ml)添加至500-ml圆底烧瓶。然后，在搅拌下在0℃滴加3-溴-4-(溴代甲基)苯甲酸甲酯(14g,45.46mmol,1当量)在mecn(130ml)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌过夜。将固体通过过滤除去并在真空下浓缩滤液。将残留物通过硅胶色谱法(etoac/pet.ether,1:1)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(9g,54％收率)。ms：(es,m/z)：364[m+h]+。
步骤-2：(s)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
将(s)-3-溴-4-(((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(5g,13.73mmol,1当量)在异丙醇(120ml)中的溶液添加至用氮气惰性气氛吹扫并保持的150-ml密封管。然后，添加k2co3(2.85g,20.47mmol,1.5当量)和cui(0.78g,4.12mmol,0.3当量)。将所得混合物在110℃在油浴中搅拌过夜。将反应冷却至室温，然后在真空下浓缩。将残留物用水(200ml)稀释并用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机层用30％nh4oh溶液(100ml)和盐水(200ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱法(etoac/pet.ether,1:3至1:1)纯化，得到标题化合物，其为黄色固体(1.4g,36％收率)。ms：(es,m/z)：284[m+h]+。
步骤-3：(s)-3-苯基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
将环氧乙烷-4-甲酸(103mg,0.79mmol,1.5当量)、dmf(10ml)和dmtmm(294mg,1.06mmol,2当量)添加至100-ml圆底烧瓶，并将所得溶液在室温搅拌30min。然后添加(s)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(150mg,0.53mmol,1当量)。将所得溶液在室温搅拌过夜，然后在真空下浓缩。将所得残留物通过硅胶色谱法(etoac/pet.ether,1:10至1:1)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(132mg,63％收率)。ms：(es,m/z)：396[m+h]+。
步骤-4：(s)-n-羟基-3-苯基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢-苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
将(s)-3-苯基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(132mg,0.33mmol,1当量)、thf/meoh(4:1、2.5ml)、nh2oh(50％的水溶液,2205mg,33.42mmol,100当量)，和1nnaoh水溶液(0.67ml,2当量)添加至25-ml圆底烧瓶，并将所得溶液在室温搅拌2h。将粗产物通过制备性hplc(柱：xbridgec18obd,5μm,19x150mm；流动相a：水/0.1％甲酸；流动相b：mecn；检测器,uv254nm)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(66.6mg,46％收率)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm)：11.22-11.12(brs,1h),7.46-7.21(m,8h),5.92-5.68(m,1h),5.24-4.56(m,4h),3.87-3.72(m,1h),3.71-3.66(m,1h),3.46-3.25(m,1h),3.21-3.08(m,1h),2.93-2.71(m,1h),1.72-1.35(m,3h),1.12-0.81(m,1h)。ms：(es,m/z)：397[m+h]+。
表-1：以下化合物根据实施例1的方法制备，视情况在步骤1中使用(r)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇或者(s)-2-氨基-2-苯基乙-1-醇。
实施例2-制备(s)-n-羟基-3-苯基-4-((s)-四氢-2h-吡喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺和(s)-n-羟基-3-苯基-4-((r)-四氢-2h-吡喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
步骤-1：(s)-3-苯基-4-((s)-四氢-2h-吡喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯和(s)-3-苯基-4-((r)-四氢-2h-吡喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
将环氧乙烷-3-甲酸(105mg,0.81mmol,1.5当量)在dmf(3ml)和dmtmm(300mg,1.08mmol,2当量)中的溶液添加至8-ml小瓶，并将所得溶液在室温搅拌30min。然后添加(s)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(150mg,0.53mmol,1当量)。将所得溶液在室温搅拌5h，然后倒入30ml水中。将溶液用etoac(3x30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(3x30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残留物通过硅胶色谱法(etoac/pet.ether,1:10至1:1)纯化，得到标题化合物的外消旋物，其为白色固体(181mg,86％收率)。将外消旋物通过手性制备性hplc(柱：chiralpakic,5μm,2x25cm；流动相a：己烷；流动相b：etoh；流速：16ml/min；梯度：50％b，历时40min；检测器：uv254,220nm)分离，得到标题化合物的单一异构体，其为白色固体。第一洗脱异构体，为s四氢吡喃异构体：(80mg,76％收率)；第二洗脱异构体，为r四氢吡喃异构体：(70mg,67％收率)。ms：(es,m/z)：396[m+h]+。
步骤-2：(s)-n-羟基-3-苯基-4-((s)-四氢-2h-吡喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺和(s)-n-羟基-3-苯基-4-((r)-四氢-2h-吡喃-3-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
向8-ml小瓶中添加在thf/meoh(4:1、2ml)中的来自步骤1的分离的异构体中的每个(80mg,0.20mmol；和70mg,0.18mmol；1当量)，然后添加1nnaoh水溶液(2当量)和nh2oh(50％，在h2o中,120当量)。将所得溶液在室温搅拌1h。将固体通过过滤除去，并将粗产物通过制备性hplc(柱：xbridgeprepc18obd,5μm,19x150mm；流动相a：水/0.1％甲酸；流动相b：mecn；流速：20ml/min；梯度：5％b至49％b，在8min内；检测器,uv254,220nm)纯化，得到标题化合物，其为白色固体。与步骤1的第一洗脱异构体的反应产物：(42.7mg,53％收率)；1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)：11.15(s,1h),8.99(s,1h),7.42-7.19(m,8h),5.87-5.66(m,1h),5.20-4.56(m,4h)3.91-3.74(m,2h),3.27-3.18(m,2h),2.93-2.71(m,1h),1.58-1.03(m,4h)。ms：(es,m/z)：397[m+h]+。与步骤1的第二洗脱异构体的反应产物：(34.6mg,49％收率)；1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)：11.17(s,1h),9.02(s,1h),7.44-7.19(m,8h),5.86-5.63(m,1h),5.20-4.58(m,4h),3.72-3.58(m,1h),3.45-3.41(m,0.5h),3.28-3.15(m,2.5h),2.82-2.65(m,1h),1.99-1.81(m,1h),1.63-1.49(m,3h)。ms：(es,m/z)：397[m+h]+。
表-2：以下化合物根据实施例2的方法制备。
实施例3-制备(s)-4-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)-n-羟基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
步骤-1：(s)-4-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
将1-乙酰基哌啶-4-甲酸(49mg,0.34mmol,1.2当量)、dmf(3ml)、hatu(129mg,0.34mmol,1.2当量)，和diea(149mg,1.15mmol,4当量)添加至8-ml小瓶。然后，在搅拌下在0℃滴加在dmf(2ml)中的(s)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(80mg,0.28mmol,1当量)，并将所得溶液在室温搅拌过夜。然后将反应混合物倒入20mlh2o中并用etoac(3x25ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2x25ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将所得残留物通过硅胶色谱法(etoac/pet.ether,1:2)纯化，得到标题化合物，其为黄色油状物(33mg,29％收率)。ms：(es,m/z)：409[m+h]+。
步骤-2：(s)-4-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)-n-羟基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
将(s)-4-(1-乙酰基哌啶-4-羰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(33mg,0.08mmol,1当量)、thf/meoh(4:1、2ml)、nh2oh(50％的水溶液,320mg,4.84mmol,60当量)，和1nnaoh水溶液(0.16ml,2当量)添加至8-ml小瓶，并将所得溶液在室温搅拌2h。将粗产物通过制备性hplc(柱：xbridgec18obd,5μm,19x250mm；流动相a：水/10mmnh4hco3；流动相b：mecn；梯度：6％b至36％b，在8min内；检测器,uv254,220nm)纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体(7.4mg,22％收率)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)：11.18(brs,1h),9.05(brs,1h),7.43-7.20(m,8h),5.91-5.87(m,0.6h),5.68-5.58(m,0.3h),5.22(d,j＝16.0hz,0.3h),4.97-4.88(m,1h),4.75-4.58(m,2.4h),2.81-2.65(m,1h),2.59-2.51(m,1.6h),2.41-2.31(m,0.4h),2.07(d,j＝16.8hz,3h),1.94-1.91(m,0.6h),1.85-1.56(m,3.5h),1.44-1.37(m,1h),1.12(d,j＝12.8hz,0.4h),0.89(d,j＝12.8hz,0.6h)。ms：(es,m/z)：410[m+h]+。
表-3：以下化合物根据实施例3的方法制备。
实施例4-制备(s)-n-羟基-3-苯基-4-特戊酰基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
步骤-1：(s)-3-苯基-4-特戊酰基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
将(s)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(60mg,0.21mmol,1当量)、ch2cl2(5ml)，和et3n(107mg,1.06mmol,5当量)添加至10-ml小瓶。然后，在0℃添加2,2-二甲基丙酰氯(77mg,0.64mmol,3当量)。将所得溶液在室温搅拌2h，然后倒入20ml水中并用ch2cl2(2x15ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(78mg)。ms：(es,m/z)：368[m+h]+。
步骤-2：(s)-n-羟基-3-苯基-4-特戊酰基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
将(s)-3-苯基-4-特戊酰基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(78mg,0.21mmol,1当量)、thf/meoh(4:1、2ml)，和nh2oh(50％的水溶液,842mg,12.75mmol,60当量)添加至25-ml圆底烧瓶。然后，滴加1nnaoh水溶液(0.4ml,2当量)。将所得溶液在室温搅拌2h。然后将固体通过过滤除去，并将粗产物通过制备性hplc(柱：xbridgerpc18obd,5μm,19x150mm；流动相a：水/0.1％甲酸；流动相b：mecn；梯度：25％b至50％b，在7min内；检测器,uv254,220nm)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(30.4mg,39％收率)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)：11.13(s,1h),9.02(s,1h),7.41-7.27(m,7h),7.21(s,1h),5.87-5.83(m,1h),5.11-5.07(m,1h),4.71(s,2h),4.49-4.43(m,1h),1.13(s,9h)。ms：(es,m/z)：369[m+h]+。
表-4：以下化合物根据实施例4的方法制备。
实施例5-制备(s)-n-羟基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
步骤-1：(s)-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
向8-ml小瓶中添加4-甲基-四氢-2h-吡喃-4-甲酸(50mg,0.35mmol,1当量)和ch2cl2(4ml)，然后添加草酰氯(0.35ml,4.11mmol,2当量)和dmf(1滴)。将反应混合物在室温搅拌1h。然后将所得溶液在真空下浓缩，并溶解在ch2cl2(1ml)中，以提供溶液a。向另一8-ml小瓶中添加(s)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(98mg,0.35mmol,1当量)和et3n(140mg,1.38mmol,4当量)。然后，在0℃添加溶液a，并将所得溶液在室温搅拌过夜。然后将反应混合物在真空下浓缩。将所得残留物通过硅胶色谱法(etoac/pet.ether,1:2)纯化，得到标题化合物，其为黄色油状物(31mg,22％收率)。ms：(es,m/z)：410[m+h]+。
步骤-2：(s)-n-羟基-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
将(s)-4-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(31mg,0.08mmol,1当量)、thf/meoh(4:1,1.6ml)、nh2oh(50％的水溶液,300mg,4.54mmol,60当量)，和1nnaoh水溶液(0.15ml,2当量)添加至8-ml小瓶，并将所得溶液在室温搅拌2h。将粗产物通过制备性hplc(柱：xbridgerpc18obd,5μm,19x150mm；流动相a：水/0.1％甲酸；流动相b：mecn；梯度：20％b至45％b，在7min内；检测器,uv254,220nm)纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体(10.1mg,33％收率)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)：11.15(brs,1h),9.04(brs,1h),7.40-7.22(m,8h),5.90-5.86(m,1h),5.10(d,j＝16.4hz,1h),4.75-4.40(m,3h),3.59-3.56(m,1h),3.42-3.37(m,1h),3.31-3.21(m,1h),3.19-2.98(m,1h),2.00-1.97(m,1h),1.92-1.70(m,1h),1.50-1.31(m,2h),1.24(s,3h)。ms：(es,m/z)：410[m+h]+。
表-5：以下化合物根据实施例5的方法制备。
实施例6-制备(s)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
步骤-1：(s)-3-溴-4-(((2-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将(s)-2-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇(670mg,3.27mmol,1当量)在mecn(60ml)中的溶液添加至250-ml圆底烧瓶。然后，逐份添加k2co3(2.25g,16.28mmol,5当量)。然后在搅拌下向该混合物滴加3-溴-4-(溴代甲基)苯甲酸甲酯(1000mg,3.25mmol,1当量)在mecn(20ml)中的溶液，并将所得溶液在50℃在油浴中搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温并在真空下浓缩。将所得残留物溶解在水(50ml)中，并用etoac(2x80ml)萃取。然后将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将所得残留物通过硅胶色谱法(etoac/pet.ether,1:1)纯化，得到标题化合物，其为橙色油状物(1.04g,74％收率)。ms：(es,m/z)：432[m+h]+。
步骤-2：(s)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
向20-ml密封管中添加(s)-3-溴-4-(((2-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(1.04g,2.41mmol,1当量)在异丙醇(18ml)中的溶液，然后滴加cui(230mg,1.21mmol,0.5当量)。向该混合物分份添加k2co3(500mg,3.62mmol,1.5当量)，并将所得溶液在105℃在油浴中搅拌过夜。然后将反应混合物冷却至室温并将固体通过过滤除去。在真空下浓缩滤液，将所得残留物溶解在etoac(60ml)中并用盐水(3x30ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将所得残留物通过硅胶色谱法(etoac/pet.ether,1:1)纯化，得到标题化合物，其为绿色固体(560mg,43％收率)。ms：(es,m/z)：352[m+h]+。
步骤-3：(s)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
向8-ml小瓶中添加环氧乙烷-4-甲酸(25mg,0.19mmol,1.12当量)在dmf(3ml)中的溶液，然后在0℃逐份添加dmtmm(55.4mg,0.2mmol,1.2当量)。然后将混合物在室温搅拌1h。向该混合物添加(s)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(60mg,0.17mmol,1当量)，并将所得溶液在室温搅拌过夜。将反应用etoac(30ml)稀释并用盐水(3x30ml)洗涤。有机层经无水na2so4干燥，过滤，并在真空下浓缩。将所得残留物通过硅胶色谱法(etoac/pet.ether,1:2)纯化，得到标题化合物，其为淡黄色固体(34mg,28％收率)。ms：(es,m/z)：464[m+h]+。
步骤-4：(s)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
将(s)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(34.0mg,0.07mmol,1当量)在thf/meoh(4:1、2.5ml)中的溶液、nh2oh(50％的水溶液,290mg,4.39mmol,60当量)，和1nnaoh水溶液(0.15ml,2当量)添加至8-ml小瓶，并将所得溶液在室温搅拌3h。将粗产物通过制备性hplc(柱：xbridgec18obd,5μm,19x150mm；流动相a：水/0.1％甲酸；流动相b：mecn；梯度：25％b至50％b，在7min内；检测器,uv254,220nm)纯化，得到标题化合物，其为白色固体(8.1mg,24％收率)。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)：11.19(brs,1h),9.06(brs,1h),7.80-7.74(m,2h),7.63-7.56(m,2h),7.48-7.21(m,3h),5.96-5.81(m,1h),5.21(d,j＝16.0hz,0.3h),5.02(s,1.3h),4.80-4.61(m,2.4h),3.87-3.68(m,2h),3.44-3.43(m,1h),3.19-3.17(m,1h),2.95-2.93(m,0.7h),2.80-2.73(m,0.3h),1.69-1.57(m,2h),1.43-1.40(m,1h),1.13-0.84(m,1h)。ms：(es,m/z)：465[m+h]+。
表-6：以下化合物根据实施例6的方法制备。
实施例7-制备(s)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(对甲苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
步骤-1：(s)-3-溴-4-(((2-羟基-1-(对甲苯基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将(s)-2-氨基-2-(对甲苯基)乙醇(209mg,1.380mmol,1当量)、k2co3(572mg,4.14mmol,3当量)，和mecn(15ml)添加至配有搅拌子的40-ml小瓶，并将所得浆料在冰-水浴中冷却至0℃。然后，历时10min滴加3-溴-4-(溴代甲基)苯甲酸甲酯(425mg,1.380mmol,1当量)在mecn(3ml)中的溶液，同时保持内温在0℃。除去冰浴，将所得浆料缓慢温热至室温。在室温继续搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩，除去大部分mecn，并将浓缩的混合物在etoac(10ml)和h2o(5ml)之间分配。分离各相，将有机相用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(522mg)。ms：(es,m/z)：379[m+h]+。
步骤-2：(s)-3-(对甲苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
向配有搅拌子的40-ml小瓶中添加在异丙醇(8ml)中的(s)-3-溴-4-(((2-羟基-1-(对甲苯基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(522mg,1.380mmol,1当量)和k2co3(381mg,2.76mmol,2当量)，然后添加cui(52.6mg,0.276mmol,0.2当量)。将所得溶液加热至回流并保持18h。然后将反应混合物通过celite垫过滤并用异丙醇(10ml)洗涤。将滤液的体积减少至～5ml，并在搅拌下向所述滤液添加10nhcl(1.1当量)。将所得浆料在冰浴中冷却30min，然后在布氏漏斗上过滤，得到标题化合物的hcl盐，其为浅黄色固体(140.4mg,30.5％收率)。ms：(es,m/z)：298[m+h]+。
步骤-3：(s)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(对甲苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
将(s)-3-(对甲苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯盐酸盐(20mg,0.060mmol,1当量)、et3n(0.029ml,0.210mmol,3.5当量)、四氢-2h-吡喃-4-甲酸(9.36mg,0.072mmol,1.2当量)和二氯乙烷(2ml)添加至配有搅拌子的4-ml小瓶。然后添加dmc(12.15mg,0.072mmol,1.2当量)，并将所得溶液在室温搅拌4h。将反应混合物用1nnaoh水溶液(1ml)洗涤。将有机层分离，经na2so4干燥，过滤，并浓缩至干，得到标题化合物，其为无色油状物(27.1mg)。ms：(es,m/z)：410[m+h]+。
步骤-4：(s)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(对甲苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
将在thf/meoh(4:1,1.5ml)溶液中的(s)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(对甲苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(27.1mg,0.066mmol,1当量)、nh2oh(50％的水溶液,0.087ml,1.32mmol,20当量)，和1nnaoh水溶液(0.13ml,2当量)添加至4-ml小瓶，并将所得溶液在室温搅拌过夜。然后将反应浓缩至干并直接通过制备性hplc(柱：xbridgeprepc18obd,5μm,19x50mm；流动相a：水/0.1％甲酸；流动相b：mecn/0.1％甲酸；梯度：0％b增加至35％b，在8min内；检测器,uv254,220nm)纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(2.7mg,9.94％收率)。1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm)：7.97-8.12(m,1h),7.05-7.46(m,6h),6.10(brs,1h),5.24-5.61(m,1h),4.29-4.85(m,3h),3.79-4.13(m,2h),3.09-3.59(m,3h),2.59-2.85(m,1h),2.18-2.46(m,3h),1.55-2.12(m,4h),1.19-1.55(m,2h),0.81-1.19(m,1h)。ms：(es,m/z)：411[m+h]+。
实施例8-制备(s)-3-(4-氯苯基)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
步骤-1：(s)-3-溴-4-(((1-(4-氯苯基)-2-羟基乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将(s)-2-氨基-2-(4-氯苯基)乙-1-醇(237mg,1.38mmol,1当量)、k2co3(572mg,4.14mmol,3当量)，和mecn(15ml)添加至配有搅拌子的40-ml小瓶，并将所得浆料在冰-水浴中冷却至0℃。然后历时10min滴加3-溴-4-(溴代甲基)苯甲酸甲酯(425mg,1.38mmol,1当量)在mecn(3ml)中的溶液，同时保持内温在0℃。除去冰浴，将所得浆料缓慢温热至室温。在室温继续搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩除去大部分mecn，并将浓缩的混合物在etoac(10ml)和h2o(5ml)之间分配。分离各相，将有机相用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(572mg)。ms：(es,m/z)：399[m+h]+。
步骤-2：(s)-3-(4-氯苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
向配有搅拌子的40-ml小瓶中添加在异丙醇(5ml)中的(s)-3-溴-4-(((1-(4-氯苯基)-2-羟基乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(572mg,1.435mmol,1当量)和k2co3(397mg,2.87mmol,2当量)，然后添加cui(54.6mg,0.287mmol,0.2当量)。将所得溶液加热至回流并保持18h。添加第二部分k2co3(397mg,2.87mmol,2当量)，然后添加第二部分碘化亚铜(i)(54.6mg,0.287mmol,0.2当量)。然后将所得溶液加热至回流并保持18h。将所得混合物通过celite垫过滤并用异丙醇(10ml)洗涤。将滤液的体积减少至～5ml并在搅拌下向所述滤液滴加10nhcl(1.1当量)。将所得浆料在冰浴中冷却30min，然后在布氏漏斗上过滤，得到标题化合物的hcl盐，其为浅黄色固体(110mg,21.7％收率)。ms：(es,m/z)：318[m+h]+。
步骤-3：(s)-3-(4-氯苯基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
将(s)-3-(4-氯苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯盐酸盐(20mg,0.056mmol,1当量)、et3n(0.024ml,0.169mmol,3.5当量)、四氢-2h-吡喃-4-甲酸(8.82mg,0.068mmol,1.2当量)，和二氯乙烷(2ml)添加至配有搅拌子的4-ml小瓶。然后添加dmc(11.45mg,0.068mmol,1.2当量)，并将所得溶液在室温搅拌4h。将反应混合物用1nnaoh水溶液(1ml)洗涤。将有机层分离，经na2so4干燥，过滤，并浓缩至干，得到标题化合物，其为无色油状物。ms：(es,m/z)：430[m+h]+。
步骤-4：(s)-3-(4-氯苯基)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
将在thf/meoh(4:1,1.5ml)溶液中的(s)-3-(4-氯苯基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(24.07mg,0.056mmol,1当量)、nh2oh(50％的水溶液,0.074ml,1.12mmol,20当量)，和1nnaoh水溶液(0.11ml,2当量)添加至4-ml小瓶，并将所得溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并直接通过制备性hplc(柱：xbridgeprepc18obd,5μm,19x50mm；流动相a：水/0.1％甲酸；流动相b：mecn/0.1％甲酸；流速：23ml/min；梯度：15％b增加至65％b，在8min内；检测器,uv254,220nm)纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(5.8mg,24％收率)。ms：(es,m/z)：431[m+h]+。
实施例9-制备(s)-3-(3-氯苯基)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
步骤-1：(s)-3-溴-4-(((1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将(s)-2-氨基-2-(3-氯苯基)乙-1-醇(250mg,1.20mmol,1当量)、k2co3(664mg,4.81mmol,4当量)和mecn(15ml)添加至配有搅拌子的40-ml小瓶，并将所得浆料在冰-水浴中冷却至0℃。然后历时10min滴加3-溴-4-(溴代甲基)苯甲酸甲酯(370mg,1.20mmol,1当量)在mecn(3ml)中的溶液，同时保持内温在0℃。除去冰浴并将所得浆料缓慢温热至室温。在室温继续搅拌16h。将所得混合物在减压下浓缩除去大部分mecn，并将浓缩的混合物在etoac(10ml)和h2o(5ml)之间分配。分离各相，将有机相用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(436mg)。ms：(es,m/z)：399[m+h]+。
步骤-2：(s)-3-(3-氯苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
向配有搅拌子的40-ml小瓶中添加在异丙醇(5ml)中的(s)-3-溴-4-(((1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(436mg,1.09mmol,1当量)和k2co3(302mg,2.19mmol,2当量)，然后添加cui(41.7mg,0.219mmol,0.2当量)。将所得溶液加热至回流并保持18h。然后将混合物通过celite垫过滤并用异丙醇(10ml)洗涤。将滤液的体积减少至～5ml并在搅拌下向所述滤液滴加10nhcl(1.1当量)。将所得浆料在冰浴中冷却30min，然后在布氏漏斗上过滤，得到标题化合物的hcl盐，其为浅黄色固体(75.6mg,19.5％收率)。ms：(es,m/z)：318[m+h]+。
步骤-3：(s)-3-(3-氯苯基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
将(s)-3-(3-氯苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯盐酸盐(22mg,0.062mmol,1当量)、et3n(0.026ml,0.186mmol,3当量)、四氢-2h-吡喃-4-甲酸(9.70mg,0.075mmol,1.2当量)，和二氯乙烷(2ml)添加至配有搅拌子的4-ml小瓶。然后添加dmc(12.6mg,0.075mmol,1.2当量)，并将所得溶液在50℃搅拌16h。将反应混合物用1nnaoh水溶液(1ml)洗涤。将有机层分离，经na2so4干燥，过滤，并浓缩至干，得到标题化合物，其为浅黄色油状物。ms：(es,m/z)：430[m+h]+。
步骤-4：(s)-3-(3-氯苯基)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
将在thf/meoh(4:1,1.5ml)溶液中的(s)-3-(3-氯苯基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(26.7mg,0.062mmol,1当量)、nh2oh(50％的水溶液,0.082ml,1.24mmol,20当量)，和1nnaoh水溶液(0.12ml,2当量)添加至4-ml小瓶，并将所得溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并直接通过制备性hplc(柱：xbridgeprepc18obd,5μm,19x50mm；流动相a：水/0.1％甲酸；流动相b：mecn/0.1％甲酸；流速：23ml/min；梯度：15％b增加至65％b，在8min内；检测器,uv254,220nm)纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(5.3mg,20％收率)。1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm)：7.94(brs,1h),6.92-7.52(m,6h),6.04(brs,1h),4.99-5.55(m,1h),4.17-4.78(m,3h),3.63-4.07(m,2h),3.05-3.49(m,2h),2.44-2.76(m,1h),0.90-2.05(m,7h)。ms：(es,m/z)：431[m+h]+。
实施例10-制备(s)-3-(4-氟苯基)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
步骤-1：(s)-3-溴-4-(((1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将(s)-2-氨基-2-(4-氟苯基)乙-1-醇(260mg,1.68mmol,1当量)、k2co3(572mg,4.14mmol,3当量)，和mecn(15ml)添加至配有搅拌子的40-ml小瓶，并将所得浆料在冰-水浴中冷却至0℃。然后历时10min滴加3-溴-4-(溴代甲基)苯甲酸甲酯(425mg,1.38mmol,1当量)在mecn(3ml)中的溶液，同时保持内温在0℃。除去冰浴并将所得浆料缓慢温热至室温。在室温继续搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩，除去大部分mecn，并将浓缩的混合物在etoac(10ml)和h2o(5ml)之间分配。分离各相，将有机相用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，其为浅黄色油状物(592mg)。ms：(es,m/z)：383[m+h]+。
步骤-2：(s)-3-(4-氟苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
向配有搅拌子的40-ml小瓶中添加在异丙醇(5ml)中的(s)-3-溴-4-(((1-(4-氟苯基)-2-羟基乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(592mg,1.55mmol,1当量)和k2co3(642mg,4.65mmol,2当量)，然后添加cui(59mg,0.31mmol,0.2当量)。将所得溶液加热至回流并保持18h。将所得混合物通过celite垫过滤并用异丙醇(10ml)洗涤。将滤液的体积减少至～5ml并在搅拌下向所述滤液滴加10nhcl(1.1当量)。将所得浆料在冰浴中冷却30min，然后在布氏漏斗上过滤，得到标题化合物的hcl盐，其为浅黄色固体(119.6mg,22.9％收率)。ms：(es,m/z)：302[m+h]+。
步骤-3：(s)-3-(4-氟苯基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
将(s)-3-(4-氟苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯盐酸盐(60mg,0.178mmol,1当量)、et3n(0.087ml,0.622mmol,3.5当量)、四氢-2h-吡喃-4-甲酸(27.7mg,0.213mmol,1.2当量)，和二氯乙烷(2ml)添加至配有搅拌子的4-ml小瓶。然后添加dmc(36.0mg,0.213mmol,1.2当量)，并将所得溶液在室温搅拌4h。将反应混合物用1nnaoh水溶液(1ml)洗涤，将有机层分离，经na2so4干燥，过滤，并浓缩至干，得到标题化合物，其为无色油状物(86.6mg)。ms：(es,m/z)：414[m+h]+。
步骤-4：(s)-3-(4-氟苯基)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
将在thf/meoh(4:1、2.5ml)溶液中的(s)-3-(4-氟苯基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(86.8mg,0.21mmol,1当量)、nh2oh(50％的水溶液,0.074ml,6.32mmol,20当量)，和1nnaoh水溶液(0.63ml,2当量)添加至配有搅拌子的4-ml小瓶，并将所得溶液在室温搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩至干并直接通过制备性hplc(柱：xbridgeprepc18obd,5μm,19x50mm；流动相a：水/0.1％甲酸；流动相b：mecn/0.1％甲酸；流速：23ml/min；梯度：0％b增加至35％b，在8min内；检测器,uv254,220nm)纯化，得到标题化合物，其为浅黄色固体(43.9mg,33.5％收率)。1h-nmr(300mhz,cdcl3)δ(ppm)：8.41-8.79(m,1h),7.83-8.24(m,1h),7.33-7.61(m,1h),7.09-7.23(m,3h),6.90-7.09(m,2h),6.84(brs,1h),5.94(brd,j＝7.6hz,1h),5.37(brs,1h),5.21(brd,j＝14.1hz,1h),4.59(brd,j＝18.2hz,1h),4.46(brs,1h),4.30(brd,j＝14.1hz,1h),3.91(brd,j＝10.3hz,1h),3.77(brs,1h),3.08-3.44(m,2h),2.52-2.89(m,1h),1.80(brs,1h),1.48-1.72(m,2h),1.33(brs,1h)。ms：(es,m/z)：415[m+h]+。
实施例11-制备(s)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(邻甲苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
步骤-1：(s)-3-溴-4-(((2-羟基-1-(邻甲苯基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将(s)-2-氨基-2-(邻甲苯基)乙-1-醇(500mg,3.31mmol,2.34当量)、k2co3(572mg,4.14mmol,3当量)，和mecn(15ml)添加至配有搅拌子的40-ml小瓶，并将所得浆料在冰-水浴中冷却至0℃。然后历时10min滴加3-溴-4-(溴代甲基)苯甲酸甲酯(425mg,1.38mmol,1当量)在mecn(3ml)中的溶液，同时保持内温在0℃。除去冰浴并将所得浆料缓慢温热至室温。在室温继续搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩，除去大部分mecn，并将浓缩的混合物在etoac(10ml)和h2o(5ml)之间分配。分离各相，将有机相用盐水(5ml)洗涤，经na2so4干燥，过滤，并浓缩，得到标题化合物，其为黄色油状物(725.7mg)。ms：(es,m/z)：379[m+h]+。
步骤-2：(s)-3-(邻甲苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
向配有搅拌子的40-ml小瓶中添加在异丙醇(10ml)中的(s)-3-溴-4-(((2-羟基-1-(邻甲苯基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(725.7mg,1.92mmol,1当量)和k2co3(795mg,5.76mmol,2当量)，然后添加cui(73.1mg,0.384mmol,0.2当量)。将所得溶液加热至回流并保持18h。将所得混合物通过celite垫过滤并用异丙醇(10ml)洗涤。将滤液的体积减少至～3ml并在搅拌下向所述滤液滴加10nhcl(1.1当量)。将所得浆料在冰浴中冷却30min，然后在布氏漏斗上过滤，得到标题化合物的hcl盐，其为棕色油状物(772.6mg)。ms：(es,m/z)：326[m+h]+。
步骤-3：(s)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(邻甲苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
将(s)-3-(邻甲苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯盐酸盐(250mg,0.691mmol,1当量)、et3n(0.385ml,2.76mmol,4当量)、四氢-2h-吡喃-4-甲酸(27.7mg,0.213mmol,1.5当量)，和ch2cl2(7ml)添加至配有搅拌子的4-ml小瓶。然后添加dmc(175mg,1.036mmol,1.2当量)，并将所得溶液在室温搅拌5h。将反应混合物用1nnaoh水溶液(1ml)洗涤，将有机层分离，经na2so4干燥，过滤，并浓缩。然后将粗产物通过制备性hplc(柱：xbridgeprepc18obd,5μm,19x50mm；流动相a：水/0.1％甲酸；流动相b：mecn/0.1％甲酸；流速：23ml/min；梯度：35％b增加至85％b，在8min内；检测器,uv254,220nm)纯化，得到标题化合物，其为黄色油状物(55.7mg,18.4％收率)。ms：(es,m/z)：438[m+h]+。
步骤-4：(s)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(邻甲苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
将在thf/meoh(4:1、2ml)溶液中的(s)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(邻甲苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(55.7mg,0.127mmol,1当量)、nh2oh(50％的水溶液,0.168ml,2.55mmol,20当量)，和1nnaoh水溶液(0.26ml,2当量)添加至4-ml小瓶，并将所得溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干并直接通过制备性hplc(柱：xbridgeprepc18obd,5μm,19x50mm；流动相a：水/0.1％甲酸；流动相b：mecn/0.1％甲酸；流速：23ml/min；梯度：15％b增加至65％b，在8min内；检测器,uv254,220nm)纯化，得到标题化合物，其为灰白色固体(5.1mg,9.76％收率)。ms：(es,m/z)：411[m+h]+。
实施例12-制备(r)-n-羟基-3-(吡啶-3-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺和(s)-n-羟基-3-(吡啶-3-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
步骤-1：3-溴-4-(((2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将在mecn(40ml)中的2-氨基-2-(吡啶-3-基)乙-1-醇二盐酸盐(980mg,4.64mmol,2当量)添加至250-ml圆底烧瓶，然后逐份添加k2co3(1.29g,9.33mmol,4当量)。然后在搅拌下向该混合物滴加3-溴-4-(溴代甲基)苯甲酸甲酯(713mg,2.32mmol,1当量)在mecn(20ml)中的溶液，并将所得溶液在室温搅拌过夜。然后将混合物在真空下浓缩，并将所得残留物溶解在40ml水中并用etoac(3x60ml)萃取。将合并的有机层经无水na2so4干燥，过滤，并在真空下浓缩。残留物通过硅胶色谱法(meoh/ch2cl2,1:20)纯化，得到标题化合物，其为淡棕色固体(380mg,43％收率)。ms：(es,m/z)：365[m+h]+。
步骤-2：3-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
将3-溴-4-((2-羟基-1-(吡啶-3-基)乙基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(260mg,0.71mmol,1当量)在异丙醇(8ml)中的溶液添加至用氮气惰性气氛吹扫并保持的10-ml密封管，然后逐份添加k2co3(147.5mg,1.07mmol,1.5当量)。向该混合物分份添加cui(67.6mg,0.35mmol,0.5当量)，并将所得溶液在105℃在油浴中搅拌过夜。然后将反应混合物用水/冰浴冷却至室温并在真空下浓缩。将残留物溶解在etoac(80ml)中并用盐水(3x30ml)洗涤。然后将有机层经无水na2so4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物，其为淡黄色油状物(210mg)，其不经纯化就用于后续步骤。ms：(es,m/z)：285[m+h]+。
步骤-3：(r)-3-(吡啶-3-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯和(s)-3-(吡啶-3-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
将环氧乙烷-4-甲酸(205mg,1.58mmol,5当量)在dmf(2.5ml)中的溶液添加至8-ml小瓶。然后，在0℃逐份添加dmtmm(438mg,1.58mmol,5当量)。然后将混合物在室温搅拌2h。向该混合物添加3-(吡啶-3-基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(90mg,0.32mmol,1当量)，并将所得溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物通过快速制备性hplc(柱：c18硅胶,40g,20-45μm,
步骤-4：(r)-n-羟基-3-(吡啶-3-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺和(s)-n-羟基-3-(吡啶-3-基)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
向8-ml小瓶中添加在thf/meoh(4:1、2.5ml)中的来自步骤3的分离的异构体中的每个(23mg,0.06mmol；和25mg,0.06mmol；1当量)，然后添加1nnaoh水溶液(2当量)和nh2oh(50％，在h2o中,60当量)。将所得溶液在室温搅拌3h，并将粗产物通过制备性hplc(柱：xbridgec18obd,5μm,19x250mm；流动相a：水/10mmnh4hco3；流动相b：mecn；梯度：5％b至40％b，在8min内；检测器,uv254,220nm)纯化，得到标题化合物，其为白色固体。与步骤3的第一洗脱异构体的反应产物：(14.5mg,63％收率)；1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)：11.17(brs,1h),9.04(brs,1h),8.65-8.51(m,2h),7.77-7.73(m,1h),7.46-7.22(m,4h),5.92-5.76(m,1h),5.19-4.60(m,4h),3.84-3.68(m,2h),3.49-3.32(m,1h),3.19-3.16(m,1h),2.93(br,1h),1.67-1.50(m,2h),1.49-1.35(m,1h),1.13-0.86(m,1h)。与步骤3的第二洗脱异构体的反应产物：(13mg,52％收率)；1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)：11.17(brs,1h),9.04(brs,1h),8.65-8.51(m,2h),7.77-7.76(m,1h),7.46-7.22(m,4h),5.92-5.88(m,1h),5.19-4.60(m,4h),3.84-3.67(m,2h),3.42-3.32(m,1h),3.19-3.16(m,1h),2.93(br,1h),1.67-1.50(m,2h),1.49-1.32(m,1h),1.13-0.87(m,1h)。ms：(es,m/z)：398[m+h]+。
表-7：以下化合物根据实施例12的方法制备。
实施例13-制备(s)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺和(r)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
步骤-1：3-溴-4-(((2-羟基-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯
将2-氨基-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙-1-醇(2g,9.75mmol,2当量)在mecn(40ml)中的溶液和k2co3(4g,28.94mmol,3当量)添加至250-ml圆底烧瓶。在搅拌下向该混合物滴加3-溴-4-(溴代甲基)苯甲酸甲酯(3g,9.74mmol,1当量)在mecn(40ml)中的溶液，并将所得溶液在50℃在油浴中搅拌过夜。将固体通过过滤除去并在真空下浓缩滤液，将所得残留物通过硅胶色谱法(etoac/pet.ether,1:3)纯化，得到标题化合物，其为黄色固体(4.14g,98％收率)。ms：(es,m/z)：432[m+h]+。
步骤-2：3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
在用氮气惰性气氛吹扫并保持的150-ml压力罐反应器中添加3-溴-4-(((2-羟基-1-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯(4.14g,9.58mmol,1当量)在异丙醇(130ml)中的溶液、k2co3(1.99g,14.40mmol,1.5当量)，和cui(910mg,4.78mmol,0.5当量)，并将所得溶液在110℃在油浴中搅拌18小时。然后将反应混合物冷却至室温。将固体通过过滤除去并在真空下浓缩滤液。将残留物溶解在ch2cl2(50ml)中并用盐水(2x30ml)洗涤，将有机相经无水mgso4干燥，过滤，并在真空下浓缩。所得残留物通过快速制备性hplc(柱：c18硅胶；流动相a：水/0.05％tfa；流动相b：mecn；梯度：25％b至30％b，在20min内；检测器：uv254nm)纯化，得到标题化合物，其为黄色固体(1.13g,34％收率)。ms：(es,m/z)：352[m+h]+。
步骤-3：(r)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯和(r)-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
将环氧乙烷-4-甲酸(167mg,1.28mmol,3当量)在dmf(8ml)中的溶液添加至50-ml圆底烧瓶。然后，添加dmtmm(355mg,1.28mmol,3当量)并将所得混合物在室温搅拌3h。向该混合物添加3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(150mg,0.43mmol,1当量)，并将所得溶液在室温搅拌16h。然后将溶液用h2o(30ml)稀释并用etoac(4x30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2x30ml)洗涤，经无水na2so4干燥，过滤，并在真空下浓缩。粗产物通过快速制备性hplc(柱：c18硅胶,40g；流动相a：水/0.05％tfa；流动相b：mecn；梯度：5％b至30％b，在15min内；检测器：uv254nm)纯化。将收集的级份在真空下浓缩除去mecn，将所得溶液用ch2cl2(3x30ml)萃取，经无水na2so4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到标题化合物的外消旋物，其为白色固体(130mg,59％收率)。将外消旋物通过手性制备性hplc(柱：chiralpakic,5μm,2x25cm；流动相a：己烷/ch2cl2(3:1),流动相b：etoh；流速：20ml/min；检测器：uv254,220nm)分离，得到标题化合物的单一异构体，其为无色油状物。第一洗脱异构体，为s异构体：(54mg,41％收率)；第二洗脱异构体，为r异构体：(44mg,35％收率)。ms：(es,m/z)：464[m+h]+。
步骤-4：(s)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺和(r)-n-羟基-4-(四氢-2h-吡喃-4-羰基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
向8-ml小瓶中添加在thf/meoh(4:1,3ml)中的来自步骤3的分离的异构体中的每个(54mg,0.12mmol；和44mg,0.09mmol；1当量)，然后添加1nnaoh水溶液(2当量)和nh2oh(50％，在h2o中,60当量)。将所得溶液在室温搅拌2h，将粗产物通过制备性hplc(柱：xbridgec18obd,5μm,19x150mm；流动相a：水/0.1％甲酸；流动相b：mecn；梯度：25％b至55％b，在7min内；检测器,uv254,220nm)纯化，得到标题化合物，其为白色固体。与步骤3的第一洗脱异构体的反应产物：(19.4mg,36％收率)；1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)：11.14(brs,1h),9.04(brs,1h),7.78-7.32(m,6h),7.22-7.20(m,1h),5.91-5.87(m,1h),5.61-5.47(m,1h),5.25-5.17(m,1h),5.12-4.91(m,1h),4.38-4.24(m,1h),3.83-3.60(m,2h),3.48-3.42(m,1h),3.32-3.12(m,1h),2.97-2.85(m,1h),1.65-1.61(m,1h),1.50-1.38(m,2h),1.06-1.03(m,1h)。与步骤3的第二洗脱异构体的反应产物：(19.1mg,43％收率)；1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ(ppm)：11.16(brs,1h),9.04(brs,1h),7.87-7.32(m,6h),7.22-7.20(m,1h),5.91-5.87(m,1h),5.61-5.47(m,1h),5.28-5.12(m,1h),4.97-4.91(m,1h),4.38-4.24(m,1h),3.83-3.60(m,2h),3.48-3.42(m,1h),3.32-3.14(m,1h),3.00-2.84(m,1h),1.65-1.37(m,3h),1.06-1.03(m,1h)。ms：(es,m/z)：465[m+h]+。
表-8：以下化合物根据实施例13的方法制备。
实施例14-制备(s)-4-乙酰基-n-羟基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
步骤-1：(s)-4-乙酰基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯
向2-ml反应小瓶添加(s)-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯(0.2m，在1,2-二氯乙烷中,150μl,30μmol)和乙酸(0.2m，在dma/10％et3n中,165μl,33μmol)。然后添加dmc(0.2m，在1,2-二氯乙烷中,165μl,33μmol)溶液，将小瓶密封并在室温摇晃过夜。将反应混合物用盐水(500μl)稀释并用etoac(2x600μl)萃取。将合并的有机层在减压下蒸发至干并用于后续步骤而不经进一步纯化。
步骤-2：(s)-4-乙酰基-n-羟基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酰胺
将thf/meoh(3:1,180μl)添加至含有(s)-4-乙酰基-3-苯基-2,3,4,5-四氢苯并[f][1,4]氧氮杂环庚三烯-8-甲酸甲酯的小瓶，并将所得溶液在50℃摇晃15min以溶解残留物。然后添加nh2oh(50％的水溶液,125μl)，接着添加1nnaoh水溶液(85μl)，将小瓶密封并在室温摇晃过夜。在减压下蒸发溶剂，将所得残留物溶解在dmso(500μl)中并通过hplc纯化，得到标题化合物。ms：(es,m/z)：327[m+h]+。
表-9：以下化合物根据实施例14的方法制备。
实施例15-体外组蛋白脱乙酰酶分析
使用电泳迁移率变动分析进行酶促hdac6测定。将全长人重组hdac6蛋白质在杆状病毒系统中表达并通过亲和色谱纯化。将酶促反应物在384孔板中组装在25μl的总体积的反应缓冲液中，所述反应缓冲液包含：100mmhepes,ph7.5、25mmkcl、0.1％牛血清白蛋白、0.01％tritonx-100、1％dmso(来自化合物)、2μm的荧光标记的肽底物和酶。以1nm的最终浓度添加酶。使用肽底物rhkk(ac)-nh2。在由3x的稀释间隔隔开的12个浓度下测试化合物。将阴性对照样品(在不存在抑制剂下0％-抑制)和阳性对照样品(100％-抑制)一式四份地组装在每个分析板中。将反应物在25℃下孵育并通过添加45μl终止缓冲液(100mmhepes,ph7.5,0.01％tritonx-100,0.05％sds)淬灭。
将在
pinh＝(psr0％-psrinh)/(psr0％-psr100％)*100，其中psrinh是在存在抑制剂下产物总和比率，psr0％是在不存在抑制剂下平均产物总和比率，且psr100％是在100％-抑制对照样品中的平均产物总和比率。通过使用xlfit4软件用4参数剂量-响应模型拟合抑制％曲线来测定抑制剂的ic50值。
如下表10中所示，ic50值如下定义：ic50≤0.1μm(+++)；ic50>0.1μm且≤0.5μm(++)；ic50>0.5μm(+)。
表-10：代表性化合物针对hdac6的抑制浓度(ic50)值。
等同实施方式
尽管结合以上示出的特定实施方案描述了本公开，本领域的普通技术人员将显而易知许多替代方案、修改及其其它变型。所有此类替代方案、修改及其其它变型意在落入本公开的精神和范围内。