本发明涉及除草剂三嗪茚草胺(indaziflam)合成的
技术领域：
，特别涉及一种(1r,2s)-2,6-二甲基-1-胺基茚满的制备方法。
背景技术：
三嗪茚草胺(indaziflam)是拜耳作物科学公司开发的一种新型除草剂，主要用于防除草坪、花卉、植被中一年生杂草（如马唐、牛筋草、早熟禾等）及65种其他禾本科杂草与阔叶杂草。其中(1r,2s)-2,6-二甲基-1-胺基茚满（式rs-i)）是合成三嗪茚草胺的关键中间体之一。关于(1r,2s)-2,6-二甲基-1-胺基茚满rs-(i)的合成，目前报道的制备方法不多。如文献tetrahedron2007,63(29),6755-6763报道了以2,6-二甲基-1-茚酮(v)为原料，在铑或者钌为基础的手性催化剂的存在下不对称氢化，得到(1s,2s)-2,6-二甲基-1-羟基茚满(iv)，再采用mitsunobu反应，用dppa中的叠氮取代羟基，然后用lialh4还原，得到(1r,2s)-2,6-二甲基-1-胺基茚满rs-(i)。这个方案虽然没有产生废弃异构体，但采用的反应复杂，不对称氢化中的手性催化剂以及mitsunobu和还原反应中用到的试剂昂贵，只可以在实验室制备，不适合工艺化放大生产。拜耳作物科学公司的专利cn106414420a以及文献chemistryaeuropeanjournal.2014,20(35),11084-90也公布了其合成方案。该方法以邻苯二甲酰基保护的溴化物(vii)原料，在pd(pph3)4的催化下环合，得到中间体(vi)，中间体(vi)用水合肼脱除保护基，得到外消旋的反式异构体(ii)；从中间体(ii)到单一的异构体(1r,2s)-2,6-二甲基-1-胺基茚满rs-(i)这两篇文献都没有提供方法。上述方法的不足之处有以下几点。首先原料不易得，合成结构为式(vii)的化合物不方便；其次要使用昂贵的钯催化剂，而且收率并不高，cn106414420a报道环合的收率只有55%；另外产品的dr值不是很高，据文献chemistryaeuropeanjournal.2014,20(35),11084-90报道其苯环上没有甲基的类似物dr值最好只能做到98:2，而且只做到了克级的制备；最后没有提供从外消旋中间体(ii)到单一的异构体(1r,2s)-2,6-二甲基-1-胺基茚满rs-(i)的制备方法。因此，需要提供一种(1r,2s)-2,6-二甲基-1-胺基茚满rs-(i)的制备方法，要求原料易得、工艺流程简单，成本可控，以适应除草剂较高的成本要求，并适用于产品的工业化生产。技术实现要素：为了克服了上述现有技术中的不足之处，本发明提供了一整套(1r,2s)-2,6-二甲基-1-胺基茚满rs-(i)的工业制备方法，该方法起始原料便宜易得，工艺流程简单，而且不需要复杂的操作，废弃异构体可以重复利用，适用于工业化生产。首先，本发明提供一种分离(1r,2s)-2,6-二甲基-1-胺基茚满rs-(i)与(1s,2r)-2,6-二甲基-1-胺基茚满的方法，即外消旋中间体(ii)拆分制备(1r,2s)-2,6-二甲基-1-胺基茚满rs-(i)的方法。该方法包含以下几个步骤：a)将rs-(i)与sr-(i)的对映体混合物溶解于醇类溶剂中，并加入r-扁桃酸成盐；b)通过结晶的方法，分离得到rs-(i)化合物的r-扁桃酸盐；c)将rs-(i)从其r-扁桃酸盐中释放出来，得到对映异构体rs-(i)富集的(1r,2s)-2,6-二甲基-1-胺基茚满。其中，所述rs-(i)与sr-(i)的对映体混合物包括其非手性酸的盐，如醋酸盐。较佳的，所述醇类溶剂为c1~4醇，如异丙醇。其中，所述的结晶的方法是指，将外消旋体式(ii)与r-扁桃酸在醇类溶剂中加热回流溶清，再冷却析晶；结晶过程可以多次重复。一般通过两次结晶得到的rs-(i)的ee值大于99.0%。特别指出，本方法拆分得到的废弃异构体可以通过下文中的钯催化剂存在下氢化的方法，将其转化成反式异构体富集的式(ii)化合物，从而循环利用。其次，本发明提供了两种将结构为式(iii)的化合物转化成反式异构体富集的式(ii)化合物的方法，即钯催化氢化法和成盐结晶法。方法a：钯催化氢化法即一种式(ii)化合物的制备方法，该方法以结构为式(iii)的化合物为原料，通过在醇类的溶剂中钯催化剂存在下氢化，得到以反式异构体富集的式(ii)化合物。其中，结构式(iii)是指rs-(i)、sr-(i)、rr-(i)与ss-(i)中任意1到4个组分的任意比例组合，及其可接受的盐；其中，结构式(ii)是指rs-(i)与sr-(i)的对映体混合物，及其可接受的盐。较佳的，所述醇类溶剂为c1~4醇。如甲醇、乙醇。其中，所述钯催化剂包括钯碳、纳米级钯催化剂。普通钯碳便宜易得，方便回收；纳米级钯催化剂活性高，可以缩短反应时间。较佳的，反应氢气压力为30~50大气压，温度为80~90oc。一般情况下，该方法可以将任意比例组合结构式(iii)或其盐转化为反式异构体的式(ii)的比例大于85%的混合物。方法b：成盐结晶法即一种从式(iii)化合物中分离式(ii)化合物的方法，该方法包含以下几个步骤：a)将式(iii)化合物溶解于醇类溶剂中，并加入非手性有机酸成盐；b)通过结晶的方法，分离得到式(ii)化合物的非手性有机酸盐；c)将式(ii)化合物从其非手性有机酸盐中释放出来，得到反式异构体富集的式(ii)化合物。其中，结构式(iii)是指rs-(i)、sr-(i)、rr-(i)与ss-(i)中任意1到4个组分的任意比例组合，及其可接受的盐；其中，结构式(ii)是指任意比例rs-(i)与sr-(i)的对映体混合物。较佳的，所述醇类溶剂包括c1~4醇，如甲醇、乙醇，或c1~4醇与水的任意比例混合物，如水的体积比占0~10%。较佳的，所述非手性有机酸包括1,4-丁二酸、富马酸、消旋的酒石酸。其中，所述的结晶的方法是指，将式(iii)与非手性有机酸在醇类溶剂中加热回流溶清，再冷却析晶；结晶过程可以多次重复。一般通过两次结晶反式异构体的式(ii)的比例大于99.0%。特别指出，本方法母液中废弃异构体可以通过上文中的钯催化剂存在下氢化的方法，将其转化成反式异构体富集的式(ii)化合物，从而循环利用。另外，兼顾转化分离效率，方法a和方法b可以一起使用。如先将式(iii)的化合物通过钯催化氢化法，得到以反式异构体式(ii)大于85%的混合物，再将此混合物通过成盐结晶法，得到反式异构体的式(ii)的比例大于99.0%的产品。综合上述两种方法，本发明提出了(1r,2s)-2,6-二甲基-1-胺基茚满(i)的制备方法，包括以下两个步骤：a)以上文中的方法a，即钯催化氢化法，或者上文中的方法b，即成盐结晶法，或者结合方法a和方法b，将结构为式(iii)的化合物转化为结构为式(ii)的中间体；b)再通过上文提供的分离(1r,2s)-2,6-二甲基-1-胺基茚满rs-(i)与(1s,2r)-2,6-二甲基-1-胺基茚满的方法，将结构为式(ii)的中间体拆分，得到对映异构体rs-(i)富集的(1r,2s)-2,6-二甲基-1-胺基茚满rs-(i)。其中，结构式(iii)是指rs-(i)、sr-(i)、rr-(i)与ss-(i)中任意1到4个组分的任意比例组合，及其可接受的盐；其中，结构式(ii)是指任意比例rs-(i)与sr-(i)的对映体混合物。两个步骤中产生的废弃异构体都可以通过上文中的钯催化剂存在下氢化的方法，将其转化成反式异构体富集的式(ii)化合物，从而循环利用。本发明中的原料2,6-二甲基-1-胺基茚满(iii)，可以方便的通过已知的方法制备，该方法以2,6-二甲基-1-茚酮(v)为原料，通过与盐酸羟胺反应，得到肟中间体(viii)，然后通过氢化还原，即可得到2,6-二甲基-1-胺基茚满(iii)。本发明的有益效果具体在于：1、原料易得。所用的原料2,6-二甲基-1-胺基茚满(iii)，可以方便的通过2,6-二甲基-1-茚酮(v)制备，工业上大量生产，因此采用本工艺方法的成本低廉。2、操作简便。本发明没有复杂的不对称还原、手性翻转或金属催化等反应，只需通过简单的钯碳催化氢化转化构型和成盐结晶分离，就可得到最终产品。3、没有废弃异构体排放，所有分离纯化中产生的异构体或其盐都可以通过本发明中提供的钯催化剂存在下氢化的方法，将其转化成反式异构体富集的式(ii)化合物，从而循环利用。实施例1：2,6-二甲基-1-胺基茚满及其盐的制备1、2,6-二甲基-1-胺基茚满醋酸盐（1-3）将200g的2,6-二甲基-1-茚酮（1-1）溶于1000ml乙醇溶液中，再将含有307g醋酸钠的2000ml水溶液快速滴加到反应体系中。加热回流，tlc检测反应2-3小时反应完全。浓缩掉乙醇，反应液用乙酸乙酯萃取，合并的有机机干燥、浓缩得淡黄色油状粗产物。在1000ml的氢化釜中将上述240g粗产物溶于600ml甲醇，再加入24g的10％的pd/c、24ml醋酸，并将氢气加压到2.0mpa，加热到55℃左右，反应过夜。过滤除去pd/c催化剂，浓缩回收甲醇，得粗产物用甲醇重结晶，得到白色固体2,6-二甲基-1-胺基茚满醋酸盐（1-3）270g，收率98%。经hplc及手性hplc检测，2,6-二甲基-1-胺基茚满醋酸盐（1-3）中反式与顺式异构体的比例为60:40，rs-(i)、sr-(i)、rr-(i)与ss-(i)四个异构体的比例为30:30:20:20。ms(esi)m/z=162(m++1)。2、2,6-二甲基-1-胺基茚满盐酸盐（1-4）取上述6-二甲基-1-胺基茚满醋酸盐（1-3）80g溶于200ml甲醇，滴加盐酸甲醇溶液，产生大量白色固体，过滤、用少量甲醇洗涤，洪干，得到白色固体2,6-二甲基-1-胺基茚满（1-4）的盐酸盐71g，收率99%。此产品异构体比例与醋酸盐一致。ms(esi)m/z=162(m++1)。3、2,6-二甲基-1-胺基茚满游离碱（1-5）取上述6-二甲基-1-胺基茚满醋酸盐（1-3）80g溶于200ml乙酸乙酯中，加入碳酸氢钠水溶液，分出有机相，干燥、浓缩，得到白色固体2,6-二甲基-1-胺基茚满（1-5）58g，收率99%。此产品异构体比例与醋酸盐一致。ms(esi)m/z=162(m++1)。实施例2：钯催化氢化法制备反式-2,6-二甲基-1-胺基茚满（2-1）将6-二甲基-1-胺基茚满醋酸盐（1-3）160g（反式与顺式异构体的比例为60:40）加入到1.6l无水甲醇中，加入5%pd/c（杭州联志）16g，反应液在氢气的氛围下加压至35atm，并于80-90℃反应48小时，反应结束后降至室温，过滤除去钯碳催化剂，滤液旋干得到160g反式-2,6-二甲基-1-胺基茚满（2-1）油状物，经hplc检测，2,6-二甲基-1-胺基茚满醋酸盐（2-1）中反式与顺式异构体的比例为85:15。表一：钯催化氢化法制备反式-2,6-二甲基-1-胺基茚满在不同底物和催化剂条件下反应结果实施例3：利用回收的异构体制备反式-2,6-二甲基-1-胺基茚满（2-2）将各步中回收得来的废弃异构体游离，得到6-二甲基-1-胺基茚满（1-5）50g（rs-(i)、sr-(i)、rr-(i)与ss-(i)四个异构体的比例为20:70:5:5）加入到500ml无水甲醇中，加入5%pd/c（杭州联志）5g，反应液在氢气的氛围下加压至30atm，并于110℃反应24小时，反应结束后降至室温，过滤除去钯碳催化剂，滤液旋干得到50g反式-2,6-二甲基-1-胺基茚满（2-2）油状物，经手性hplc检测，产品2,6-二甲基-1-胺基茚满（2-2）中rs-(i)、sr-(i)、rr-(i)与ss-(i)四个异构体的比例为42:43:7:8。实施例4：成盐结晶法制备反式-2,6-二甲基-1-胺基茚满（2-2）将6-二甲基-1-胺基茚满醋酸盐（1-3）250g（反式与顺式异构体的比例为60:40）加入到2.0l乙醇中溶解，升温至回流，缓慢加入1,4-丁二酸180g和500ml乙醇的混合溶液，此时有大量固体生成，加完后向体系中加入125ml水，继续回流2小时，固体逐渐溶清，缓慢降温至20℃析晶过夜，过滤，得到白色固体6-二甲基-1-胺基茚满1,4-丁二盐170g，反式异构体纯度93.6%。将上述固体重新加入到2.0l的95%乙醇中回流溶清，缓慢降温至10℃过夜，析出白色固体，过滤、烘干得到反式6-二甲基-1-胺基茚满1,4-丁二酸盐95g，反式异构体纯度99.1%。取上述6-二甲基-1-胺基茚满（1-3）80g溶于200ml乙酸乙酯中，加入碳酸氢钠水溶液，分出有机相，干燥、浓缩，得到白色固体反式2,6-二甲基-1-胺基茚满（2-2）54.7g，两次结晶及游离总收率为：30.2%。表二：反式与顺式比为60:40的原料与不同的酸成盐结晶的效果实施例5：结合钯催化氢化法与成盐结晶法制备反式-2,6-二甲基-1-胺基茚满（2-2）将6-二甲基-1-胺基茚满醋酸盐（1-3）160g（反式与顺式异构体的比例为60:40）加入到1.6l无水甲醇中，加入5%pd/c（杭州联志）16g，反应液在氢气的氛围下加压至35atm，并于80-90℃反应48小时，反应结束后降至室温，过滤除去钯碳催化剂，滤液旋干得到160g反式-2,6-二甲基-1-胺基茚满醋酸盐（2-1）油状物，经hplc检测，2,6-二甲基-1-胺基茚满醋酸盐（2-1）中反式异构体纯度85%。将上述6-二甲基-1-胺基茚满醋酸盐（2-1）160g加入到1.2l乙醇中溶解，升温至回流，缓慢加入富马酸120g和300ml乙醇的混合溶液，此时有大量固体生成，加完后向体系中加入70ml水，继续回流2小时，固体逐渐溶清，缓慢降温至20℃析晶过夜，过滤，得到白色固体6-二甲基-1-胺基茚满富马酸盐80g，反式异构体纯度98.6%。将上述6-二甲基-1-胺基茚满富马酸盐80g如实施例4中游离，得到白色固体反式2,6-二甲基-1-胺基茚满（2-2）46.6g，总收率为：40.1%。实施例6：拆分法制备(1r,2s)-2,6-二甲基-1-胺基茚满（6-1）将反式2,6-二甲基-1-胺基茚满（2-2）110g（反式纯度99.1%）加入到700ml异丙醇中，升温至回流，缓慢加入95gr-扁桃酸和400ml异丙醇的混合溶液，回流2小时至溶清，缓慢降温至15℃析晶，过滤得到92g白色固体，重新加入到450ml异丙醇中回流进行第二次结晶，降温至5℃析晶，过滤后得到白色固体(1r,2s)-2,6-二甲基-1-胺基茚满r-扁桃酸盐68g，手性纯度99.8%。取上述(1r,2s)-2,6-二甲基-1-胺基茚满r-扁桃酸盐68g溶于200ml乙酸乙酯中，如实施例4中游离，得到无色油状液体(1r,2s)-2,6-二甲基-1-胺基茚满（6-1）34.9g，两次结晶及游离总收率为：31.7%。表三：原料(2-2)在不同的手性酸或溶剂下一次成盐结晶的效果编号有机酸溶剂手性纯度收率1r-扁桃酸异丙醇90％55％2r-扁桃酸甲醇75％70％3r-扁桃酸乙醇83％65％4d-酒石酸异丙醇0％无效果在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。当前第1页12