本发明涉及一种酮类化合物的合成方法，更特别地涉及一种药物中间体稠杂环酮类化合物的合成方法，属于有机合成尤其是医药中间体合成领域。
背景技术：
在有机化学合成尤其是医药中间体合成技术领域，杂环酮类化合物具有重要的作为和地位，其通常可作用最终药物的合成中间体来使用。
正是由于该类化合物如此重要的作用，人们对其合成进行了大量的研究，并取得了一些成果，例如：
andrewc.flick等(“aconjugateaddition/dipolar-cycloadditioncascadesequenceforthesynthesisof(±)-cylindricinec”,tetrahedronletters,2010,66,3643-3650)还报道了一种杂环酮类化合物的合成方法方法，其反应式如下：
如上所述，现有技术中已经存在一些杂环酮类化合物的合成方法，但对于该类化合物的新型合成方法，仍存在继续研究的必要。
本发明人通过对大量学术资料的研究和改进，并通过科学的实验来论证，从而提出了一种药物中间体稠杂环酮类化合物的合成方法，其采用多组分复合催化试剂的组合，改善了反应进程，推动了反应进行，使得反应收率显著提高，表现出广泛的工业应用前景。
技术实现要素：
为了寻求杂环酮类化合物的新型合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(iii)所示稠杂环酮类化合物的合成方法，所述方法包括：室温下，向有机溶剂中依次加入下式(i)化合物、下式(ii)化合物、催化剂、助剂和碱，然后升温至70-80℃并充分搅拌反应6-10小时，经后处理，从而得到所述式(iii)化合物，
其中，r1为c1-c6烷基或者未取代或带有取代基的苯基，所述取代基为硝基或c1-c6烷氧基；
r2为c1-c6烷氧基、c6-c12烷基或苯基。
在本发明的所述合成方法中，所述c1-c6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述c1-c6烷氧基的含义是指具有上述含义的c1-c6烷基与氧原子相连后得到的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述c6-c12烷基的含义是指具有6-12个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基或正十二烷基等。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为ru3(co)12与卟啉的混合物，其中ru3(co)12与卟啉的摩尔比为1:0.5。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为2-氟苯基硼酸频那醇酯与有机硅烷的混合物，其中2-氟苯基硼酸频那醇酯与有机硅烷的摩尔比为1:0.2-0.5，例如可为1:0.2、1:0.4或1:0.5。
其中，所述有机硅烷为选自二甲基二乙基硅烷、二苯基硅烷、、二甲基二乙氧基硅烷、1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷中的任意一种，最优选为1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷。
在本发明的所述合成方法中，所述碱为naoh、碳酸钠、碳酸钾、三乙烯二胺、四甲基乙二胺(tmeda)、n,n'-二甲基乙二胺(dmeda)、n,n-二异丙基乙胺(dipea)中的任意一种，最优选为dmeda。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为二甘醇二甲醚与选自甲苯、苯、乙醇、乙腈、1,4-二氧六环、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、dmso(二甲基亚砜)中的任一种的混合物，其中二甘醇二甲醚与选自甲苯、苯、乙醇、乙腈、1,4-二氧六环、dmf(n,n-二甲基甲酰胺)、dmso(二甲基亚砜)中的任一种的体积比为1:2-3。
其中，所述有机溶剂最优选为二甘醇二甲醚与乙腈的混合物(二甘醇二甲醚与乙腈的体积比当然也为1:2-3)。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(i)化合物与式(ii)化合物的摩尔比为1:1.5-2，例如可为1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(i)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.06-0.1，即所述式(i)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的ru3(co)12与卟啉两者的摩尔用量的比为1:0.06-0.1，例如可为1:0.06、1:0.08或1:0.1。
在本发明的所述合成方法中，所述式(i)化合物与助剂的摩尔比为1:0.3-0.5，即所述式(i)化合物的摩尔用量与构成所述助剂的2-氟苯基硼酸频那醇酯与有机硅烷两者的摩尔用量的比为1:0.3-0.5，例如可为1:0.4、1:0.4或1:0.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(i)化合物与碱的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理如下：反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，然后调节体系ph值为6.5-7，然后用去离子水充分振荡洗涤，再加入氯仿萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合物为淋洗液，tlc检测洗脱终点，收集洗脱液，蒸发除去溶剂，从而得到所述式(iii)化合物。
如上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的稠杂环酮类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、助剂、碱和有机溶剂的综合选择与协调，产生了出人预料的高收率的效果，且工艺时间较短，有利于满足工业生产的低能耗需求，具有广泛的市场前景，在有机化学合成领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的工业化应用潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:2的二甘醇二甲醚与乙腈的混合物)中依次加入100mmol上式(i)化合物、150mmol上式(ii)化合物、6mmol催化剂(为4mmolru3(co)12与2mmol卟啉的混合物)、30mmol助剂(为25mmol2-氟苯基硼酸频那醇酯与5mmol1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷的混合物)和100mmol碱dmeda，然后升温至70℃并在该温度下充分搅拌反应10小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，然后调节体系ph值为6.5-7，然后用去离子水充分振荡洗涤，再加入氯仿萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合物为淋洗液，tlc检测洗脱终点，收集洗脱液，蒸发除去溶剂，从而得到上式(iii)化合物，产率为96.7％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ0.76-0.87(m,3h),1.08-1.34(m,8h),1.76-2.00(m,2h),2.88(d,j＝17.6hz,1h),3.65(d,j＝17.4hz,1h),5.76(s,1h),6.73-6.82(m,1h),6.87(d,j＝8.3hz,1h),7.39-7.52(m,3h),7.53-7.64(m,2h),7.89-7.98(m,2h)。
实施例2
室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:2.5的二甘醇二甲醚与乙腈的混合物)中依次加入100mmol上式(i)化合物、175mmol上式(ii)化合物、7.5mmol催化剂(为5mmolru3(co)12与2.5mmol卟啉的混合物)、39mmol助剂(为26mmol2-氟苯基硼酸频那醇酯与13mmol1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷的混合物)和150mmol碱dmeda，然后升温至75℃并在该温度下充分搅拌反应8小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，然后调节体系ph值为6.5-7，然后用去离子水充分振荡洗涤，再加入氯仿萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合物为淋洗液，tlc检测洗脱终点，收集洗脱液，蒸发除去溶剂，从而得到上式(iii)化合物，产率为96.9％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ0.89(t,j＝6.1hz,3h),1.12-1.27(m,14h),1.35-1.55(m,2h),2.25-2.45(m,2h),2.74(d,j＝17.8hz,1h),3.73(d,j＝17.8hz,1h),6.32(s,1h),6.82(t,j＝7.4hz,1h),6.99(d,j＝8.2hz,1h),7.44-7.60(m,2h),7.71-7.84(m,2h),8.09-8.21(m,2h)。
实施例3
室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:3的二甘醇二甲醚与乙腈的混合物)中依次加入100mmol上式(i)化合物、200mmol上式(ii)化合物、9.9mmol催化剂(为6.6mmolru3(co)12与3.3mmol卟啉的混合物)、50mmol助剂(为37.5mmol2-氟苯基硼酸频那醇酯与12.5mmol1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷的混合物)和200mmol碱dmeda，然后升温至80℃并在该温度下充分搅拌反应6小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，然后调节体系ph值为6.5-7，然后用去离子水充分振荡洗涤，再加入氯仿萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合物为淋洗液，tlc检测洗脱终点，收集洗脱液，蒸发除去溶剂，从而得到上式(iii)化合物，产率为96.4％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ0.83-0.92(m,3h),1.24(brs,14h),1.50(t,j＝6.9hz,2h),2.32-2.43(m,2h),2.99(d,j＝16.9hz,1h),3.64(d,j＝17.1hz,1h),3.85(s,3h),6.13(brs,1h),6.76-6.86(m,2h),6.86-7.01(m,2h),7.19-7.32(m,2h),7.41(td,j＝7.6,1.3hz,1h),7.66-7.74(m,1h)。
实施例4
室温下，向适量有机溶剂(为体积比1:2.5的二甘醇二甲醚与乙腈的混合物)中依次加入100mmol上式(i)化合物、160mmol上式(ii)化合物、7.2mmol催化剂(为4.8mmolru3(co)12与2.4mmol卟啉的混合物)、40mmol助剂(为32mmol2-氟苯基硼酸频那醇酯与8mmol1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷的混合物)和175mmol碱dmeda，然后升温至75℃并在该温度下充分搅拌反应7小时；
反应完毕后，将反应体系自然冷却至室温，然后调节体系ph值为6.5-7，然后用去离子水充分振荡洗涤，再加入氯仿萃取2-3次，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残留物过300-400目硅胶柱色谱，以体积比为1:2的乙酸乙酯和丙酮的混合物为淋洗液，tlc检测洗脱终点，收集洗脱液，蒸发除去溶剂，从而得到上式(iii)化合物，产率为97.1％。
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ0.78-0.87(m,3h),1.07-1.28(m,11h),1.71-1.84(m,2h),2.53(d,j＝15.7hz,1h),2.71(d,j＝15.7hz,1h),4.02-4.14(m,2h),5.35(brs,1h),6.74-6.88(m,2h),7.44(ddd,j＝8.3,7.1,1.3hz,1h),7.58(d,j＝7.8hz,1h)。
实施例5-12
实施例5-8：除将其中的催化剂替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分ru3(co)12外，其它操作均不变，从而依次实施了实施例1-4，顺次得到实施例5-8。
实施例9-12：除将其中的催化剂替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分卟啉外，其它操作均不变，从而依次实施了实施例1-4，顺次得到实施例9-12。
结果见下表1。
表1
由此可见，当使用单一组分作为催化剂时，产率均有着显著的降低，尤其是仅仅使用卟啉时，已经失去了研究的意义和生产的可能。这证明ru3(co)12与卟啉能够发挥独特的协同催化作用，从而得到本发明的优异技术效果，这是出人意料的。
实施例13-32
实施例13-16：除将助剂中的1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷替换为二甲基二乙基硅烷外，其它操作均不变，从而依次实施了实施例1-4，顺次得到实施例13-16。
实施例17-20：除将助剂中的1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷替换为二苯基硅烷外，其它操作均不变，从而依次实施了实施例1-4，顺次得到实施例17-20。
实施例21-24：除将助剂中的1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷替换为二甲基二乙氧基硅烷外，其它操作均不变，从而依次实施了实施例1-4，顺次得到实施例21-24。
实施例25-28：除将其中的助剂替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分2-氟苯基硼酸频那醇酯外，其它操作均不变，从而依次实施了实施例1-4，顺次得到实施例25-28。
实施例29-32：除将其中的助剂替换为用量为原来两种组分总用量的单一组分1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷外，其它操作均不变，从而依次实施了实施例1-4，顺次得到实施例29-32。
结果见下表2。
表2
注：“--”表示不存在。
由此可见，在助剂组分的有机硅化合物中，1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷具有最好的效果；也可以看出，当单独使用2-氟苯基硼酸频那醇酯或1,2-二(三乙氧基硅基)乙烷时，产率有着显著的降低。这证明了只有同时使用2-氟苯基硼酸频那醇酯与有机硅烷的混合物作为助剂，才能取得本发明的显著效果，也证明了这两种组分之间能够发挥协同促进作用。
实施例33-38
除使用下表中不同碱外，其它操作均不变，从而对应不同的实施例而得到了实施例33-38，具体所使用的碱、实施例对应关系和产物产率见下表3。
表3
由此可见，在所有的碱中，dmeda具有最好的效果，三乙烯二胺的效果也较好，但其它碱则有着明显的降低。
实施例39-44
除使用下表中有机溶剂来代替乙腈外，其它操作均不变(即仅仅使用二甘醇二甲醚与下表中溶剂组分的混合物作为所述有机溶剂)，从而对应不同的实施例而得到了实施例39-44，具体所使用的代替乙腈的溶剂组分、实施例对应关系和产物产率见下表4。
表4
由此可见，当使用不其他溶剂来代替其中的乙腈时，产物产率有着明显的降低，尤其是苯和甲苯，降低最为明显。这证明了二甘醇二甲醚与乙腈的混合物具有最好的溶剂效果。
为了进一步考察溶剂的影响，申请人分别使用单一组分进行了考察，所使用的单一组分、实施例对应关系和产物产率见下表5。
表5
由此可见，当使用单一组分作为溶剂时，产率同样有着显著的降低，尤其是单独使用二甘醇二甲醚或乙腈时，产率有显著的降低。也可以看出，实施例45-50与实施例39-44相比，产率相差不大，这证明使用单一组分或者二甘醇二甲醚与这些组分的双组分溶剂，对反应结果影响不大。但出人意料的是，虽然单独使用二甘醇二甲醚或乙腈时产率分别为90.4％和87.2％，但当使用两者的组合时，则产率有着显著的提高(见实施例-14的产率)，这进一步证明了两者能够产生意想不到的技术效果。
如上所述，本发明提供了一种可用作药物中间体的稠杂环酮类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、助剂、碱和有机溶剂的综合选择与协调，产生了出人预料的高收率的效果，且工艺时间较短，有利于满足工业生产的低能耗需求，具有广泛的市场前景，在有机化学合成领域尤其是医药中间体合成领域具有良好的工业化应用潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。