本发明涉及头孢替安酯的制备方法，尤其涉及采用环保方式制备头孢替安酯的方法，属药物抗生素领域。
背景技术：
头孢替安酯可制成口服抗生素，该口服抗生素自身并无抗菌作用，是口服后在肠道粘膜迅速水解为头孢替安而被吸收，头孢替安对革兰阳性和阴性菌的抗菌活性与以往口服的头孢菌类相同，而且对β‐内酰胺酶稳定，对临床分离的金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎淋球菌、淋球菌、耐氨苄西林淋球菌(abpc)、卡他莫拉菌、大肠杆菌、枸椽酸菌属、普罗威登斯菌属、化脓性链球菌、无乳链球菌、肺炎克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、流行性感冒嗜血杆菌等多种细菌均有较强的抗菌活性，mic比头胞氨苄、头孢克罗低。
现有技术中头孢替安酯主要采用如下方式制备：文献(thejournalofantidioticsvol.xxxixno.9，1986)中给出一种通过头孢替安钾和碳酸‐1‐碘乙酯环己酯在dmf中反应制备头孢替安酯的方法，但该制备方法的收率低，且得到的副产品尤其异构体△2相对较高，大于日本药典规定的标准2％。文献(thejournalofantidioticsvol.xlno.1，1986)中也给出一种通过头孢替安钾和碳酸‐1‐碘乙酯环己酯在dmf中反应制备头孢替安酯的方法，而且能够控制副产物尤其异构体△2的含量，但该方法还是存在收率较低的问题(收率只有20％)，且对产品后处理操作复杂并需要过柱处理，不适合工业化大生产。文献(cn101619069，2010)采用头孢替安和醋酸盐在甲醇溶剂中反应制备头孢替安盐，然后在dmf中与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯反应制备头孢替安酯，并采用优选溶剂二氯甲烷等进行萃取纯化，结晶温度20～30℃。该方法控制副产物含量小于3％，但所制得头孢替安酯收率在60％左右。同时，采用二氯甲烷进行萃取纯化头孢替安酯的损失率高达12％，还有待提高。头孢替安酯制备过程中及产品存在显色现象，如粉色，淡黄色，可通过活性碳(jp87277389，cn101619069)等方式消色。活性碳等固体的引入增加了工业生产中的分离流程，以及增加了结晶损耗。需要采取可溶性消色试剂，以消除制备过程中的显色因素，以获得纯白色高纯度的结晶产物。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种采用头孢替安酯的制备方法，该方法简单易行、能重复利用资源，较为环保，适用于产业化。
为实现上述技术目的，本发明采取具体的技术方案为，头孢替安酯的制备方法，包括将头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯在溶剂中反应得到带有头孢替安酯的反应液，且反应液采用大孔吸附树脂进行吸附，得到纯化的头孢替安酯；其中，头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯的摩尔用量比为1：(3～10)；溶剂包括任意质量比的有机溶剂与碳酸盐；其中，大孔吸附树脂选用的是能够吸附最大分子量为500的大孔吸附树脂。
作为本发明改进的技术方案，有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸苯酯、苯甲酸甲酯、乙酸丁酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸羟乙酯中的一种或任意质量比的多种。
作为本发明改进的技术方案，碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠或碳酸锂。
作为本发明改进的技术方案，反应温度为6‐20℃。
作为本发明改进的技术方案，还包括对吸附后的大孔吸附树脂进行脱洗，脱洗采用的溶剂是n，n‐二甲基甲酰胺、n，n‐二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸苯酯、苯甲酸甲酯、乙酸丁酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸羟乙酯、水、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或任意质量比的多种。
作为本发明改进的技术方案，溶剂的用量为头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯总量的2‐3倍。
作为本发明改进的技术方案，采用大孔吸附树脂吸附时，缓慢向反应液中加入去离子水，加入去离子水的总量不小于溶剂的量；去离子水的加入速度不大于大孔吸附树脂的吸附速度。保证反应液中分子量小于500的有机物能被充分吸附。
作为本发明改进的技术方案，大孔吸附树脂吸附时，将反应液的温度升至20℃，并恒温保持；同时还以100‐200r/min的速度搅拌反应液。
作为本发明改进的技术方案，头孢替安盐包括头孢替安钾盐、头孢替安钠盐及其任意质量比的混合物。
有益效果
本申请在反应过程中控制碳酸‐1‐碘乙酯环己酯的量超过头孢替安盐的量，有效保证反应的充分进行且无任何副产物的产生；另外，采用大孔吸附树脂进行选择性吸附，由于控制大孔吸附树脂的选择条件，使得除头孢替安酯外的有机物都被吸附，有效提高头孢替安酯的纯度。
而被大孔吸附树脂吸附的有机物在脱洗后通过添加一定量的碳酸‐1‐碘乙酯环己酯后能重新用于与头孢替安盐反应，且由于脱洗溶剂的选择，使得制备头孢替安酯时不会产生分子量大于500的有机物，同时，整个生产过程中不会有污染物产生，重复实现有机物的充分循环利用，实现了环保生产的目的。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步地描述，但具体实施例并不对本发明做任何限定。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式等同落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
头孢替安酯的制备方法，包括将头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯在溶剂中反应得到带有头孢替安酯的反应液，且反应液采用大孔吸附树脂进行吸附，得到纯化的头孢替安酯；为了避免反应中头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯自身发生同分异构的反应，优选地，头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯的摩尔用量比为1：(3～10)，反应温度为6‐20℃，溶剂的用量为头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯总量的2‐3倍；
优选地，为了实现碳酸‐1‐碘乙酯环己酯与溶剂的充分利用，还包括对吸附后的大孔吸附树脂进行脱洗，脱洗采用的溶剂是n，n‐二甲基甲酰胺、n，n‐二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸苯酯、苯甲酸甲酯、乙酸丁酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸羟乙酯、水、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或任意质量比的多种，脱洗用的溶剂选择一是方便脱洗大孔吸附树脂；二是不影响脱洗出的有机物的重复利用(因为溶剂的分子量较小，且无活性大的官能团，使得生产头孢替安酯时无副产物)；
溶剂包括任意质量比的有机溶剂与碳酸盐；有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸苯酯、苯甲酸甲酯、乙酸丁酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸羟乙酯中的一种或任意质量比的多种；碳酸盐为碳酸钾、碳酸钠或碳酸锂；
其中，大孔吸附树脂选用的是能够吸附最大分子量为500的大孔吸附树脂；
为了使得大孔吸附树脂能够充分吸收分子量小于500的有机物，采用大孔吸附树脂吸附时，缓慢向反应液中加入去离子水，加入去离子水的总量不小于溶剂的量；去离子水的加入速度不大于大孔吸附树脂的吸附速度。为了加快吸附的进行，大孔吸附树脂吸附时，将反应液的温度升至20℃，并恒温保持；同时还以100‐200r/min的速度搅拌反应液。
优选地，为了使得反应能够充分进行，头孢替安盐包括头孢替安钾盐、头孢替安钠盐及其任意质量比的混合物。
实施例1
头孢替安酯的制备方法，包括将头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯在溶剂中反应得到带有头孢替安酯的反应液，且反应液采用大孔吸附树脂进行吸附，得到纯化的头孢替安酯；
其中，头孢替安钾盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯的摩尔用量比为1：3，反应温度为20℃，溶剂的用量为头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯总量的2倍；大孔吸附树脂吸附时，将反应液的温度升至20℃，并恒温保持；同时还以200r/min的速度搅拌反应液。
溶剂包括质量比为1:1的碳酸钾与有机溶剂；有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸苯酯、苯甲酸甲酯按质量比1:1:0.1的混合物。
本实施例中，头孢替安酯收率为99.5％，纯度99.6％；头孢替安酯异构体异构体△2的含量为0.1％。
实施例2
头孢替安酯的制备方法，包括将头孢替安钠盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯在溶剂中反应得到带有头孢替安酯的反应液，且反应液采用大孔吸附树脂进行吸附，得到纯化的头孢替安酯；
其中，头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯的摩尔用量比为1：10，反应温度为6℃，溶剂的用量为头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯总量的3倍；大孔吸附树脂吸附时，将反应液的温度升至20℃，并恒温保持；同时还以100r/min的速度搅拌反应液。
溶剂包括质量比1:2的有机溶剂与碳酸钠；有机溶剂为乙酸丁酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸羟乙酯按质量比0.1:1:2的混合物。
本实施例中，头孢替安酯收率为99.6％，纯度99.5％；头孢替安酯异构体异构体△2的含量为0.12％。
实施例3
头孢替安酯的制备方法，包括将头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯在溶剂中反应得到带有头孢替安酯的反应液，且反应液采用大孔吸附树脂进行吸附，得到纯化的头孢替安酯；
其中，头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯的摩尔用量比为1：5，反应温度为10℃，溶剂的用量为头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯总量的2.5倍；大孔吸附树脂吸附时，将反应液的温度升至20℃，并恒温保持；同时还以150r/min的速度搅拌反应液。
头孢替安盐为头孢替安钾盐与头孢替安钠盐按质量比1:1的混合物。
溶剂包括质量比为0.1:1的有机溶剂与碳酸锂；有机溶剂为乙酸乙酯。
本实施例中，头孢替安酯收率为99.6％，纯度99.5％；头孢替安酯异构体异构体△2的含量为0.11％。
实施例4
头孢替安酯的制备方法，包括将头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯在溶剂中反应得到带有头孢替安酯的反应液，且反应液采用大孔吸附树脂进行吸附，得到纯化的头孢替安酯；
其中，头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯的摩尔用量比为1：10，反应温度为20℃，溶剂的用量为头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯总量的3倍；大孔吸附树脂吸附时，将反应液的温度升至20℃，并恒温保持；同时还以200r/min的速度搅拌反应液。
溶剂碳酸锂与乙酸乙酯，二者质量比为3:0.1。
头孢替安盐为头孢替安钾盐与头孢替安钠盐按质量比3:1的混合物。
本实施例中，头孢替安酯收率为99.6％，纯度99.6％；头孢替安酯异构体异构体△2的含量为0.1％。
对比例1
与实施例4的区别在于，头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯的摩尔用量比为1：1。
本实施例中，头孢替安酯收率为99.0％，纯度96％；头孢替安酯异构体异构体△2的含量为2％。
对比例2
与实施例4的区别在于，头孢替安盐与碳酸‐1‐碘乙酯环己酯的摩尔用量比为1：1，反应温度为30℃。
本实施例中，头孢替安酯收率为97.0％，纯度91％；头孢替安酯异构体异构体△2的含量为5％。
对比例3
与实施例4的区别在于，溶剂为苯甲酸甲酯与乙二醇按质量比1:1的混合物。
本实施例中，头孢替安酯收率为95.0％，纯度91％；头孢替安酯异构体异构体△2的含量为5％，其他副产物1％。
对比例5
与实施例4的区别在于，碳酸‐1‐碘乙酯环己酯与溶剂采用的是将实施例3大孔吸附树脂吸附的有机物脱洗后添加碳酸‐1‐碘乙酯环己酯后的溶液(该溶液中碳酸‐1‐碘乙酯环己酯的量与实施例4的量一致，溶剂为实施例3中的溶剂以及脱洗用溶剂的混合物—具体的比例根据实际脱洗用溶剂量而定)。
这里，脱洗采用的溶剂是n，n‐二甲基甲酰胺、n，n‐二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸苯酯、苯甲酸甲酯、乙酸丁酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸羟乙酯、水、甲醇、乙醇、丙酮中的一种或任意质量比的多种。
本实施例中，头孢替安酯收率为99.5％，纯度99.6％；头孢替安酯异构体异构体△2的含量为0.11％。
以上参照具体实施方式详细地描述了本发明，对本领域技术人员而言，应当理解的是，上述具体实施方式不应该被理解为限定本发明的范围。因此，在不脱离本发明精神和范围的情况下可以对本发明的实施方案作出各种改变和改进。