本发明涉及有机物合成技术领域，更具体涉及一种新型制备丁内酯衍生物的方法。
背景技术：
下式(i)所示的丁内酯衍生物是新型抗癫痫药物布瓦西坦(brivaracetam)合成的关键中间体。
目前，已有多篇文献报道了上述丁内酯衍生物的合成方法，例如，专利文献wo2016/191435中报道了如下合成方法，其中以r-环氧氯丙烷为原料，与丙二酸二乙酯缩合，再与乙基溴化镁反应，最后脱羧得到关键中间体丁内酯衍生物，但其成本较为昂贵。
又如，文献hughes，g.等人，j.am.chem.soc.2003，125，11253-11258中报道以正戊醛为原料，经环合，还原，最后经不对称还原得到上述丁内酯衍生物，其中用到贵重的手性催化剂和配体，且难以保持极高的手性纯度。且文献rudroff，f.等人，adv.synth.catal.2007，349，1436-1444中报道以1-戊烯为原料，环合后使用昂贵的生物酶催化剂，氧化扩环得到上述丁内酯衍生物。
因此，寻找一种步骤简单、生产成本低、区域选择性强、收率高的丁内酯衍生物的合成方法是目前急需解决的技术问题。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种新型制备丁内酯衍生物的方法。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
一种新型制备丁内酯衍生物的方法，包括以下步骤：
(1)式(ii)所示的戊酸在二异丙基氨基锂的作用下与溴乙酸乙酯反应，获得式(iii)所示的化合物；
(2)将式(iii)所示的化合物经手性苯乙胺拆分，获得式(iv)所示的化合物；
(3)将式(iv)所示的化合物经硼烷还原羧基，获得式(v)所示的化合物；
(4)将式(v)所示的化合物经环合反应，获得式(i)所示的丁内酯衍生物；
优选地，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将二异丙基胺溶于四氢呋喃中，冷却至-60～-90℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液，于-60～-90℃下搅拌均匀后，加入式(ii)所示的戊酸的乙醚溶液，随后在-30～-50℃下搅拌均匀，再冷却至-60～-90℃，加入溴乙酸乙酯的乙醚溶液，于-60～-90℃搅拌均匀后，在4～6小时内升温至0℃，终止反应，经洗涤、干燥、旋干溶剂，并柱层析后，获得式(iii)所示的化合物；
(2)将式(iii)所示的化合物溶于甲基叔丁基醚中，于40～60℃下加入手性苯乙胺并搅拌，缓慢冷却至15～30℃，析出结晶后过滤收集结晶，悬浮结晶，调节ph至2，充分搅拌后分液，洗涤有机相、旋干，获得式(iv)所示的化合物；
(3)将式(iv)所示的化合物溶于四氢呋喃中并冷却至0℃，加入四氢呋喃硼烷络合物，20～30℃搅拌12～14小时后滴加盐酸水溶液，搅拌0.5～2小时，稀释后洗涤、干燥并旋干溶剂，再经柱层析，获得式(v)所示的化合物；
(4)将式(v)所示的化合物溶于甲苯中，加入对甲苯磺酸，回流2～5小时，然后洗涤、旋干溶剂、再减压蒸馏，获得式(i)所示的丁内酯衍生物。
优选地，在步骤(1)中，二异丙基胺：正丁基锂：戊酸：溴乙腈的摩尔当量比为2～4:2～5:1:1。
优选地，在步骤(1)中，终止反应的试剂为饱和氯化铵水溶液；和/或
洗涤的过程为依次用水、饱和食盐水洗涤。
优选地，在步骤(2)中，手性苯乙胺为(s)-苯乙胺；和/或
式(iii)所示的化合物与手性苯乙胺的摩尔当量比为1:0.5～2。
优选地，在步骤(2)中，悬浮结晶的试剂为甲基叔丁基醚；和/或
调节ph的试剂为硫酸氢钠水溶液；和/或
洗涤的试剂为饱和食盐水。
优选地，在步骤(3)中，每1g式(iv)所示的化合物中加入15～30ml四氢呋喃硼烷络合物。
优选地，在步骤(3)中，稀释的过程为用甲基叔丁基醚稀释；和/或
洗涤的过程为依次用盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。
优选地，在步骤(4)中，式(v)所示的化合物与对甲苯磺酸的摩尔当量比为5～15:1；和/或
洗涤的过程为依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。
本发明所述的合成方法获得的丁内酯衍生物在制备布瓦西坦中的用途。
本发明相比现有技术具有以下优点：提供一种全新的丁内酯衍生物合成方法，合成原料戊酸的成本低廉，并且采用廉价的溴乙酸乙酯为亲电试剂，可以明显降低生产成本；操作简单，仅需4步反应，且立体选择性良好，所以可以明显降低生产成本。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1式(i)所示的丁内酯衍生物的合成
合成路线如下：
(1)将二异丙基胺(6.1g，3当量)溶于30ml四氢呋喃中，冷却至-78℃，滴加40ml正丁基锂的正己烷溶液(1.6m正己烷溶液，3.2当量)，于此温度下搅拌30min后，加入20ml式(ii)所示的戊酸的四氢呋喃溶液(2.0g戊酸，1当量)，随后在-40℃下搅拌1小时，再冷却至-78℃，加入20ml溴乙酸乙酯的乙醚溶液(3.3g溴乙酸乙酯，1当量)，于-78℃搅拌2小时，在5小时内缓慢升温至0℃，加入50ml饱和氯化铵水溶液终止反应，依次用75ml、75ml饱和食盐水洗涤，干燥，旋干溶剂，并柱层析后，获得式(iii)所示的化合物(1.9g，收率51％)。高分辨质谱(esi+)：c9h15o4-理论值为187.0976，实测值为187.0970。
(2)将式(iii)所示的化合物(18.8g，1当量)溶于250ml甲基叔丁基醚中，于50℃下加入(s)-苯乙胺(12.7g，1.05当量)，并于50℃搅拌1小时，缓慢冷却至20℃，析出结晶后过滤收集晶体，将此晶体悬浮于250ml甲基叔丁基醚中，加入1n(mol/l)硫酸氢钠水溶液至ph为2，充分搅拌后分液，将有机相用100ml饱和食盐水洗涤后旋干，获得式(iv)所示的化合物(6.5g，收率35％)。高分辨质谱(esi+)：c9h15o4-理论值为187.0976，实测值为187.0970。
(3)将式(iv)所示的化合物(5g，1当量)溶于50ml四氢呋喃(thf)中并冷却至0℃，加入106ml四氢呋喃硼烷络合物(1m四氢呋喃，4当量)，20～30℃搅拌12小时后滴加50ml1n盐酸水溶液，搅拌1小时，用100ml甲基叔丁基醚稀释，依次用100ml1n盐酸水溶液、100ml饱和碳酸氢钠水溶液和100ml饱和食盐水洗涤，干燥并旋干溶剂，再经柱层析，获得式(v)所示的化合物(3.6g，收率78％)。高分辨质谱(esi+)：c9h19o3+理论值为175.1329，实测值为175.1322。
(4)将式(v)所示的化合物(26g，1当量)溶于320ml甲苯中，加入对甲苯磺酸(2.6g，0.1当量)，加热回流3小时，冷却至室温后，依次用150ml饱和碳酸氢钠水溶液和150ml饱和食盐水洗涤，旋干溶剂、再减压蒸馏，获得式(i)所示的丁内酯衍生物(11.5g，收率60％)。高分辨质谱(esi+)：c7h13o2+理论值为129.0910，实测值为129.0903。
实施例2式(i)所示的丁内酯衍生物的合成
(1)将二异丙基胺(2当量)溶于30ml四氢呋喃中，冷却至-60℃，滴加40ml正丁基锂的正己烷溶液(1.6m正己烷溶液，2当量)，于此温度下搅拌30min后，加入20ml式(ii)所示的戊酸的四氢呋喃溶液(2.0g戊酸，1当量)，随后在-30℃下搅拌1小时，再冷却至-60℃，加入20ml溴乙酸乙酯的乙醚溶液(3.3g溴乙酸乙酯，1当量)，于-60℃搅拌2小时，在4小时内缓慢升温至0℃，加入50ml饱和氯化铵水溶液终止反应，依次用75ml、75ml饱和食盐水洗涤，干燥，旋干溶剂，并柱层析后，获得式(iii)所示的化合物(1.2g，收率42％)。高分辨质谱(esi+)：c9h15o4-理论值为187.0976，实测值为187.0970。
(2)将式(iii)所示的化合物(18.8g，1当量)溶于250ml甲基叔丁基醚中，于40℃下加入(s)-苯乙胺(0.5当量)，并于40℃搅拌1小时，缓慢冷却至15℃，析出结晶后过滤收集晶体，将此晶体悬浮于250ml甲基叔丁基醚中，加入1n(mol/l)硫酸氢钠水溶液至ph为2，充分搅拌后分液，将有机相用100ml饱和食盐水洗涤后旋干，获得式(iv)所示的化合物(4.3g，收率28％)。高分辨质谱(esi+)：c9h15o4-理论值为187.0976，实测值为187.0970。
(3)将式(iv)所示的化合物(5g，1当量)溶于50ml四氢呋喃(thf)中并冷却至0℃，加入75ml四氢呋喃硼烷络合物(1m四氢呋喃，4当量)，20～30℃搅拌13小时后滴加50ml1n盐酸水溶液，搅拌0.5小时，用100ml甲基叔丁基醚稀释，依次用100ml1n盐酸水溶液、100ml饱和碳酸氢钠水溶液和100ml饱和食盐水洗涤，干燥并旋干溶剂，再经柱层析，获得式(v)所示的化合物(2.5g，收率67％)。高分辨质谱(esi+)：c9h19o3+理论值为175.1329，实测值为175.1322。
(4)将式(v)所示的化合物(13g)溶于320ml甲苯中，加入对甲苯磺酸(2.6g)，加热回流2小时，冷却至室温后，依次用150ml饱和碳酸氢钠水溶液和150ml饱和食盐水洗涤，旋干溶剂、再减压蒸馏，获得式(i)所示的丁内酯衍生物(5.2g，收率50％)。高分辨质谱(esi+)：c7h13o2+理论值为129.0910，实测值为129.0903。
实施例3式(i)所示的丁内酯衍生物的合成
(1)将二异丙基胺(4当量)溶于30ml四氢呋喃中，冷却至-90℃，滴加40ml正丁基锂的正己烷溶液(1.6m正己烷溶液，5当量)，于此温度下搅拌30min后，加入20ml式(ii)所示的戊酸的四氢呋喃溶液(2.0g戊酸，1当量)，随后在-50℃下搅拌1小时，再冷却至-90℃，加入20ml溴乙酸乙酯的乙醚溶液(3.3g溴乙酸乙酯，1当量)，于-90℃搅拌2小时，在6小时内缓慢升温至0℃，加入50ml饱和氯化铵水溶液终止反应，依次用75ml、75ml饱和食盐水洗涤，干燥，旋干溶剂，并柱层析后，获得式(iii)所示的化合物(1.7g，收率48％)。高分辨质谱(esi+)：c9h15o4-理论值为187.0976，实测值为187.0970。
(2)将式(iii)所示的化合物(18.8g，1当量)溶于250ml甲基叔丁基醚中，于60℃下加入(s)-苯乙胺(2当量)，并于60℃搅拌1小时，缓慢冷却至30℃，析出结晶后过滤收集晶体，将此晶体悬浮于250ml甲基叔丁基醚中，加入1n(mol/l)硫酸氢钠水溶液至ph为2，充分搅拌后分液，将有机相用100ml饱和食盐水洗涤后旋干，获得式(iv)所示的化合物(5.7g，收率32％)。高分辨质谱(esi+)：c9h15o4-理论值为187.0976，实测值为187.0970。
(3)将式(iv)所示的化合物(5g，1当量)溶于50ml四氢呋喃(thf)中并冷却至0℃，加入150ml四氢呋喃硼烷络合物(1m四氢呋喃，4当量)，20～30℃搅拌14小时后滴加50ml1n盐酸水溶液，搅拌2小时，用100ml甲基叔丁基醚稀释，依次用100ml1n盐酸水溶液、100ml饱和碳酸氢钠水溶液和100ml饱和食盐水洗涤，干燥并旋干溶剂，再经柱层析，获得式(v)所示的化合物(2.9g，收率71％)。高分辨质谱(esi+)：c9h19o3+理论值为175.1329，实测值为175.1322。
(4)将式(v)所示的化合物(39g)溶于450ml甲苯中，加入对甲苯磺酸(2.6g)，加热回流5小时，冷却至室温后，依次用150ml饱和碳酸氢钠水溶液和150ml饱和食盐水洗涤，旋干溶剂、再减压蒸馏，获得式(i)所示的丁内酯衍生物(11.1g，收率58％)。高分辨质谱(esi+)：c7h13o2+理论值为129.0910，实测值为129.0903。
实施例1-3所获得的丁内酯衍生物可用于制备布瓦西坦。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。