所属技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及巴拉塞替的制备方法。
背景技术：
barasertib(代号azd1152)是由阿斯利康(astrazeneca)研发的一种多靶点小分子化合物。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“巴拉塞替”。巴拉塞替(barasertib)是一种极光激酶选择抑制剂，可抑制造血恶性细胞增殖，对于多种人类实体移植瘤，包括结肠癌、乳腺癌和肺癌，显著抑制肿瘤生长。目前，用于治疗晚期急性髓系白血病的ii期临床研究正在进行之中。
技术实现要素：
本发明提供了巴拉塞替的制备方法；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进巴拉塞替原料药的经济技术发展，降低了生成成本，适于大批量生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：
巴拉塞替的制备方法，所述巴拉塞替化学名称为2-{5-[（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1h-吡唑-3-基}-n-(3-氟苯基)乙酰胺，其化学式为c26h30fn7o3，制成所述巴拉塞替的制备方法包括以下工艺步骤：
（1）将n-乙基正丙胺①加入四氯化碳并通入氯气，经光照在25℃下发生取代反应，生成n-乙基-氯丙胺②，将生成的n-乙基-氯丙胺②中加入水与50%的氢氧化钠溶液，在催化剂的作用下发生反应，生成n-乙基-羟基丙胺③；
（2）将4-氯-7-羟基喹唑啉④中通入氨气并加入催化剂，在一定温度压强下生成4-氨基-7-羟基喹唑啉⑤；
（3）将步骤（2）生成的4-氨基-7-羟基喹唑啉⑤和步骤（1）生成的n-乙基-羟基丙胺③混合，并缓缓滴入浓硫酸进行加热，发生醚化反应生成4-氨基-7-[3-（乙基氨基)丙氧基]喹唑啉⑥，将生成的4-氨基-7-[3-（乙基氨基)丙氧基]喹唑啉⑥与2-氯乙醇混合，加入50%的氢氧化钠溶液，在催化剂的作用下发生缩合反应，生成4-氨基-7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉⑦；
（4）将步骤（3）生成的4-氨基-7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉⑦与5-氯-3-溴-1h-吡唑混合，加入50%的氢氧化钠溶液，在催化剂的作用下发生缩合反应，生成5-（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉）-氨基-3-溴-1h-吡唑⑧；
（5）将步骤（4）生成的5-（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉）-氨基-3-溴-1h-吡唑⑧与乙酰氯发生反应，生成2-{5-（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1h-吡唑-3-基}-乙酰氯⑨；
（6）将3-氟硝基苯⑩加入氢气与氯化氢，并加入催化剂发生还原反应，生成3-氟氨基苯⑪；
（7）将步骤（5）生成的2-{5-（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1h-吡唑-3-基}-乙酰氯⑨与步骤（6）生成的3-氟氨基苯⑪混合，加入50%的氢氧化钠溶液，在催化剂的作用下发生缩合反应，生成2-{5-[（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1h-吡唑-3-基}-n-(3-氟苯基)乙酰胺⑫。
所述步骤（1）中的催化剂为碘化苯乙烯-二乙烯基苯。
所述步骤（2）中的催化剂为氧化铜。
所述步骤（2）中的温度为200℃，压强为6～10mpa。
所述步骤（3）与步骤（4）与步骤（7）中的催化剂为季铵盐四丁基硫酸氢铵。
所述步骤（6）中的催化剂为铁粉。
其化学反应式为：
本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：
本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促进巴拉塞替原料药的经济技术发展，降低了生成成本，适于大批量生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐述。
实施例1
巴拉塞替的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）将n-乙基正丙胺①（20g，3.5mol）加入四氯化碳（2.85g，1.25mol）并通入氯气，经光照在25℃下发生取代反应，生成n-乙基-氯丙胺②（17.26g，2.91mol），将生成的n-乙基-氯丙胺②（17.26g，2.91mol）中加入水（80ml）与50%的氢氧化钠溶液（50ml），在碘化苯乙烯-二乙烯基苯催化剂的作用下发生反应，生成n-乙基-羟基丙胺③（14.7g，2.8mol）；
（2）将4-氯-7-羟基喹唑啉④（17g，3.0mol）中通入氨气并加入氧化铜催化剂，在温度为200℃，压强为8mpa下生成4-氨基-7-羟基喹唑啉⑤（15.5g，2.27mol）；
（3）将步骤（2）生成的4-氨基-7-羟基喹唑啉⑤（15.5g，2.27mol）和步骤（1）生成的n-乙基-羟基丙胺③（14.7g，2.8mol）混合，并缓缓滴入浓硫酸（20ml）进行加热，发生醚化反应生成4-氨基-7-[3-（乙基氨基)丙氧基]喹唑啉⑥（28g，2.5mol），将生成的4-氨基-7-[3-（乙基氨基)丙氧基]喹唑啉⑥（28g，2.5mol）与2-氯乙醇（12g，1.7mol）混合，加入50%的氢氧化钠溶液（80ml），在季铵盐四丁基硫酸氢铵催化剂的作用下发生缩合反应，生成4-氨基-7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉⑦（35g，1.5mol）；
（4）将步骤（3）生成的4-氨基-7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉⑦（35g，1.5mol）与5-氯-3-溴-1h-吡唑（10g，2.3mol）混合，加入50%的氢氧化钠溶液（100ml），在季铵盐四丁基硫酸氢铵催化剂的作用下发生缩合反应，生成5-（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉）-氨基-3-溴-1h-吡唑⑧（39g，2.1mol）；
（5）将步骤（4）生成的5-（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉）-氨基-3-溴-1h-吡唑⑧（39g，2.1mol）与乙酰氯发生反应，生成2-{5-（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1h-吡唑-3-基}-乙酰氯⑨（44.6g，1.8mol）；
（6）将3-氟硝基苯⑩（2.8g，1.3mol）加入氢气与氯化氢，并加入铁粉催化剂发生还原反应，生成3-氟氨基苯⑪（2.15g，0.8mol）；
（7）将步骤（5）生成的2-{5-（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1h-吡唑-3-基}-乙酰氯⑨（44.6g，1.8mol）与步骤（6）生成的3-氟氨基苯⑪（2.15g，0.8mol）混合，加入50%的氢氧化钠溶液（120ml），在季铵盐四丁基硫酸氢铵催化剂的作用下发生缩合反应，生成2-{5-[（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1h-吡唑-3-基}-n-(3-氟苯基)乙酰胺⑫（45.1g，1.62mol）。
其化学反应式为：
实施例2
巴拉塞替的制备方法，包括以下工艺步骤：
（1）将n-乙基正丙胺①（18g，3.1mol）加入四氯化碳（3.6g，1.2mol）并通入氯气，经光照在25℃下发生取代反应，生成n-乙基-氯丙胺②（16.78g，2.61mol），将生成的n-乙基-氯丙胺②（15.2g，2.35mol）中加入水（40ml）与50%的氢氧化钠溶液（40ml），在碘化苯乙烯-二乙烯基苯催化剂的作用下发生反应，生成n-乙基-羟基丙胺③（13.88g，2.0mol）；
（2）将4-氯-7-羟基喹唑啉④（12g，2.47mol）中通入氨气并加入氧化铜催化剂，在温度为200℃，压强为9mpa下生成4-氨基-7-羟基喹唑啉⑤（11.02g，1.9mol）；
（3）将步骤（2）生成的4-氨基-7-羟基喹唑啉⑤（11.02g，1.9mol）和步骤（1）生成的n-乙基-羟基丙胺③（13.88g，2.0mol）混合，并缓缓滴入浓硫酸（17ml）进行加热，发生醚化反应生成4-氨基-7-[3-（乙基氨基)丙氧基]喹唑啉⑥（20.34g，3.1mol），将生成的4-氨基-7-[3-（乙基氨基)丙氧基]喹唑啉⑥（20.34g，3.1mol）与2-氯乙醇（9g，1.5mol）混合，加入50%的氢氧化钠溶液（90ml），在季铵盐四丁基硫酸氢铵催化剂的作用下发生缩合反应，生成4-氨基-7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉⑦（22.35g，2.2mol）；
（4）将步骤（3）生成的4-氨基-7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉⑦（22.35g，2.2mol）与5-氯-3-溴-1h-吡唑（12.5g，1.96mol）混合，加入50%的氢氧化钠溶液（120ml），在季铵盐四丁基硫酸氢铵催化剂的作用下发生缩合反应，生成5-（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉）-氨基-3-溴-1h-吡唑⑧（30.5g，2.7mol）；
（5）将步骤（4）生成的5-（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉）-氨基-3-溴-1h-吡唑⑧（30.5g，2.7mol）与乙酰氯发生反应，生成2-{5-（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1h-吡唑-3-基}-乙酰氯⑨（34.6g，2.4mol）；
（6）将3-氟硝基苯⑩（5g，1.7mol）加入氢气与氯化氢，并加入铁粉催化剂发生还原反应，生成3-氟氨基苯⑪（4.21g，1.5mol）；
（7）将步骤（5）生成的2-{5-（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1h-吡唑-3-基}-乙酰氯⑨（34.6g，2.4mol）与步骤（6）生成的3-氟氨基苯⑪（4.21g，1.5mol）混合，加入50%的氢氧化钠溶液（100ml），在季铵盐四丁基硫酸氢铵催化剂的作用下发生缩合反应，生成2-{5-[（7-{3-[乙基(2-羟基乙基)氨基]丙氧基}喹唑啉-4-基)氨基]-1h-吡唑-3-基}-n-(3-氟苯基)乙酰胺⑫（36.7g，2.13mol）。
其化学反应式如实施例1所述。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
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