本发明涉及药物制备领域，具体涉及n-乙酸甲酯-l，4-二氢吡啶-gb烟酸酯的制备方法。
背景技术：
银杏是地球上最古老的植物之一，具有很高的药用价值。银杏内酯是一类重要的天然产物，现已证明银杏内酯b（gb）是其中最有效的血小板活化因子受体拮抗剂，它对于脑血管疾病的治疗有显著疗效。近年来，人们对gb的抗脑缺血作用进行了较为广泛而深入的研究，结果表明，gb具有很好的抗脑缺血作用，能拮抗血小板活化因子等141，但其脑内靶向性有待进一步提高。1，4-二氢吡啶-吡啶嗡盐的化学传输系统是比较成熟的脑靶向给药系统网。目前制备方法，过程繁琐，且产率低。
技术实现要素：
为了解决上述问题，本发明提供一种工艺流程简单，操作方便，能够大大降低生产成本，提高生产效率和产品质量的n-乙酸甲酯-l，4-二氢吡啶-gb烟酸酯的制备方法。
本发明n-乙酸甲酯-l，4-二氢吡啶-gb烟酸酯的制备方法，包括以下步骤：
第一步，gb-烟酸酯的制备，称取424mg银杏内酯b与烟酸160mg于50ml圆底烧瓶中，加20ml乙腈超声溶解，并将此混合物置于0度冰水浴中搅拌反应，随后加入25mg4-二甲氨基吡啶和250mg碳酰亚胺，反应混合物在0度下搅拌1小时，室温搅拌过夜，反应结束后，将反应液减压浓缩至干，粗产物溶于乙酸乙酯，并用5％碳酸氢钠，水溶液洗涤2次，最后用饱和食盐水洗涤一次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析分离纯化，收集相应组分，减压蒸馏去除溶剂，得到280mg白色固体gb-烟酸酯；
第二步，n-乙酸甲酯吡啶嗡盐的制备，将529mggb烟酸酯溶于10ml无水乙醇中，加入0.4ml溴乙酸甲酯，该混合物加热回流反应，监测反应进程，24h反应结束，将反应液减压浓缩至干，得淡黄色固体n-乙酸甲酯吡啶嗡盐，无需纯化直接投人下一步反应；
第三步，n-乙酸甲酯-l，4-二氢吡啶-gb烟酸酯的合成，在氮气保护下将68mg的n-乙酸甲酯吡啶嗡盐加入到8ml脱气的甲醇水溶液，置于冰浴条件下搅拌使其溶解，随后分次加入34mg碳酸氢钠和77mg硫酸钠，4h停止反应，加入乙酸乙酯进行萃取，分离有机层并用10ml水洗涤，干燥，萃取液减压浓缩得到n-乙酸甲酯吡啶嗡盐45mg。
优选地，第一步中硅胶柱层析分离纯化所使用的洗脱剂为石油醚和丙酮按体积比1:1混合而成的洗脱剂。
本发明工艺流程简单，操作方便，能够大大降低生产成本，提高生产效率和产品质量。
具体实施方式
实施例一：
本发明n-乙酸甲酯-l，4-二氢吡啶-gb烟酸酯的制备方法，包括以下步骤：
第一步，gb-烟酸酯的制备，称取424mg银杏内酯b与烟酸160mg于50ml圆底烧瓶中，加20ml乙腈超声溶解，并将此混合物置于0度冰水浴中搅拌反应，随后加入25mg4-二甲氨基吡啶和250mg碳酰亚胺，反应混合物在0度下搅拌1小时，室温搅拌过夜，反应结束后，将反应液减压浓缩至干，粗产物溶于乙酸乙酯，并用5％碳酸氢钠，水溶液洗涤2次，最后用饱和食盐水洗涤一次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析分离纯化，收集相应组分，减压蒸馏去除溶剂，得到280mg白色固体gb-烟酸酯；
第二步，n-乙酸甲酯吡啶嗡盐的制备，将529mggb烟酸酯溶于10ml无水乙醇中，加入0.4ml溴乙酸甲酯，该混合物加热回流反应，监测反应进程，24h反应结束，将反应液减压浓缩至干，得淡黄色固体n-乙酸甲酯吡啶嗡盐，无需纯化直接投人下一步反应；
第三步，n-乙酸甲酯-l，4-二氢吡啶-gb烟酸酯的合成，在氮气保护下将68mg的n-乙酸甲酯吡啶嗡盐加入到8ml脱气的甲醇水溶液，置于冰浴条件下搅拌使其溶解，随后分次加入34mg碳酸氢钠和77mg硫酸钠，4h停止反应，加入乙酸乙酯进行萃取，分离有机层并用10ml水洗涤，干燥，萃取液减压浓缩得到n-乙酸甲酯吡啶嗡盐45mg。
实施例二：
本发明n-乙酸甲酯-l，4-二氢吡啶-gb烟酸酯的制备方法，包括以下步骤：
第一步，gb-烟酸酯的制备，称取424mg银杏内酯b与烟酸160mg于50ml圆底烧瓶中，加20ml乙腈超声溶解，并将此混合物置于0度冰水浴中搅拌反应，随后加入25mg4-二甲氨基吡啶和250mg碳酰亚胺，反应混合物在0度下搅拌1小时，室温搅拌过夜，反应结束后，将反应液减压浓缩至干，粗产物溶于乙酸乙酯，并用5％碳酸氢钠，水溶液洗涤2次，最后用饱和食盐水洗涤一次，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，粗品用硅胶柱层析分离纯化，收集相应组分，减压蒸馏去除溶剂，得到280mg白色固体gb-烟酸酯；
第二步，n-乙酸甲酯吡啶嗡盐的制备，将529mggb烟酸酯溶于10ml无水乙醇中，加入0.4ml溴乙酸甲酯，该混合物加热回流反应，监测反应进程，24h反应结束，将反应液减压浓缩至干，得淡黄色固体n-乙酸甲酯吡啶嗡盐，无需纯化直接投人下一步反应；
第三步，n-乙酸甲酯-l，4-二氢吡啶-gb烟酸酯的合成，在氮气保护下将68mg的n-乙酸甲酯吡啶嗡盐加入到8ml脱气的甲醇水溶液，置于冰浴条件下搅拌使其溶解，随后分次加入34mg碳酸氢钠和77mg硫酸钠，4h停止反应，加入乙酸乙酯进行萃取，分离有机层并用10ml水洗涤，干燥，萃取液减压浓缩得到n-乙酸甲酯吡啶嗡盐45mg。第一步中硅胶柱层析分离纯化所使用的洗脱剂为石油醚和丙酮按体积比1:1混合而成的洗脱剂。
本发明工艺流程简单，操作方便，能够大大降低生产成本，提高生产效率和产品质量。